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該研究表明，氧氣似乎真的是一種“慢性毒藥”：在衰老小鼠模型（Ercc1Δ/-小鼠）中，慢性持續(xù)缺氧（11%的氧氣濃度，相當(dāng)于珠峰大本營的氧氣濃度）可以將小鼠壽命延長50%，并改善了老年小鼠的神經(jīng)功能。

對于絕大多數(shù)的地球生命而言，氧氣無疑是維持生存的必要因素。缺少水和食物，還可以存活數(shù)天，但缺少氧氣，幾分鐘就足以讓人窒息而死，這是因?yàn)榧?xì)胞的新陳代謝必須要有足夠的氧氣，各種營養(yǎng)物質(zhì)必須同氧結(jié)合，才能釋放能量。

然而，在早期地球，所有的生物都是厭氧的，對于早期生命（厭氧細(xì)菌）而言，氧氣是劇毒之物。只是在漫長的進(jìn)化過程中，地球生命逐漸愛上了這種“毒藥”，并且一發(fā)不可收拾，到現(xiàn)在，地球上的絕大多數(shù)生物變成了“好氧生物”。

從這一點(diǎn)來看，氧氣真的不再有害嗎？即使經(jīng)過漫長的進(jìn)化，氧氣是否只是從一種致命劇毒變成一種慢性毒藥，平均80年就結(jié)束一個(gè)人的生命？

2023年5月23日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院的研究人員在 PLOS Biology 期刊發(fā)表了題為：Hypoxia extends lifespan and neurological function in a mouse model of aging（在衰老小鼠模型中，缺氧延長了壽命和神經(jīng)功能）的研究論文。

該研究表明，氧氣似乎真的是一種“慢性毒藥”：在衰老小鼠模型（Ercc1Δ/-小鼠）中，慢性持續(xù)缺氧（11%的氧氣濃度，相當(dāng)于珠峰大本營的氧氣濃度）可以將小鼠壽命延長50%，并改善了老年小鼠的神經(jīng)功能。這是“氧氣限制”首次在哺乳動(dòng)物衰老模型中被證明是有益的。

隨著全球老齡化浪潮的加劇，抗衰老研究成為當(dāng)下最熱門的研究領(lǐng)域之一。許多研究工作已經(jīng)確定了不少化合物可以延長健康壽命，并在哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出令人興奮的效果。例如，二甲雙胍目前正在老年人身上進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，以評估其對常見與年齡有關(guān)的慢性疾病發(fā)病和死亡率的潛在影響。

值得注意的是，在一系列抗衰老干預(yù)措施中，飲食限制（Dietary Restriction，DR）脫穎而出，這種抗衰老療法不僅容易實(shí)施，并且在酵母、線蟲、果蠅、小鼠和大鼠等廣泛物種中均有延壽效果。由此發(fā)人深思，飲食限制體現(xiàn)于對機(jī)體新陳代謝的控制，那么氧氣限制是否也能起到同樣的效果呢？

實(shí)際上，此前已有研究證實(shí)，在酵母、線蟲和果蠅中，氧氣限制與壽命延長有關(guān)，但迄今為止，它對哺乳動(dòng)物的影響仍然未知。為了探索氧氣限制在哺乳動(dòng)物中的抗衰老潛力，研究團(tuán)隊(duì)選取了衰老小鼠模型作為研究對象，這些小鼠被培育得比其他正常小鼠衰老得更快，同時(shí)全身都顯示出哺乳動(dòng)物衰老的典型特征。

氧氣限制（11％氧氣濃度）顯著延長了小鼠的壽命

研究人員在不同的氧氣濃度下飼養(yǎng)這些易衰老小鼠。與在正常氧氣濃度（21％）下生活的小鼠相比，生活在11％氧氣濃度（與海拔5200米的珠峰大本營氧氣濃度相似）的衰老小鼠模型的壽命更長，其平均壽命為23.5周，而在正常氧氣水平下這些小鼠的壽命僅為15.7周，相當(dāng)于限制氧氣讓它們延壽了50%。

氧氣限制改善了衰老小鼠模型的神經(jīng)功能

鑒于之前的研究表明，飲食限制同樣也可以延長衰老小鼠的壽命，研究團(tuán)隊(duì)想知道，氧氣限制是否僅僅是通過改變動(dòng)物的飲食習(xí)慣來延長它們的壽命。然而，他們發(fā)現(xiàn)，氧氣限制并不影響小鼠的食物攝入，也不會(huì)顯著影響DNA損傷或衰老的標(biāo)志物。

這表明氧氣限制不僅僅是減輕了Ercc1突變的直接影響，而是通過未知的機(jī)制作用于下游，導(dǎo)致Ercc1Δ/-小鼠的壽命延長。

氧氣限制對小腦轉(zhuǎn)錄組的影響

論文第一作者 Robert Rogers 博士表示，慢性持續(xù)缺氧在至少三種其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病小鼠模型中被報(bào)道是有益的，在這些不同的模型中，缺氧減輕大腦退化的能力要么表明限氧的多效作用，要么表明存在下游和趨同的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。

有趣的是，氧氣限制的延壽效應(yīng)在人類中也有體現(xiàn)。例如，最近在玻利維亞進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，在高海拔地區(qū)，90歲和百歲老人的數(shù)量顯著增加。此外，成年后搬到高海拔地區(qū)可能對健康有益：1965年至1972年間，一項(xiàng)對兩萬多名印度陸軍士兵的縱向研究發(fā)現(xiàn)，駐守高海拔地區(qū)的士兵患上糖尿病、高血壓和缺血性心臟病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)更低。

小腦基因表達(dá)隨基因長度變化的累積分布功能

總而言之，這些研究結(jié)果支持了氧氣限制在哺乳動(dòng)物乃至人類中的抗衰老潛力。當(dāng)然，目前關(guān)于氧氣限制帶來延壽效應(yīng)還需要進(jìn)一步的研究來闡明，例如具體分子機(jī)制是什么，這種機(jī)制與已知的、與衰老有關(guān)的信號通路有多大程度的重疊，這種機(jī)制是否在所有器官中都有效地起作用。

Robert Rogers 博士，長期生活在11％的氧氣濃度下對于多數(shù)人而言還是太困難，確定更實(shí)用的缺氧方案（如間歇性缺氧）或適度低氧濃度（17%氧氣濃度）是否同樣可以延長壽命，是十分重要的。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002117

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