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衰老（Aging）的特征是生理完整性（physiological integrity）的漸進(jìn)性喪失，導(dǎo)致功能受損和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。這種衰退是癌癥、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等主要人類疾病的主要危險(xiǎn)因素。

2013年發(fā)表在Cell期刊雜志的一篇綜述：The Hallmarks of Aging，列舉了代表不同生物體衰老的9個(gè)共同特征，特別強(qiáng)調(diào)了哺乳動物的衰老。這些特征/標(biāo)志包括：基因組不穩(wěn)定性（genomic instability）、端粒損耗（telomere attrition）、表觀遺傳學(xué)改變（epigenetic alterations）、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失（loss of proteostasis）、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（deregulated nutrient-sensing）、線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）、細(xì)胞衰老（cellular senescence）、干細(xì)胞耗竭（stem cell exhaustion）和細(xì)胞間通訊改變（altered intercellular communication）。

自2013年《Cell》雜志發(fā)表衰老標(biāo)志的第一版以來，關(guān)于這一主題的文章已經(jīng)發(fā)表了近30萬篇。因此，2022年12月，Cell期刊雜志發(fā)表了題為：Hallmarks of aging: An expanding universe 的綜述論文，該綜述更新了衰老的標(biāo)志，有助于進(jìn)一步了解衰老過程及探尋衰老干預(yù)治療策略。

衰老的標(biāo)志應(yīng)滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：

(1)它們應(yīng)為與年齡相關(guān)的表現(xiàn)

(2)可通過實(shí)驗(yàn)加重它們來加速衰老，

(3)可通過對它們進(jìn)行治療干預(yù)來減速、停止或逆轉(zhuǎn)衰老。

最新的衰老共同特征有12個(gè)，包括基因組不穩(wěn)定性（genomic instability）、端粒損耗（telomere attrition）、表觀遺傳學(xué)改變（epigenetic alterations）、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失（loss of proteostasis）、大自噬失能（disabled macroautophagy）（新增）、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（deregulated nutrient-sensing）、線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）、細(xì)胞衰老（cellular senescence）、干細(xì)胞耗竭（stem cell exhaustion）、細(xì)胞間通訊改變（altered intercellular communication）、慢性炎癥（chronic in?ammation）（新增）和生態(tài)失調(diào)（dysbiosis）（新增）。

這些特征之間是相互作用的，而不是彼此獨(dú)立。

接下來，我們一起來看各個(gè)衰老特征的要點(diǎn)有哪些？著重看下新增的3個(gè)衰老特征！

1、基因組不穩(wěn)定性（Genomic instability）

基因組的完整性和穩(wěn)定性，受到外源性和內(nèi)源性因素的威脅。外源性因素，如化學(xué)因素、物理因素和生物因素。內(nèi)源性因素，如DNA復(fù)制錯(cuò)誤、染色體分離缺陷、氧化以及自發(fā)水解反應(yīng)。上述因素引起的遺傳損傷是高度多樣化的，包括點(diǎn)突變、缺失、易位、端粒縮短、單鏈和雙鏈斷裂、染色體重排、核結(jié)構(gòu)缺陷以及病毒或轉(zhuǎn)座子整合引起的基因破壞。涉及核DNA（nDNA）和線粒體DNA（mtDNA）的損傷以及染色體結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性。所有這些分子的改變和由此產(chǎn)生的基因組嵌合都有可能導(dǎo)致衰老的發(fā)生。因此，生物體已經(jīng)進(jìn)化出一系列復(fù)雜的DNA修復(fù)和維持機(jī)制網(wǎng)絡(luò)，然而，這些DNA修復(fù)網(wǎng)絡(luò)隨著年齡的增長而逐漸喪失功能，加劇了基因組損傷的積累和細(xì)胞質(zhì)中DNA的異位積累。此外，基因組穩(wěn)定性系統(tǒng)還包括維持端粒（Telomere）適當(dāng)長度和功能的特殊機(jī)制(這是一個(gè)單獨(dú)標(biāo)志的主題，見下文)。

2、端粒損耗（Telomere attrition）

端粒損耗會導(dǎo)致衰老和與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)生。病理性端粒功能紊亂會加速衰老。正常衰老過程中，也伴隨著端粒損耗，因大多數(shù)哺乳動物體細(xì)胞不表達(dá)端粒酶，這導(dǎo)致染色體末端（端粒）保護(hù)序列進(jìn)行性和累積性的喪失，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性。

3、表觀遺傳學(xué)改變（epigenetic alterations）

表觀遺傳學(xué)改變包括DNA甲基化模式改變、組蛋白修飾，染色質(zhì)重塑，非編碼RNA（ncRNA）的功能失調(diào)。

4、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失（loss of proteostasis）

衰老與衰老相關(guān)的疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、阿爾茨海默病、帕金森病和白內(nèi)障，與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)或蛋白酶穩(wěn)態(tài)受損相關(guān)，導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊、氧化、糖化或泛素化的蛋白質(zhì)積累，這些蛋白質(zhì)常形成聚集物，形成細(xì)胞內(nèi)包涵體或細(xì)胞外淀粉樣斑塊。由于錯(cuò)誤翻譯、錯(cuò)誤折疊或不完整的蛋白質(zhì)產(chǎn)量增加，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)可能被破壞。當(dāng)質(zhì)量控制等機(jī)制失效時(shí)，蛋白穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)也會崩潰。

5、大自噬失能（disabled macroautophagy）（新增）

（示意圖見上圖）大自噬(我們將其稱為“自噬”)涉及胞質(zhì)物質(zhì)被隔離在雙膜囊(即自噬體)中，之后與溶酶體融合以消化管腔內(nèi)容物。因此，自噬不僅參與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，還影響非蛋白性大分子(如異位的細(xì)胞質(zhì)DNA、脂質(zhì)囊泡和糖原)和整個(gè)細(xì)胞器(包括被“線粒體自噬”(mitophagy)靶向的功能障礙的線粒體，以及導(dǎo)致“溶血自噬”(lysophagy)、“網(wǎng)狀自噬”(reticulophagy)或“噬體自噬”(pexophagy)的其他細(xì)胞器)，以及入侵的病原體(“xenophagy”)。與年齡相關(guān)的自噬下降是細(xì)胞器更新減少的最重要機(jī)制之一，因此有理由將其作為衰老的新標(biāo)志進(jìn)行討論。需要注意的是，參與自噬過程的基因和蛋白也參與了替代降解過程。強(qiáng)有力的證據(jù)表明自噬核心過程與衰老相關(guān)。

自噬抑制加速衰老

在人類中，自噬相關(guān)基因(如ATG5、ATG7和BECN1)的表達(dá)隨著年齡的增長而下降。與年齡匹配的對照組相比，長壽父母的后代分離出的165個(gè)CD4+ T淋巴細(xì)胞顯示出增強(qiáng)的自噬活性。在來自老齡供者的循環(huán)B和T淋巴細(xì)胞中，自噬減少伴隨著促自噬的代謝物亞精胺的減少。類似地，在嚙齒類動物中，一些器官的自噬呈進(jìn)行性惡化，這支持自噬通量（流）隨著年齡的增長而減弱的觀點(diǎn)。自噬流的減少可能參與了蛋白質(zhì)聚集物的積累和功能障礙的細(xì)胞器、病原體清除的減少和炎癥的增強(qiáng)，因?yàn)樽允上藚⑴c炎癥小體及其上游觸發(fā)因素的蛋白質(zhì)。自噬的遺傳抑制加速了模式生物的衰老過程。這一過程是部分可逆的，正如在小鼠中證明的那樣，ATG5被多西環(huán)素誘導(dǎo)的shRNA下調(diào)。ATG5敲低導(dǎo)致多器官系統(tǒng)的過早變性和衰老，導(dǎo)致過早死亡。停用多西環(huán)素后，自噬恢復(fù)伴隨著全身炎癥減輕和節(jié)段性衰老減輕。值得注意的是，在這個(gè)模型中，自噬的一過性抑制之后，惡性腫瘤的發(fā)病率顯著增加。因此，自噬顯然是一種腫瘤抑制機(jī)制，可能涉及細(xì)胞自主過程和癌癥免疫監(jiān)視。在患者中，調(diào)節(jié)或執(zhí)行自噬的基因的失活突變與一系列心血管、感染性、神經(jīng)退行性疾病、代謝、肌肉骨骼、眼部和肺部疾病有因果關(guān)系，其中許多疾病在組織病理和功能水平上類似于早衰。

自噬刺激減緩衰老

有充分證據(jù)表明，刺激自噬流可延長模式生物的健康壽命和壽命。例如，僅在腸道細(xì)胞中增加自噬可延長果蠅的壽命。在小鼠中，在廣泛表達(dá)的啟動子控制下，ATG5的轉(zhuǎn)基因過表達(dá)足以延長壽命，并改善代謝健康和運(yùn)動功能。此外，敲入Beclin 1 (Becn1 F121A/F121A)以減少Bcl-2對其的抑制作用可導(dǎo)致自噬流增加和壽命延長。這一效應(yīng)與年齡相關(guān)的病理和自發(fā)性腫瘤發(fā)生減少及神經(jīng)發(fā)生增加相關(guān)。小鼠口服補(bǔ)充亞精胺可誘導(dǎo)多個(gè)器官發(fā)生自噬，并延長壽命達(dá)25%，同時(shí)伴有心臟衰老減輕。后一種作用在心肌細(xì)胞特異性敲除ATG7后喪失，提示其依賴于自噬。從機(jī)制上講，亞精胺的促自噬作用與乙酰轉(zhuǎn)移酶EP300的抑制(導(dǎo)致數(shù)種核心自噬蛋白的乙?；档?或eIF5A的前體化(eIF5A對自噬轉(zhuǎn)錄因子TFEB的合成至關(guān)重要)相關(guān)。在這些因素中，EP300是延長長壽藥物去甲二氫愈創(chuàng)木酸和水楊酸的靶點(diǎn)。用C646對EP300進(jìn)行藥理抑制可模擬亞精胺對自噬和癌癥免疫監(jiān)視的刺激作用。當(dāng)在亞精胺的存在下培養(yǎng)來自老年人類供者的循環(huán)B淋巴細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞恢復(fù)幼年水平的TFEB和eIF5A，同時(shí)自噬流恢復(fù)正常。此外，在果蠅中，由于Deoxyhypusine synthase的雜合突變或敲低而導(dǎo)致的Deoxyhypusine synthase缺失會使補(bǔ)充亞精胺所帶來的壽命延長失效。小鼠T細(xì)胞中的Deoxyhypusine synthase缺乏會觸發(fā)嚴(yán)重的腸道炎癥，并伴有表觀遺傳重塑和三羧酸循環(huán)的重新連接，而亞精胺治療野生型小鼠可預(yù)防結(jié)腸炎和結(jié)腸癌發(fā)生。因此，EP300抑制和eIF5A hypusination（羥腐胺賴氨酸作用）似乎是解釋亞精胺體內(nèi)效應(yīng)的合理靶點(diǎn)。誘導(dǎo)線粒體自噬并對小鼠健康壽命產(chǎn)生積極影響的藥物包括NAD+前體(如煙酰胺、煙酰胺單核苷酸和煙酰胺核苷)和尿石素A。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，NAD+前體在化學(xué)預(yù)防非黑色素瘤皮膚癌、逆轉(zhuǎn)糖尿病前期女性的胰島素抵抗和減輕帕金森病患者的神經(jīng)炎癥方面具有療效。此外，一項(xiàng)3期試驗(yàn)已經(jīng)揭示了尿石素A改善肌力和降低c反應(yīng)蛋白(CRP)的能力。

6、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（deregulated nutrient-sensing）

營養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)在進(jìn)化中高度保守。此過程涉及生長激素(GH)，胰島素/胰島素生長因子-1（IGF1）及其受體，PI3K-AKT和Ras-MEK-ERK通路，以及轉(zhuǎn)錄因子等。雷帕霉素復(fù)合體-1 (MTORC1) 機(jī)制靶標(biāo)對營養(yǎng)物質(zhì)，包括葡萄糖和氨基酸，以及應(yīng)激源，如缺氧和低能量，作出反應(yīng)，以調(diào)節(jié)許多蛋白的活性，包括轉(zhuǎn)錄因子，如SREBP和TFEB。營養(yǎng)感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)是細(xì)胞活動的核心調(diào)節(jié)因素，包括自噬、mRNA和核糖體生物發(fā)生、蛋白質(zhì)合成、葡萄糖、核苷酸和脂質(zhì)代謝、線粒體生物發(fā)生和蛋白酶體活性。

7、線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）

隨著年齡的增長，由于多種相互纏繞的機(jī)制(包括mtDNA突變的累積、導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合物不穩(wěn)定的蛋白酶穩(wěn)態(tài)缺陷、細(xì)胞器周轉(zhuǎn)減少和線粒體動力學(xué)變化)，導(dǎo)致線粒體功能障礙。進(jìn)而增強(qiáng)了ROS的產(chǎn)生，并可能觸發(fā)線粒體膜的高度通透，從而導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞死亡。

8、細(xì)胞衰老（cellular senescence）

細(xì)胞衰老是由急性或慢性損傷引起的反應(yīng)。在人類中，衰老細(xì)胞以不同的速度在多種炎癥中累積，盡管所有類型的細(xì)胞在衰老過程中都會經(jīng)歷衰老，這一過程至少部分是由隨著衰老而縮短的端粒觸發(fā)的。關(guān)于細(xì)胞衰老在衰老過程中所起的因果作用，最令人信服的證據(jù)是，通過遺傳或藥物途徑持續(xù)消除衰老細(xì)胞可延長自然衰老小鼠的健康和壽命。

9、干細(xì)胞耗竭（stem cell exhaustion）

衰老與穩(wěn)定狀態(tài)下組織更新減少有關(guān)，也與損傷后組織修復(fù)受損有關(guān)。每個(gè)器官有自己的更新和修復(fù)策略。組織修復(fù)需要一個(gè)經(jīng)過修飾的微環(huán)境，通過分泌細(xì)胞因子(部分是由于衰老相關(guān)的分泌反應(yīng))、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)調(diào)節(jié)劑來促進(jìn)不同組織部位細(xì)胞的去分化（de-differentiation）和可塑性（plasticity）。這些損傷誘導(dǎo)的可塑性細(xì)胞可能獲得多能祖細(xì)胞功能，即“細(xì)胞重編程”。干細(xì)胞耗竭是由于組織修復(fù)所需的細(xì)胞可塑性喪失。因此，干細(xì)胞耗竭是衰老的標(biāo)志之一。

10、細(xì)胞間通訊改變（altered intercellular communication）

衰老與細(xì)胞間通訊的進(jìn)行性改變相關(guān)，損害了穩(wěn)態(tài)和激素調(diào)節(jié)。衰老涉及神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和激素信號通路的缺陷?，F(xiàn)有研究多探究促衰老的血源性因素，抗衰老血源性因子，遠(yuǎn)程和近程通信系統(tǒng)以及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）方面。

11、慢性炎癥（chronic in?ammation）（新增）

慢性炎癥在衰老過程中增加。相應(yīng)地，循環(huán)中炎性細(xì)胞因子和生物標(biāo)志物(如CRP)的濃度隨著年齡的增長而增加。血漿中升高的IL-6水平是老年人群全因死亡率的預(yù)測性生物標(biāo)志物。另外，與炎癥增強(qiáng)相關(guān)的是免疫功能下降。

炎癥和其他衰老特征之間的聯(lián)系：炎癥的發(fā)生源于衰老其他特征的多種紊亂的結(jié)果。例如，炎癥尤其是當(dāng)自噬無效，因此無法攔截異位DNA時(shí)，它會刺激促炎DNA傳感器?；蚪M不穩(wěn)定性有利于潛在不確定的克隆性造血(CHIP)，而通常具有促炎表型的髓系細(xì)胞擴(kuò)增，從而驅(qū)動心血管衰老等。

事實(shí)上，對炎癥和免疫系統(tǒng)的特定操作可以加速或減緩不同器官系統(tǒng)的衰老過程。例如，干預(yù)TNF-α、IFN-α、前列腺素E的產(chǎn)生和信號、NLRP3和IL1β。因此，慢性炎癥（chronic in?ammation）是衰老的標(biāo)志之一。

12、生態(tài)失調(diào)（dysbiosis）（新增）

近年來，腸道菌群已成為多種生理過程的關(guān)鍵因素。不僅涉及到如營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收、對病原體的保護(hù)以及產(chǎn)生維生素、氨基酸衍生物、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸(SCFAs)等必需代謝產(chǎn)物。腸道菌群還向外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及其他遠(yuǎn)處器官發(fā)出信號，從而對宿主整體健康的維持產(chǎn)生強(qiáng)烈影響。然而，隨著年齡的增長，腸道菌群群落的結(jié)構(gòu)和活性逐漸發(fā)生變化，導(dǎo)致生態(tài)多樣性的普遍下降，有益菌群下降、有害菌群升高，膽汁酸和短鏈脂肪酸(SCFAs)含量下降（Mechanisms）。生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致了與衰老相關(guān)的多種病理狀態(tài)，如肥胖、糖尿病、癌癥、CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及炎癥。現(xiàn)有的代謝組學(xué)、糞便菌群移植（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）研究等結(jié)果強(qiáng)調(diào)了衰老和生態(tài)失調(diào)之間的因果關(guān)系，并提示通過恢復(fù)年輕微生態(tài)的干預(yù)措施可能延長健康壽命。

12個(gè)衰老標(biāo)志與8個(gè)健康標(biāo)志的整合

作者整合了12個(gè)衰老標(biāo)志與8個(gè)健康標(biāo)志（hallmarks of health）。即存在8個(gè)生物組織的層次（Strata of organismal organization）及8個(gè)健康標(biāo)志（Eroding hallmarks of health）。8個(gè)生物組織的層次：（1）生物體級別（Meta-organism），對應(yīng)于，生態(tài)失調(diào)；（2）系統(tǒng)電路（Systemic circuitries），對應(yīng)于，細(xì)胞間通訊改變；（3）器官系統(tǒng)（Organ systems），對應(yīng)于，營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)；（4）器官（Organs）級別，對應(yīng)于，慢性炎癥；（5）超細(xì)胞單元（Supracellular units），對應(yīng)于，干細(xì)胞耗竭；（6）細(xì)胞（Cells）級別，對應(yīng)于，細(xì)胞衰老；（7）細(xì)胞器（Organelles），對應(yīng)于，大自噬失能和線粒體功能障礙；（8）分子（Molecules）級別，包括端粒損耗、基因組不穩(wěn)定性、表觀遺傳學(xué)改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失。8個(gè)健康標(biāo)志包括：空間劃分的組織特征（spatial compartmentalization）：（1）屏障的完整性（integrity of barriers）、（2）局部擾動的遏制（containment of local perturbations）；隨著時(shí)間的推移維持體內(nèi)平衡 （maintenance of homeostasis over time）：（3）循環(huán)和周轉(zhuǎn)（recycling and turnover），（4）電路集成（integration of circuitries）和（5）節(jié)奏振蕩（rhythmic oscillations）；以及一系列對擾動的反應(yīng)（Responses to stress）：（6）體內(nèi)平衡恢復(fù)（homeostatic resilience,），（7）毒物適應(yīng)性的調(diào)節(jié)（Hormetic Regulation），（8）修復(fù)和再生（repair and regeneration）。

總之，12個(gè)衰老標(biāo)志之間具有很強(qiáng)的相關(guān)性。例如，基因組不穩(wěn)定（包括端?？s短引起的不穩(wěn)定）交叉影響了表觀遺傳改變(例如，通過TET2等表觀遺傳修飾因子的失活突變)、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失(例如，由于產(chǎn)生突變的、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì))、失能的大自噬(例如，通過自噬清除多余中心體、核外染色質(zhì)和細(xì)胞質(zhì)DNA的能力)、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)(例如，因?yàn)镾IRT6是NAD +傳感器，參與DNA修復(fù)，但也對營養(yǎng)缺乏做出反應(yīng))、線粒體功能障礙(例如，由于mtDNA突變)、細(xì)胞衰老(例如，由于DNA損傷觸發(fā)衰老)、細(xì)胞間通訊改變(例如，通過阻礙通訊通路的激活)、慢性炎癥(例如，由于CHIP和DNA泄漏到細(xì)胞質(zhì)中導(dǎo)致炎癥)和生態(tài)失調(diào)(例如，因?yàn)槟c道細(xì)胞的突變有利于生態(tài)失調(diào)，而特定的微生物蛋白和代謝物起到誘變劑的作用)。即使不是所有的衰老特征，也可以列出大多數(shù)類似的功能關(guān)系，說明它們之間強(qiáng)大的相互聯(lián)系。這些特征之間是相互作用的，而不是彼此獨(dú)立。

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