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說(shuō)起幽門(mén)螺桿菌，大家第一個(gè)想到的可能是胃癌。

畢竟，幽門(mén)螺桿菌寄生在胃里，且是一級(jí)致癌物。

你可能不會(huì)想到，這個(gè)專門(mén)生活在胃里的細(xì)菌，竟然會(huì)把自己促癌的魔爪伸到了腸道里！

近日，由德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院Markus Gerhard教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊GUT發(fā)表重磅研究成果[1]，首次證實(shí)幽門(mén)螺桿菌感染與腸癌之間存在因果關(guān)系，并揭示了幽門(mén)螺桿菌推動(dòng)腸癌發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制。

這一發(fā)現(xiàn)對(duì)腸癌的預(yù)防有重要意義。

論文首頁(yè)截圖

據(jù)統(tǒng)計(jì)，幽門(mén)螺桿菌感染影響了世界上一半以上的人口，而且它是胃癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。

雖然幽門(mén)螺桿菌僅感染胃部，但是越來(lái)越多的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，幽門(mén)螺桿菌感染與多種胃外疾病之間存在關(guān)聯(lián)[2]。其中，幽門(mén)螺桿菌感染者患結(jié)直腸癌（CRC）的風(fēng)險(xiǎn)增加了近兩倍，高于吸煙、飲酒和BMI與腸癌之間的關(guān)系[3,4]。然而，目前還沒(méi)人知道背后的原因。

為了搞清楚幽門(mén)螺桿菌感染是否與腸癌發(fā)生發(fā)展之間存在因果關(guān)系，以及背后的潛在機(jī)制，Gerhard團(tuán)隊(duì)使用了兩種結(jié)直腸癌小鼠模型（Apc+/min和Apc+/1638N），并僅在它們的胃部接種幽門(mén)螺桿菌。

他們注意到，與未感染的對(duì)照組相比，感染幽門(mén)螺桿菌的Apc+/min小鼠小腸和結(jié)腸的腫瘤負(fù)擔(dān)增加；感染12周后只有60%的Apc+/min小鼠仍存活。在Apc+/1638N小鼠中也觀察到類似的結(jié)果，它們?cè)诟腥竞笮纬傻哪[瘤數(shù)量不僅是對(duì)照組的兩倍，而且腫瘤也更大。

這些觀察結(jié)果表明，幽門(mén)螺桿菌感染確實(shí)促進(jìn)了腸癌小鼠模型腸癌的發(fā)生和發(fā)展。

幽門(mén)螺桿菌感染確實(shí)會(huì)促進(jìn)腸癌的發(fā)生和發(fā)展

在對(duì)腸癌小鼠模型和野生型小鼠腸道免疫狀態(tài)進(jìn)行分析后，他們發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌感染在腸癌和野生小鼠的小腸和結(jié)腸中，都誘發(fā)了幽門(mén)螺桿菌特異性的促炎癥免疫反應(yīng)。

具體來(lái)說(shuō)，腸道中CD3+T細(xì)胞（總T細(xì)胞）水平增加，而起到免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）減少，因?yàn)樗鼈兌挤只闪酥虏⌒缘腇oxp3+IL-17A+T細(xì)胞。

為了搞清楚胃部感染幽門(mén)螺桿菌對(duì)腸道致癌信號(hào)的影響，Gerhard團(tuán)隊(duì)又評(píng)估了幽門(mén)螺桿菌感染小鼠腸道上皮細(xì)胞基因表達(dá)情況的變化，尤其是STAT3和NF-κB等與腸癌啟動(dòng)和發(fā)展相關(guān)的信號(hào)通路。

不出所料，這兩條信號(hào)通路在野生型小鼠和腸癌小鼠模型中確實(shí)都上調(diào)了。實(shí)際上，在幾年前，就已經(jīng)有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸上皮細(xì)胞STAT3通路的激活，會(huì)促進(jìn)淋巴細(xì)胞的招募，同時(shí)抑制Treg細(xì)胞的浸潤(rùn)[6]，這剛好解釋了前面的發(fā)現(xiàn)。

STAT3與免疫激活之間的關(guān)系

Gerhard團(tuán)隊(duì)還評(píng)估了幽門(mén)螺桿菌感染胃部對(duì)腸道屏障完整性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠和Apc突變型小鼠胃部在感染幽門(mén)螺桿菌之后，小腸和結(jié)腸中產(chǎn)生粘液的杯狀細(xì)胞數(shù)量減少。這說(shuō)明，腸道屏障的完整性受損。

幽門(mén)螺桿菌感染導(dǎo)致腸道杯狀細(xì)胞減少

考慮到前兩年北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院潘凱楓/游偉程團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌感染可以改變胃微生物群的特征，且與胃癌的發(fā)生有關(guān)[7]，以及腸道菌群的變化與腸癌密切相關(guān)[8]，Gerhard團(tuán)隊(duì)研究了胃部感染幽門(mén)螺桿菌后，小鼠腸道微生物群的變化。

在對(duì)胃部和腸道展開(kāi)16S RNA測(cè)序后，他們發(fā)現(xiàn)感染后幽門(mén)螺桿菌在胃部豐度顯著增加，而小鼠的腸道中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌的身影。這也再次應(yīng)證了幽門(mén)螺桿菌只感染胃部。

與未感染的野生型和Apc突變型小鼠相比，胃部感染幽門(mén)螺桿菌的小鼠腸道微生物發(fā)生了劇烈的變化。差異分析顯示，能分解腸道粘液的Akkermansia spp.和Ruminococcus spp.在感染小鼠的腸道中顯著富集。

腸道菌群的變化

從上面的結(jié)果不難看出，胃部感染幽門(mén)螺桿菌，可以激活促癌信號(hào)通路，改變腸道免疫狀態(tài)，破壞腸道屏障的完整性，還改變了腸道微生物的特征，而且這種改變與Apc致癌突變無(wú)關(guān)，無(wú)論是腸癌小鼠模型還是正常小鼠，都發(fā)生了這些的變化。

基于無(wú)菌小鼠和糞菌移植實(shí)驗(yàn)，Gerhard團(tuán)隊(duì)證實(shí)幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)的腸道微生物變化對(duì)腸癌的發(fā)展貢獻(xiàn)很大。而幽門(mén)螺桿菌感染的三聯(lián)療法，可以讓Apc突變型小鼠模型腸癌負(fù)擔(dān)與未感染對(duì)照組相當(dāng)，還可以讓小鼠腸道免疫環(huán)境正常化。

三聯(lián)療法可以預(yù)防腸癌的發(fā)生，恢復(fù)腸道免疫穩(wěn)態(tài)

總的來(lái)說(shuō)，Gerhard團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，以上觀察結(jié)果表明，幽門(mén)螺桿菌通過(guò)塑造腸道免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)腸道微生物群和上皮細(xì)胞平衡的深刻變化，直接促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生。

實(shí)驗(yàn)到此，最關(guān)鍵的問(wèn)題是，上面發(fā)現(xiàn)的過(guò)程在人體內(nèi)是不是存在。

為了回答這個(gè)問(wèn)題，Gerhard團(tuán)隊(duì)分析了154個(gè)人類結(jié)腸組織樣本的免疫特征。

他們發(fā)現(xiàn)，與未感染者相比，幽門(mén)螺桿菌感染者的結(jié)腸表現(xiàn)出更高的CD3+T細(xì)胞浸潤(rùn)，結(jié)腸上皮中的Tregs細(xì)胞幾乎消失，STAT3陽(yáng)性上皮細(xì)胞數(shù)量較多，產(chǎn)生粘液的細(xì)胞丟失。這些現(xiàn)象在根除治療的患者腸道中有所緩解。此外，在幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性患者中，與腸癌相關(guān)的Prevotellaceae和Peptostreptococcales的豐度發(fā)生了變化。

這說(shuō)明，幽門(mén)螺桿菌感染在小鼠腸道中誘發(fā)的免疫、上皮特征和微生物組變化，在人體內(nèi)也存在，進(jìn)一步坐實(shí)了幽門(mén)螺桿菌感染和腸癌之間的因果關(guān)系。更重要的是，這個(gè)研究說(shuō)明根除幽門(mén)螺桿菌感染，有望成為預(yù)防腸癌的新策略。

不過(guò)這個(gè)研究也留下了一個(gè)問(wèn)題。Gerhard團(tuán)隊(duì)雖然觀察到了幽門(mén)螺桿菌感染對(duì)腸道的影響，但是并沒(méi)有搞清楚定植在胃部的幽門(mén)螺桿菌究竟是如何遠(yuǎn)程影響腸癌發(fā)生的。解開(kāi)這個(gè)問(wèn)題，或許能給腸癌的防治帶來(lái)更多的新思路。

期待Gerhard團(tuán)隊(duì)的后續(xù)研究。

參考文獻(xiàn)：

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