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人類的衰老是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，其特征是時(shí)間依賴性的功能下降，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。衰老是人類大多數(shù)慢性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，包括心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病，國(guó)際和國(guó)內(nèi)的研究都表明，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和醫(yī)療服務(wù)對(duì)健康期望壽命的提高明顯低于對(duì)期望壽命的提高。老齡化將是一個(gè)巨大的全球社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和一個(gè)重大的醫(yī)療保健挑戰(zhàn)。解析不同組織器官的衰老特征以及分子機(jī)制，是發(fā)展延緩衰老的干預(yù)手段、防治衰老相關(guān)疾病的重要理論基礎(chǔ)。

近日，我國(guó)二十余個(gè)研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合撰寫的衰老全景綜述——《The landscape of aging》在《中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué)》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）發(fā)表，衰老與腫瘤國(guó)際研究中心（International Center for Aging and Cancer，ICAC）為共同完成單位。該綜述的共同通訊作者劉光慧教授是ICAC的學(xué)術(shù)委員會(huì)委員，指導(dǎo)衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的工作；韓敬東教授是ICAC的學(xué)科帶頭人，計(jì)算生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任。

該綜述參考了逾千篇衰老領(lǐng)域研究文獻(xiàn)，以超5萬(wàn)字、20張插圖和5張表格的篇幅，從衰老機(jī)制、器官衰老特征和衰老干預(yù)三個(gè)方面系統(tǒng)地總結(jié)了衰老領(lǐng)域經(jīng)典的和最新的研究成果，是目前國(guó)際上最為詳盡的衰老研究綜述之一。

該綜述第一部分為“Mechanisms of aging”，從干細(xì)胞、衰老相關(guān)的分泌表型、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、表觀遺傳學(xué)、端粒等方面闡述在細(xì)胞衰老及其緩解的分子機(jī)制方面的突破性進(jìn)展（圖1-9）。通過(guò)對(duì)衰老的不同層面機(jī)制的解析，為衰老的延緩和衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供了潛在靶標(biāo)。

圖2 衰老景觀圖

其中，維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)對(duì)延緩衰老至關(guān)重要。目前的研究表明衰老干預(yù)措施，如體育鍛煉、飲食改變和藥物，能夠通過(guò)改變線粒體生物發(fā)生、動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)和線粒體質(zhì)量等線粒體功能來(lái)促進(jìn)長(zhǎng)壽（圖3）。該綜述從線粒體的生物發(fā)生和動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)、代謝物、ROS信號(hào)、未折疊蛋白反應(yīng)(UPR mt）和線粒體自噬闡述了線粒體功能和衰老及相應(yīng)的干預(yù)措施。

圖3 線粒體功能和衰老，及相應(yīng)干預(yù)措施

在癌癥和衰老研究方面，癌癥和衰老似乎是兩個(gè)相反的病理生理學(xué)和生物學(xué)過(guò)程。癌癥被視為不受控制的增殖，而沒(méi)有增殖能力的衰老細(xì)胞則為衰老提供了基礎(chǔ)。由于增殖受到致癌和腫瘤抑制信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)格控制，癌癥和衰老是存在內(nèi)在聯(lián)系的。衰老和癌癥有各種共同的特征，包括基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)沉積劑的喪失、營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙和細(xì)胞衰老。

細(xì)胞衰老是一種穩(wěn)定的細(xì)胞周期阻滯程序，以應(yīng)對(duì)各種應(yīng)激，包括DNA/組織損傷或腫瘤發(fā)生相關(guān)的應(yīng)激，這被認(rèn)為是終止惡性細(xì)胞進(jìn)一步擴(kuò)張的不可逆程序。然而，有報(bào)道稱，衰老誘導(dǎo)的內(nèi)在重編程在逃脫化療誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞周期阻滯后促進(jìn)了癌細(xì)胞的干細(xì)胞性。

細(xì)胞衰老通常表現(xiàn)出與多種生物標(biāo)志物相關(guān)的異質(zhì)表型，包括SA-β-Gal、p16、PAI-1、衰老相關(guān)異染色質(zhì)聚集（SAHFs）、DNA-SCARS和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的表達(dá)升高。

p53介導(dǎo)的衰老處于衰老和癌癥的中心階段。應(yīng)激介導(dǎo)的p53激活導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老，導(dǎo)致細(xì)胞增殖受阻。細(xì)胞衰老通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、免疫系統(tǒng)、炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)（ECM）重塑，影響各種衰老/癌癥相關(guān)過(guò)程，同時(shí)具有促增殖和抗增殖的功能（圖4）。

圖4 p53介導(dǎo)的細(xì)胞衰老對(duì)于腫瘤和個(gè)體衰老的調(diào)控作用

第二部分為“The features of organ aging”，該部分總結(jié)了血管、腦、肺、心臟、骨骼、肌肉、皮膚、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等多系統(tǒng)組織/器官衰老的細(xì)胞分子特征，并探討了其病因和干預(yù)措施，以尋找與衰老相關(guān)疾病的潛在治療靶點(diǎn)。這些研究進(jìn)展為提高組織和器官再生能力、防治衰老相關(guān)疾病奠定了理論基礎(chǔ)。

在血管老化方面，在形態(tài)上，老化血管中的轉(zhuǎn)化細(xì)胞（失去正常細(xì)胞特點(diǎn)）開始無(wú)限增殖，血管中彈性蛋白的斷裂和膠原蛋白的沉積，使血管內(nèi)膜層增厚，導(dǎo)致血管腔被擴(kuò)大。在功能上，老化血管的硬度會(huì)增加，收縮壓升高，血管對(duì)內(nèi)外源刺激的反應(yīng)也逐漸下降。在分子標(biāo)識(shí)方面，老化血管上觀察到端粒磨損、其他衰老標(biāo)志物（如p53、p21、p16、ROS）和SASP相關(guān)基因的異常表達(dá)等現(xiàn)象。最近的研究發(fā)現(xiàn)許多小分子，如煙酰胺單核苷酸（NMN）、煙酰胺核糖（NR）、二甲雙胍、白藜蘆醇、亞精胺等，被證明可有效預(yù)防與年齡相關(guān)的血管疾病，然而其長(zhǎng)期作用和安全性，特別是在人群中，需要更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目疾欤▓D5）。

圖5 血管衰老的特征和潛在干預(yù)手段

骨骼衰老方面，骨骼中膠原蛋白間的交聯(lián)就會(huì)在衰老過(guò)程中發(fā)生變化，或者因晚期糖基化終產(chǎn)物的積累而受損。然而對(duì)于骨骼來(lái)說(shuō)，發(fā)生在其上最常見的衰老相關(guān)的衰退性疾病，還當(dāng)屬骨質(zhì)疏松癥。

在細(xì)胞層面，在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥模型中發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞分泌的semaphin4D特異性抗體(SEMA4D)會(huì)介導(dǎo)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間的交流，從而有效刺激成骨細(xì)胞的骨形成。并且，衰老過(guò)程會(huì)引起人體骨骼干細(xì)胞中去乙?；?(SIRT1)表達(dá)的缺失，降低骨骼干細(xì)胞的分化潛能；此外，機(jī)體內(nèi)已被老化的免疫細(xì)胞也會(huì)分泌促進(jìn)炎癥的大鈣素(GCA)，使骨骼細(xì)胞受到炎癥浸潤(rùn)而變性，大大增加骨骼細(xì)胞維持青春的難度。

在基因?qū)用?，?dāng)DNA甲基化或組蛋白乙?；图谆母淖儠r(shí)，例如H3K9me和H3K27me3的缺失，可誘導(dǎo)導(dǎo)致衰老過(guò)程的表觀遺傳變化。

目前，干細(xì)胞療法已作為治療骨質(zhì)疏松癥的有效方法。然而骨骼治療過(guò)程中仍會(huì)存在炎癥性衰老，影響干細(xì)胞活性。因此學(xué)界嘗試在骨科手術(shù)之前選擇性服用如非甾體類的抗炎藥(NSAID)，以提高干細(xì)胞數(shù)量，并已在阻斷骨細(xì)胞衰老、提高骨細(xì)胞合成代謝和提高干細(xì)胞數(shù)量等方面初見成效。

圖6 骨衰老的細(xì)胞機(jī)制

第三部分為“The interventions of aging”，該部分對(duì)基因療法、小分子藥物干預(yù)等衰老干預(yù)手段的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了概括，同時(shí)討論了小分子、系統(tǒng)生物學(xué)和人工智能在衰老干預(yù)中的應(yīng)用，并介紹了有助于衰老研究的新技術(shù)，包括新模型系統(tǒng)、單細(xì)胞組學(xué)、新成像技術(shù)和算法等（圖7和圖8），這些最先進(jìn)的技術(shù)將加速在衰老研究中的發(fā)現(xiàn)向人類治療和臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

圖7 利用AI技術(shù)和系統(tǒng)生物學(xué)進(jìn)行衰老干預(yù)相關(guān)藥物的篩選

圖8 衰老研究的新技術(shù)

最后，文章對(duì)衰老研究的前景及挑戰(zhàn)進(jìn)行了討論，指出進(jìn)行健康老齡化的研究和將衰老研究成果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化的潛在回報(bào)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，借助現(xiàn)代生物學(xué)的新模型系統(tǒng)和新興工具將有助于衰老機(jī)制的深入理解及挖掘衰老的干預(yù)靶標(biāo)，助力科學(xué)改善老年人群健康水平的干預(yù)策略的制定，從而推動(dòng)人類衛(wèi)生健康共同體的構(gòu)建和人類健康老齡化的實(shí)現(xiàn)。

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