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阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）是一個與年齡密切相關(guān)的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，是癡呆的最常見的臨床表現(xiàn)形式。據(jù)估計(jì)，2010年在世界各地有3.56億AD患者，2030年這將增加至6.57億，而到2050年可達(dá)11.54億。與日俱增的AD患者必將會給各國政府帶來嚴(yán)重的社會問題和經(jīng)濟(jì)問題，對于AD的防治也備受世界各國重視。

目前有關(guān)AD的研究浪潮也是此起披伏，碩果累累。多種因素參與了AD的發(fā)病機(jī)制，不管原因如何，都會歸結(jié)為AD的經(jīng)典病理特征的形成：細(xì)胞外老年斑（SenilePlaques, SP）和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維原纏結(jié)（NeurofibrillaryTangles, NFTs)。AD進(jìn)展取決于SP和NFTs積聚和由此而引發(fā)的神經(jīng)變性性病變過程。Aβ產(chǎn)生和沉積是一個關(guān)鍵的特征，也是SP形成的根本因素。NFTs是AD神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的不溶性扭曲纖維，主要由tau蛋白形成，是微管結(jié)構(gòu)的一部分。微管有助于營養(yǎng)物和其他重要的物質(zhì)在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)輸送，在AD中tau蛋白異常，微管結(jié)構(gòu)解聚。盡管已有很多研究成果運(yùn)用于臨床防治AD中，但還是沒有治愈AD或阻止其進(jìn)展的有效方法。

腺苷酸活化蛋白激酶( AMP-activated protein kinase, AMPK ) 是絲/蘇氨酸蛋白激酶，一種重要的蛋白激酶，主要協(xié)調(diào)代謝和能量的需要。短期效應(yīng)能調(diào)節(jié)能量代謝，長期效應(yīng)能調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[1]。大量研究表明AMPK作為哺乳動物細(xì)胞代謝傳感器參與了神經(jīng)變性性變的調(diào)控[2]。因此，AMPK或許是神經(jīng)變性疾病一種新的共同決定因素，調(diào)控AMPK活性有可能成為研發(fā)治療AD藥物的新途徑。

AMPK結(jié)構(gòu)和功能

AMP作為能量傳感器和調(diào)節(jié)器，在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的起著關(guān)鍵作用。AMPK是一個異源三聚體蛋白，由α(63kD)、β(30kD)和γ (37-63kD) 3個亞單位組成。其中,α亞單位起催化作用，而β和γ亞基在維持三聚體穩(wěn)定性和作用底物特異性方面起重要作用。每個亞單位都存在由2-3種基因所編碼的異構(gòu)體(α1、α2、β1、β2和γ1、γ2、γ3)，從理論上來講，α、β和γ的不同異構(gòu)體可形成各種可能的組合，可能有12種。α亞單位中的8個位點(diǎn)(蘇氨酸172、蘇氨酸258、絲氨酸485等)均可被磷酸化，其中蘇氨酸172位點(diǎn)及其磷酸化對AMPK活性的調(diào)節(jié)起重要作用。α亞基的C-末端需要與β和γ-亞基結(jié)合。β亞基含有糖原中心結(jié)合域，C-末端需要與α和γ-亞基結(jié)合。包含可變的N-末端和四個保守胱硫醚β-內(nèi)合酶的γ-亞基亞型與AMP和ADP結(jié)合。這些亞型在維持AMPK的穩(wěn)定性和活性上發(fā)揮著重要的作用。AMPKα蘇氨酸-172( Thr-172 ) 被磷酸化是AMPK激活所必需的。AMPK的γ-亞基暴露于α亞基激活位點(diǎn)(Thr-172) 可以引起構(gòu)象變化。β亞基在失活或激活構(gòu)象中充當(dāng)結(jié)合α和γ-亞基的支架。研究表明，AMPK亞基不斷地在神經(jīng)元上表達(dá)，從而被功能活化。AMPK在細(xì)胞和全身水平調(diào)節(jié)著能量平衡。它開啟以應(yīng)對代謝壓力，并被激素和細(xì)胞因子調(diào)控從而影響全身的能量平衡。一旦激活，AMPK在分解代謝途徑中產(chǎn)生ATP。由AMP直接變構(gòu)活化和上游激酶可逆性磷酸化AMPKα亞基的Thr-172均可調(diào)節(jié)AMPK的活性。AMPK磷酸化激活需要兩種條件：γ-亞基暴露于α亞基激活位點(diǎn)(Thr-172)引起構(gòu)象變化，α亞基的Thr-172被上游AMPK激酶在激活環(huán)路中磷酸化。主要機(jī)制包括LKB1復(fù)合體和CaMKKβ催化Thr-172磷酸化。相反，Thr-172可以被蛋白酸酶-2C去磷酸化失活。低血糖、缺氧缺血和熱休克時細(xì)胞ATP減少，為增加AMP/ATP比，AMPK被激活。

作為低ATP水平的細(xì)胞能量感受器，AMPK調(diào)節(jié)著一些胞內(nèi)系統(tǒng)：細(xì)胞糖攝入、脂肪酸的β氧化、脂肪酸和膽固醇的合成和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)酶4和線粒體生物合成等。通過抑制合成代謝能量消耗（脂肪酸和蛋白合成）和刺激能量產(chǎn)生，分解代謝（脂肪酸氧化和糖轉(zhuǎn)運(yùn)等）等途徑，AMPK激活能增加細(xì)胞能量水平。然而，AMPK負(fù)調(diào)節(jié)著一些ATP消耗過程中的蛋白：調(diào)控CREB活性的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白-2( TORC2 )、糖原合成、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 (SREBP)、結(jié)節(jié)性硬化蛋白2(TSC2)，抑制糖異生、糖原、血脂和脂質(zhì)的合成。鑒于AMPK在脂質(zhì)和代謝中的重要作用，其被作為治療肥胖、糖尿病、心血管病、癌癥、老化和神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

圖1：AMPK結(jié)構(gòu)

AMPK:AD腦能量代謝紊亂的標(biāo)記物

流行病學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)和功能神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)顯示了認(rèn)知損害和AD患者的腦能量代謝紊亂。AD的神經(jīng)退行性表現(xiàn)與腦能量代謝紊亂密切相關(guān)，包括胰島素抵抗、糖攝取減少、線粒體功能障礙、膽固醇代謝障礙及Ca2+失衡等。高能量飲食和糖尿病對老化和AD的認(rèn)知功能有害，而限制飲食能量對AD有益。研究顯示AD患者皮質(zhì)糖代謝明顯降低，頂葉、顳葉和枕葉的皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)受累明顯。最新研究顯示了AD的氧化應(yīng)激增加、線粒體障礙、糖攝取受損。既往研究表明AD中氧化應(yīng)激的增加可以損害神經(jīng)元的能量代謝和離子平衡，對膜離子激動型ATP酶功能和糖以及谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白造成損傷。這些氧化和代謝危害可以讓神經(jīng)出現(xiàn)興奮性毒性和神經(jīng)細(xì)胞凋亡的加速。

AMPK作為細(xì)胞和機(jī)體的代謝感受器可以感受ATP的水平。當(dāng)ATP下降，AMPK被激活調(diào)劑細(xì)胞適應(yīng)機(jī)體代謝變化。AMPK可以通過糖和脂質(zhì)代謝刺激能量產(chǎn)生，相反也可以抑制蛋白和膽固醇合成等耗能功能。神經(jīng)元AMPK信號激活主要靠胞漿AMP和Ca2+水平的增高。作為細(xì)胞能量代謝和感受器及調(diào)節(jié)器，AMPK在糖和脂質(zhì)平衡中發(fā)揮著重要作用。AMPK活性隨年齡增長而降低，導(dǎo)致老年相關(guān)的AD線粒體生物合成和功能下降。在AD的小鼠模型中，胰島素樣生長因子與AMPK間相互作用的紊亂可導(dǎo)致血管功能障礙。槲皮素可以通過激活A(yù)MPK來對抗高膽固醇飲食引起小鼠腦組織的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和Aβ沉積[3]。這些資料表明激活A(yù)MPK可以抑制氧化應(yīng)激、改善AD線粒體功能和糖攝取，減少Aβ聚集，有利于減緩淀粉樣斑塊形成。

不少文獻(xiàn)顯示糖尿病與AD相關(guān)。越來越的證據(jù)顯示胰島素能提高AD患者認(rèn)知，市面上的過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（PPAR-γ）藥物對AD早期患者有益[4]。通過AMPK依賴機(jī)制，羅格列酮減少了由NADH氧化酶介導(dǎo)的葡萄糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。羅格列酮依靠PPAR-γ激活通過AMPK、Akt和JNK信號通路減少缺血損傷。在高脂飲食引起的血脂沉積和胰島素抵抗老年大鼠，羅格列酮可以通過AMPK通路減輕胰島素抵抗和增強(qiáng)脂質(zhì)代謝。吡格列酮在體內(nèi)可以刺激AMPK信號增加脂聯(lián)素信號、線粒體功能和脂肪氧化。令人遺憾的是PPAR-γ激動劑因其嚴(yán)重心血管系統(tǒng)副作用而被退市。因此在包括AD在內(nèi)的老年患者中使用該藥物希望不大。當(dāng)務(wù)之急是尋找臨床前期的替代化合物?？紤]到這類藥物的風(fēng)險，制藥公司對此類研究的支持猶豫不前。過氧化物酶體增殖劑激活受體γ激動劑可以通過AMPK信號通路可改善AD患者認(rèn)知損害和腦灌注。雖然其在糖尿病中高劑量使用，在AD患者長期治療有效，但仍需闡明其長期應(yīng)用的臨床劑量和副作用。流行病學(xué)尚未完全揭示AD患者服用過氧化物酶體增殖劑激活受體γ激動劑的風(fēng)險。在AD患者值得進(jìn)一步研究低或高劑量長期治療的效果。還有研究表明通過抑制AMPK，胰島素抵抗可讓星形膠質(zhì)細(xì)胞能量供應(yīng)不足和炎癥加劇。因此，激活A(yù)MPK是改善腦能量代謝紊亂的一個潛在靶點(diǎn)。

二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物，通常被認(rèn)為是AMPK激活劑（可能通過LKB1）[4]。其很多作用的發(fā)揮也可能經(jīng)由AMPK通路。有報道稱二甲雙胍誘發(fā)PP2A活性，減少體內(nèi)體外依賴PP2A表型的Tau磷酸化。在胰島素抵抗的體外模型“3型糖尿病”Neuro-2a神經(jīng)元細(xì)胞系，長期高胰島素狀態(tài)可以出現(xiàn)AD標(biāo)志性的病理改變，使用二甲雙胍治療可以阻止出現(xiàn)AD中分子和病理改變。這些資料表明二甲雙胍在防止AD中具有潛在價值[5]。然而，也有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍激活A(yù)MPK可明顯增加細(xì)胞內(nèi)外Aβ片段，從而加劇AD[6]。盡管在人類身上尚未證實(shí)，二甲雙胍在防治AD上還面臨著許多挑戰(zhàn)，AMPK在AD中的作用需要進(jìn)一步研究。

AMPK調(diào)節(jié)Aβ病理生理過程

AD已被確定為蛋白質(zhì)錯誤折疊疾病，引起的異常折疊Aβ蛋白在大腦沉積。Aβ有39-43個氨基酸是一種淀粉樣蛋白前體，是能穿透神經(jīng)細(xì)胞膜的跨膜蛋白。Aβ的生成要求兩序列裂解反應(yīng)，兩種蛋白水解酶：β分泌酶和γ分泌酶。在淀粉樣降解途徑，Aβ產(chǎn)生始于β分泌酶介導(dǎo)的APP殘端的Met671與Asp672裂解，裂解成一個可溶性細(xì)胞外片段（sAPPb）和細(xì)胞的膜結(jié)合片段（C99）。接著C99由BACE通過γ分泌酶在疏水性跨膜區(qū)域Val711或Ile713進(jìn)一步裂解，產(chǎn)生Aβ。在非淀粉樣降解途徑，APP經(jīng)α分泌酶產(chǎn)生sAPPα阻止Aβ生成。相反γ分泌酶裂解后β分泌酶再裂解也可產(chǎn)生Aβ。有關(guān)β/γ分泌酶裂解抑制劑的研究表明其可能成為一個抗AD的有效方法。

許多資料表明AMPK是Aβ生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。不少研究表明AMPK在Aβ生成的的病理過程中發(fā)揮著重要作用。最近研究表明在AMPKα2敲除的神經(jīng)元Aβ生成增加。AMPK激活可能會通過調(diào)節(jié)APP生成而減少Aβ生成（圖2）[7]。

圖2：AMPK調(diào)節(jié)Aβ生成的可能作用機(jī)制。

AMPK參與膽固醇平衡僅次于HMG-CoA還原酶，調(diào)節(jié)膽固醇和鞘脂的代謝。膽固醇和鞘脂與調(diào)節(jié)APP加工和Aβ產(chǎn)生有關(guān)，從而參與到AD的病理過程。Won等在AMPKα2敲除的小鼠神經(jīng)元上觀察到高水平的膽固醇和鞘脂，AMPK調(diào)節(jié)膽固醇和鞘脂的水平從而調(diào)劑APP分別，進(jìn)而其代謝引起Aβ的產(chǎn)生[8]。因此，AMPK通過調(diào)節(jié)膽固醇和鞘脂的水平就APP分布從而導(dǎo)致Aβ的產(chǎn)生。

AD患者的瘦素是下降的。Greco等報道顯示瘦素治療的人群和大鼠神經(jīng)元細(xì)胞通過激活A(yù)MPK抑制Aβ的產(chǎn)生[9]。直接用細(xì)胞滲透性活化劑5-氨基咪唑-4-甲酰核苷酸(AICAR)刺激AMPK可復(fù)制瘦素的作用，降低Aβ產(chǎn)生，而AMPK的抑制劑CompoundC可抑制瘦素活性增加Aβ生成。最近的研究證明，一種天然多酚白藜蘆醇通過鈣/CaMKKb,提高AMPK活性從而在體內(nèi)和體外能激活幾種代謝傳感器和降低Aβ的水平。AMPK抑制劑則可以降低白藜蘆醇對Aβ水平的影響。白藜蘆醇可以通過作用于mTOR抑制AMPK從而觸發(fā)自噬溶酶體降解Aβ[10]。Kwon等發(fā)現(xiàn)褪黑素通過調(diào)節(jié)AMPK通路能增強(qiáng)白藜蘆醇的抗Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變效果[11]。大量體內(nèi)外模型顯示褪黑素不僅能抑制Aβ的產(chǎn)生，還可以阻止結(jié)構(gòu)依賴性相互作用淀粉樣蛋白纖維形成。Kwon等研究還表明褪黑素和白藜蘆醇能顯著降低ROS產(chǎn)生和線粒體膜電位破壞，減輕Aβ42誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。Aβ42處理能激活A(yù)MPK活性，而褪黑素和白藜蘆醇治療能抑制的AMPL磷酸化[12]。Aβ42可顯著增加AMPKα1活性而對AMPKα沒有明顯影響。Thornton等研究顯示CaMKKβ需要Aβ42激活A(yù)MPK。研究顯示Aβ42先通過CaMKKβ信號通路調(diào)節(jié)AMPK，接著激活A(yù)MPKa1復(fù)合物[13]?？偠灾@些資料顯示CaMKKβ介導(dǎo)的AMPK激活能阻止Aβ進(jìn)一步生成，可能在AD病理中發(fā)揮抗Aβ毒性作用。

已被證明的是AMPK的活化是通過抑制BACE1表達(dá)從而調(diào)節(jié)APPβ-裂解進(jìn)而減少Aβ的生成。Lu等發(fā)現(xiàn)AMPK激活能顯著降低高膽固醇喂養(yǎng)老年大鼠膽固醇水平，下調(diào)BACE1表達(dá)，降低腦組織Aβ沉積，腹腔注射AMPK抑制劑CompoundC能抵消這種作用[14]。

排除血糖和胰島素因素，AMPK激活能上調(diào)BACE1表達(dá)從而由淀粉樣前體蛋白產(chǎn)生Aβ。Chen等研究顯示二甲雙胍通過上調(diào)BACE1的轉(zhuǎn)錄激活A(yù)MPK，能顯著增加細(xì)胞內(nèi)外Aβ的產(chǎn)生。AMPK抑制劑CompoundC能顯著抑制BACE1轉(zhuǎn)錄和Aβ生成揭示了這個AMPK依賴機(jī)制[15]。此外，越來越多數(shù)據(jù)表明5-氨基咪唑-4-甲酰核苷酸(AICAR)介導(dǎo)AMPK激活，通過抗炎和抗氧化的調(diào)控降低Aβ。最新研究表明AICAR治療可降低Aβ的產(chǎn)生，這可能是通過降低脂質(zhì)APP水平而不是調(diào)節(jié)α或β分泌酶活性發(fā)揮作用的。Won等觀察AICAR治療下調(diào)神經(jīng)元C99水平，沒有改變體外APP或BACE1水平及α或β分泌酶活性。這表明AICAR介導(dǎo)的APPβ裂解減少與細(xì)胞APP和BACE1水平及α或β分泌酶活性相互獨(dú)立[16]。

總之，AMPK激活到底是抑制BACE1表達(dá)調(diào)節(jié)APPβ裂解減少Aβ產(chǎn)生，還是上調(diào)BACE1增加Aβ產(chǎn)生存在爭議。AMPK激活與Aβ產(chǎn)生是敵是友，較大程度取決于實(shí)驗(yàn)條件和生化設(shè)置。AMPK是否是對抗Aβ產(chǎn)生的強(qiáng)有力靶點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。

AMPK調(diào)控tau蛋白磷酸化

Tau高度磷酸化的Tau蛋白假說被認(rèn)為是AD的主要病因，Tau蛋白沉積為配對的螺旋絲，交互聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié)和有毒的可溶性Tau蛋白片段。腦脊液中升高的磷酸化tau是AD相關(guān)腦組織病變的一個可靠生物標(biāo)志物。腦脊液Aβ42水平異常降低與高腦脊液tau蛋白水平的組合對診斷AD頗有幫助。在一般情況下，tau蛋白在絲氨酸和蘇氨酸殘基超磷酸。Tau蛋白磷酸化由一系列激酶調(diào)節(jié)，包括糖原合成酶激酶3、細(xì)胞分裂蛋白激酶5、SRC家族酪氨酸激酶、蛋白激酶A、CaMKKβ，應(yīng)激活化蛋白激酶、微管蛋白激活的蛋白激酶、絲裂原活化蛋白激酶以及AMPK。研究表明AICAR直接刺激AMPK抑制tau蛋白磷酸化，相反AMPK抑制劑compoundC,可以增加tau蛋白磷酸化。這些表明是AMPK是tau蛋白磷酸化的一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素。

AMPK是一種生理tau蛋白激酶，磷酸化多個tau蛋白抗原表位。Thornton等發(fā)現(xiàn)在原代小鼠皮層神經(jīng)元，AMPK增加tau蛋白Ser262磷酸化，影響tau蛋白微管結(jié)合能力[17]。為弄清Ser262是否是AMPK對tau蛋白主要的磷酸化位點(diǎn)，Thornton等建立了His標(biāo)記WT野生型tau蛋白或構(gòu)建攜帶Ser262至S262A突變的CL13細(xì)胞系。Thornton發(fā)現(xiàn)62a突變對GSK-β（一個tau激酶）磷酸化tau蛋白的能力無明顯影響。與WT野生型相比，AMPK引起的tau蛋白磷酸化存在于s262a突變。這表明AMPK在Tau蛋白有額外的AMPK磷酸化位點(diǎn)。Thornton還發(fā)現(xiàn)AMPK通過改變tau蛋白微管結(jié)合在Ser396和Ser262位點(diǎn)磷酸化tau蛋白[17]。通過CaMKKβ介導(dǎo)活化途徑AMPK上游的NMDA受體，AMPK在tau蛋白磷酸化的病理生理發(fā)揮著重要作用。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，AMPK在體外可以直接在thr-231和ser-396/404磷酸化tau蛋白。Vingtdeux等發(fā)現(xiàn)在3R（3重Tau蛋白）和4R（4重Tau蛋白）tau蛋白?。òˋD）腦神經(jīng)元有激活的AMPK（p-AMPK）異常積累[18]。在AD腦組織中，p-AMPK在神經(jīng)纖維沉積，淀粉樣蛋白斑塊周圍的軸突營養(yǎng)不良，90%以上神經(jīng)元存在纖維纏結(jié)或纖維纏結(jié)前體。在純雙螺旋結(jié)構(gòu)不存在p-AMPK，這表明p-AMPK并不與纏結(jié)的Tau蛋白共聚合。這些數(shù)據(jù)表明AMPK激活之前tau蛋白沉積。

AMPK/mTOR/自噬/AD

自噬是一種進(jìn)化上保守的溶酶體依賴通路和細(xì)胞內(nèi)自我保護(hù)過程，降解長壽蛋白或錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器。很顯然，在健康的神經(jīng)元細(xì)胞自噬積極和高效，在AD中自噬最有可能來自受損的自噬泡間隙而不僅僅是誘導(dǎo)強(qiáng)自噬。一種慢性退化的神經(jīng)元自噬溶酶體系統(tǒng)可能是從正常腦老化到病理性老化再到阿爾茨海默氏病神經(jīng)退行性疾病過渡的一個關(guān)鍵因素。在阿爾茨海默氏癥的蛋白質(zhì)清除不當(dāng)可能導(dǎo)致的自噬溶酶體降解途徑的損壞，或誘導(dǎo)這個通路的改變，這可能導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元丟失。事實(shí)上，自噬是參與清除Aβ和tau蛋白異常聚集的一個關(guān)鍵途徑。誘導(dǎo)自噬在體內(nèi)體外能增強(qiáng)可溶性和聚合形式Aβ和tau蛋白的清除。因此，控制自噬溶酶體蛋白降解是AD的一個潛在治療靶點(diǎn)[19, 20]。

mTOR是一個289kDa的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的PIKK家族的成員，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，細(xì)胞增殖，細(xì)胞運(yùn)動，細(xì)胞的存活率，蛋白質(zhì)的合成，轉(zhuǎn)錄，是一個廣泛的細(xì)胞信號。mTOR與其他蛋白質(zhì)相互作用，形成復(fù)雜的兩種主要類型，mTOR復(fù)合物1和2（mTORC1和mTORC2）。越來越多的證據(jù)表明，自噬是通過mTOR負(fù)調(diào)控，自噬是受mTORC1調(diào)控第二個關(guān)鍵過程。營養(yǎng)豐富的條件下，mTOR被召集至溶酶體表面，火化后就可以促進(jìn)細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞自噬。數(shù)據(jù)還表明，mTOR作為中央控制器在AD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，降低mTOR通路可誘導(dǎo)Aβ產(chǎn)生和積累的tau蛋白。mTOR上游和下游信號通路成分參與到各種各樣的AD發(fā)病機(jī)制。mTOR抑制劑雷帕霉素能改善AD小鼠模型學(xué)習(xí)記憶障礙，減輕Aβ和tau蛋白的病理改變。mTOR信號通路是通過自噬途徑調(diào)節(jié)Aβ和tau蛋白一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。

眾所周知，AMPK通過直接磷酸化ULK1促進(jìn)自噬。而mTOR這個結(jié)合生長因子和營養(yǎng)信號中央細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，能抑自噬。新近的研究表明，AMPK通路能調(diào)節(jié)mTOR的活性。最近的報告表明，mTOR通通過CaMKKβ介導(dǎo)激活A(yù)MPK可增加胞內(nèi)鈣，從而誘導(dǎo)自噬。

最近的研究表明，AMPK激活降低mTOR信號通路活化有利于細(xì)胞自噬，從而促進(jìn)溶酶體降解Aβ（圖3）[21, 22]。Vingtdeux等研究顯示，白藜蘆醇通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平激活A(yù)MPK，通過CaMKKβ促進(jìn)thr-172AMPK磷酸化，從而通過抑制mTOR誘導(dǎo)自噬降低Aβ水平，在體外通過溶酶體系統(tǒng)促進(jìn)胞內(nèi)Aβ降解[23]。Vingtdeux等還發(fā)現(xiàn)RSVA314和RSVA405兩種白藜蘆醇類似物，發(fā)揮著白藜蘆醇同樣的作用機(jī)制：促進(jìn)CaMKKβ依賴性激活A(yù)MPK，抑制mTOR，促進(jìn)自噬和溶酶體降解Aβ[23]。

圖3：通過mTOR和自噬途徑AMPK調(diào)節(jié)Aβ生成的作用機(jī)制。

結(jié)論與展望

AMPK這個脂質(zhì)和糖代謝的重要調(diào)節(jié)因子，被認(rèn)為是代謝相關(guān)疾病如AD的一個重要治療靶點(diǎn)。如前所述，腦的能量代謝紊亂參與了AD的發(fā)病機(jī)制。AMPK活化能增強(qiáng)紊亂的腦能量代謝，參與了AD的發(fā)病機(jī)制。AMPK的激活還可以通過調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白前體產(chǎn)生減少Aβ生成。由于AMPK是一種生理tau蛋白激酶和tau蛋白磷酸化表位多，通過AICAR直接刺激AMPK可抑制tau蛋白磷酸化。AMPK的激活可抑制mTOR信號通路，從而促進(jìn)自噬，進(jìn)而溶酶體降解Aβ。研究表明，AMPK是抗代謝應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)因子，對AD的預(yù)防作用顯著。AMPK在AD的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，是AD的一個潛在治療靶點(diǎn)。

然而，研究還表明，AMPK的活化具有神經(jīng)保護(hù)作用，還可能導(dǎo)致的不利結(jié)果。有研究表明，AMPK激活可能是有害的，給予抑制AMPK的藥物對中風(fēng)有神經(jīng)保護(hù)作用。AMPK激活可能是通過加劇缺血誘導(dǎo)的代謝衰竭對實(shí)驗(yàn)性腦卒中有害。研究證據(jù)也顯示，AMPKα-2參與了腦卒中AMPK活化所致的有害影響。亨廷頓氏這種病紋狀體神經(jīng)退行性疾病AMPKα-1過度激活。在AD和其他tau蛋白病的神經(jīng)元，AMPK是異常激活可直接在Thr-231和ser-396/404磷酸化纖維纏結(jié)或纖維纏結(jié)前體的tau蛋白。因此，AMPK與Aβ的產(chǎn)生和tau蛋白聚集存在著亦敵亦友的關(guān)系?？紤]到AMPK的保護(hù)性能，AMPK激活是否導(dǎo)致細(xì)胞存活或消亡的活動在很大程度上取決于條件和生化的設(shè)置。它可以由實(shí)驗(yàn)設(shè)置有效的抑制劑和AMPK激活劑從而產(chǎn)生有爭議的結(jié)果。對藥理操作后得到的AMPK結(jié)果的解釋，AMPK實(shí)際發(fā)揮的作用更重要的是應(yīng)考慮到實(shí)驗(yàn)條件而非應(yīng)用活性化合物。因?yàn)橐话愕腁MPK激活劑或抑制劑的作用取決于實(shí)驗(yàn)的設(shè)置，而不能一概而論。不管怎樣，將來的研究需要放在AMPK在AD發(fā)病或AD治療中的作用上。

AMPK活化是試圖恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一種保護(hù)性反應(yīng)。AMPK通路的激活可能是治療和預(yù)防各種疾病的關(guān)鍵，然而AMPK過度激活可能是有害的。AMPK通路是通過調(diào)控自噬途徑調(diào)節(jié)Aβ和tau蛋白一個關(guān)鍵因子。先前在阿爾茨海默病中AMPK相關(guān)物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)可能有深遠(yuǎn)的臨床意義。不過，目前仍不清楚AMPK是否發(fā)揮致病作用，保護(hù)作用，或者是阿爾茨海默病的一個過程。此外，激活A(yù)MPK對人類臨床是否有益仍是一個待解的問題。因此，有必要對AMPK生物化學(xué)和生理學(xué)進(jìn)行進(jìn)一步揭示，對于AD防治的AMPK相關(guān)藥物機(jī)制有一個更好的了解。

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