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老齡化是神經(jīng)退行性疾病的因素之一。研究表明，高水平的ROS損傷DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致神經(jīng)變性，因此氧化應(yīng)激被作為治療神經(jīng)退行性疾病的靶點(diǎn)之一。在基礎(chǔ)研究中，常使用D-gal獲取神經(jīng)變性動(dòng)物模型。D-gal是一種單糖，在較高濃度下，D-gal可被半乳糖氧化酶轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫和醛糖，進(jìn)而引起細(xì)胞損傷。慢性施加2個(gè)月D-gal，會(huì)累積ROS，導(dǎo)致線粒體缺陷，誘發(fā)神經(jīng)炎癥和記憶障礙。最近的研究發(fā)現(xiàn)一種天然的黃酮類(lèi)——漆黃素顯示出了強(qiáng)烈的抗氧化、抗炎、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)以及針對(duì)不同神經(jīng)變性疾病的神經(jīng)保護(hù)作用。因此，來(lái)自韓國(guó)的研究人員在本研究中深入分析了漆黃素對(duì)D-gal模型小鼠ROS、神經(jīng)炎癥以及認(rèn)知功能的影響。

1. 漆黃素對(duì)D-gal所致腦內(nèi)氧化應(yīng)激的影響

通過(guò)分析漆黃素的抗氧化效果，研究人員發(fā)現(xiàn)D-gal增加了腦內(nèi)LPO（過(guò)氧化脂質(zhì)）和ROS水平，而施加漆黃素可降低二者水平。Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，D-gal小鼠腦內(nèi)SIRT1、NRF-2和HO-1蛋白表達(dá)水平顯著下降，而漆黃素處理可以明顯升高上述三種蛋白的表達(dá)水平。免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果與WB實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。這提示我們，漆黃素可以對(duì)抗D-gal所致的腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高。

圖1：漆黃素調(diào)節(jié)小鼠腦SIRT1/NRF-2/HO-1信號(hào)通路

2. 漆黃素對(duì)D-gal所致腦內(nèi)神經(jīng)炎癥的保護(hù)作用

接下來(lái)，研究人員通過(guò)免疫熒光和western blot技術(shù)評(píng)估了不同處理?xiàng)l件下p-JNK、IBA-1、GFAP、NF-κB、IL-1β、TNF-α等炎性因子的表達(dá)。結(jié)果顯示，在D-gal處理后，大腦中上述炎性因子水平均顯著上升，而漆黃素顯著降低了這些炎性標(biāo)志物的表達(dá)。

圖2：漆黃素改變了JNK及其相關(guān)炎性介質(zhì)在D-gal小鼠腦內(nèi)的表達(dá)

3. 漆黃素對(duì)D-gal所致腦內(nèi)細(xì)胞凋亡的影響

當(dāng)p-JNK被激活時(shí)，其可以介導(dǎo)凋亡信號(hào)。因此研究人員進(jìn)一步通過(guò)使用western blot技術(shù)和免疫熒光技術(shù)探究了bax、bcl-2、caspase-3和PARP-1等凋亡相關(guān)因子的表達(dá)。結(jié)果顯示，漆黃素可以有效降低D-gal引發(fā)的腦內(nèi)細(xì)胞凋亡。

圖3：漆黃素降低了D-gal小鼠腦內(nèi)細(xì)胞凋亡水平

4. 漆黃素對(duì)D-gal小鼠突觸功能障礙的影響

隨后，研究人員評(píng)估了不同處理?xiàng)l件下小鼠突觸功能的水平。WB和免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致的顯示，D-gal可導(dǎo)致突觸蛋白表達(dá)水平顯著下降，而漆黃素可以有效拮抗該情況的發(fā)生，這說(shuō)明漆黃素逆轉(zhuǎn)了D-gal處理導(dǎo)致的小鼠腦內(nèi)突觸功能障礙。

圖4：漆黃素對(duì)D-gal小鼠突觸功能的影響

5. 漆黃素對(duì)D-gal處理小鼠認(rèn)知功能障礙的影響

研究人員隨后進(jìn)行了Y-maze、MWM測(cè)試以評(píng)估小鼠認(rèn)知功能水平。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比D-gal處理小鼠呈現(xiàn)較少的自發(fā)性交替，而漆黃素增加了自發(fā)的交替行為，這說(shuō)明漆黃素恢復(fù)了小鼠的空間工作記憶。在MWM測(cè)試中，D-gal小鼠需要增加潛伏時(shí)間來(lái)到達(dá)隱藏平臺(tái)，而漆黃素處理小鼠則能花費(fèi)更少的時(shí)間以到達(dá)隱藏平臺(tái)。這說(shuō)明，漆黃素可以對(duì)抗D-gal引起的小鼠認(rèn)知功能障礙。

圖5：漆黃素改善了D-gal小鼠的認(rèn)知功能

6. 總結(jié)

本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，通過(guò)影響SIRT1，NRF-2，HO-1，p-JNK，NF-κB等因子的表達(dá)，漆黃素可以拮抗D-gal小鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和記憶障礙。這一研究強(qiáng)烈支持了早先的研究，并提供了詳細(xì)的行為學(xué)研究。

圖6：總結(jié)

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