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硒用于預(yù)防癌癥

發(fā)表于：2020-04-28   作者：admin   來源：本站   點擊量：19116

Selenium for preventing cancer (Review)
硒的預(yù)防癌癥

 
摘要：硒是一種天然存在的元素，具有營養(yǎng)和毒理性質(zhì)。建議提高硒暴露量和硒補充劑，以預(yù)防多種癌癥。本文主要解決兩個研究問題：硒暴露與人類癌癥風(fēng)險之間的病因關(guān)系；描述補充硒對人類癌癥預(yù)防的效果。
前言
硒是一種自然存在的元素，個人主要通過食品消費接觸，但也可以通過空氣、飲用水和膳食補充劑接觸。少量的硒對于人體的某些生物功能是必不可少的，但稍高的硒含量可能會造成毒性風(fēng)險，使硒成為一種接觸范圍窄但尚未明確的安全元素。硒以多種不同的化學(xué)形式存在，具有不同的生物活性。從20世紀(jì)60年代末開始，一些觀察性研究報告說，飲食或身體組織中硒含量高的人患癌癥的風(fēng)險較低，一些實驗室研究表明硒可以抑制癌細(xì)胞的生長。這導(dǎo)致了人們對硒補充劑的廣泛興趣，并聲稱服用硒補充劑可以預(yù)防癌癥。從那時起，已經(jīng)進(jìn)行了更多的觀察研究，比較高硒和低硒暴露人群的癌癥發(fā)病率。最近，幾項旨在評估補充硒是否能預(yù)防癌癥的隨機(jī)對照試驗已經(jīng)進(jìn)行。這些試驗在提高我們對硒與癌癥風(fēng)險之間關(guān)系的理解方面發(fā)揮了重要作用，因為它們的研究設(shè)計比觀察研究更強大。尤其是最近的試驗顯示了較高的方法質(zhì)量和統(tǒng)計能力。幾項試驗的重點是硒是否能預(yù)防前列腺癌。
所有高質(zhì)量的隨機(jī)試驗均表明，硒對降低癌癥的總風(fēng)險或特定癌癥的風(fēng)險沒有影響，包括最受調(diào)查的結(jié)果--前列腺癌。一些試驗出人意料地表明，硒可能增加患高級前列腺癌、2-型糖尿病和皮膚病的風(fēng)險。
觀察性研究已經(jīng)得出了不一致的證據(jù)，說明硒暴露對癌癥風(fēng)險的可能影響，但沒有劑量-反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。當(dāng)我們匯總這些研究的結(jié)果時，總的來說，他們提出了癌癥暴露與隨后任何癌癥或某些特定癌癥（如結(jié)腸癌和前列腺癌）發(fā)病率之間的負(fù)相關(guān)。然而，觀察性研究有很大的弱點。由于所用硒暴露指標(biāo)的局限性，以及對導(dǎo)致總體暴露的特定硒物種的不確定性，參與者的硒暴露狀態(tài)可能被錯誤分類。此外，生活方式或營養(yǎng)因素（觀察性設(shè)計的營養(yǎng)流行病學(xué)研究中的一個主要和眾所周知的偏見來源）的未測量混雜可能已經(jīng)存在。因此，這些研究的內(nèi)在有效性是有限的。
目前，流行病學(xué)證據(jù)不支持增加攝入元素可降低癌癥風(fēng)險的假設(shè)。需要進(jìn)一步的研究來評估硒是否會影響具有特定遺傳背景或營養(yǎng)狀況的個體的癌癥風(fēng)險，并確定硒化合物的各種化學(xué)形式對癌癥風(fēng)險的不同影響。
1、隨機(jī)對照試驗
我們報告了2002年Duffield Lillico對NPCT研究（NPCT 2002）中評估的所有結(jié)果（前列腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌、任何癌癥以及癌癥死亡），除了前列腺癌-使用了2002年Duffield-Lillico 2003a,in:NPCT，以及主要結(jié)果非黑色素瘤皮膚癌-在Duffield Lillico 2003b,in:NPCT 2002上報道結(jié)果。對于SELECT研究（SELECT 2009），我們只包括來自LIPPMAN 2009 in: SELECT 2009的結(jié)果（報告了連續(xù)補充硒的盲期），而不是來自Klein 2011, in: SELECT 2009，（報告了較長的隨訪期，包括隨后不補充硒的時期，并且在2008年終止按照該試驗的獨立DSMC的建議進(jìn)行（Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009）。Klein等人的第二份報告包括32個月的額外時間（23%的人次增加），以及第一個隨訪期，結(jié)果與Lippman等人2009年的結(jié)果基本相似。對于SELECT中的膀胱癌風(fēng)險，我們使用了Lotan 2012,in:SELECT 2009的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)包含了與Klein 2011,in:SELECT 2009相同的延長隨訪期，但這是SELECT試驗中唯一可用的關(guān)于該癌癥類型的報告。對于SELECT前列腺癌，我們還評估了2014年發(fā)表的三份報告，其中涉及特定人群亞群和癌癥亞型（Albanes 2014；Kristal 2014；Martinez 2014）。在ECOG試驗中，我們使用了2013年所有癌癥類型的報告（Karp 2013）。
1.1預(yù)防結(jié)果
1.1.1任何癌癥的發(fā)病率和死亡率
五項研究評估了任何癌癥發(fā)病率的結(jié)果（Algotar 2013; Karp 2013; Lubinski 2011; NPCT 2002; SELECT 2009），我們評估了其中三個試驗的偏倚風(fēng)險較低（Algotar 2013; Karp 2013; SELECT 2009）。在接受補充硒治療的10026名受試者中檢測到1043例病例，在分配給安慰劑治療的9449名受試者中檢測到942例病例。在低偏倚風(fēng)險（RR 1.01，95%置信區(qū)間（CI）0.93-1.10）的研究中，我們沒有發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)病風(fēng)險降低的證據(jù)，在包括所有研究在內(nèi)的分析中也沒有發(fā)現(xiàn)（RR 0.99，95%置信區(qū)間0.86-1.14）。當(dāng)我們將所有癌癥的死亡率作為一個結(jié)果進(jìn)行評估時，我們只能在分析中作出兩項研究（NPCT 2002; SELECT 2009），其中一項是低偏倚風(fēng)險（SELECT 2009）。當(dāng)我們僅考慮后一項試驗時，硒組和安慰劑組的死亡率沒有差異（相對危險度1.02，95%可信區(qū)間0.80-1.30）。然而，當(dāng)我們考慮所有研究時，硒組的風(fēng)險低于安慰劑組（相對危險度0.81，95%可信區(qū)間0.49-1.32）。
1.1.2頭頸癌
兩個試驗研究了硒補充對頭頸癌風(fēng)險的影響（Karp 2013; NPCT 2002），但只有一個試驗具有低偏倚風(fēng)險（Karp 2013）。在僅限于低偏倚風(fēng)險研究的分析中，這種癌癥類型的風(fēng)險出現(xiàn)了相關(guān)性，總RR為1.00（95%可信區(qū)間0.18-5.45），基于硒組13例和安慰劑組9例的估計值（RR 1.22，95%可信區(qū)間0.52至2.85），分析匯集兩項研究得出了統(tǒng)計上不穩(wěn)定的風(fēng)險。
1.1.3食管癌
兩個隨機(jī)對照試驗研究了與硒補充相關(guān)的食道癌風(fēng)險（Karp 2013; NPCT 2002），但只有一個試驗具有較低的偏倚風(fēng)險（Karp 2013）。這些研究中的病例數(shù)非常低（硒組3例，安慰劑組5例），因此得出非常不精確的RR估計。唯一偏倚風(fēng)險較低的研究中，食管癌的總RR為1.50（95%0.06至36.86），總體研究中為0.53（95%CI為0.12至2.28）。
1.1.4結(jié)直腸癌
三項隨機(jī)對照試驗調(diào)查了補充硒后結(jié)直腸癌的風(fēng)險。這些研究報告硒組76例，安慰劑組83例，其中2例偏倚風(fēng)險較低（Karp 2013; NPCT 2002; SELECT 2009）。在兩項偏倚風(fēng)險較低的研究中（Karp 2013; SELECT 2009），結(jié)直腸癌的總RR為0.99（95%可信區(qū)間0.69-1.43），在所有研究中為0.74（95%可信區(qū)間0.41-1.33）。
1.1.5肝癌
四項隨機(jī)對照試驗研究了硒補充對肝癌預(yù)防的效果，其中三項是在中國進(jìn)行的，參與者來自啟東市的不同高危人群，另一項是在美國對切除的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的（Karp 2013; Li 2000; Yu 1991; Yu 1997）。Yu 1997文獻(xiàn)報道了一項對2474名肝癌患者一級親屬的試驗。在兩年的研究期間，研究者觀察了硒組的10名參與者，他們接受200μg硒酵母每天，以及安慰劑組的13例（RR 0.55，95%可信區(qū)間0.24-1.25）。Yu 1997在226名男性和女性乙型肝炎表面抗原（HBs-Ag）攜帶者中研究了一個為期四年的200μg硒酵母每天的補充期。在8年的隨訪期間，研究者發(fā)現(xiàn)安慰劑組有11例（人次發(fā)生率：1573.03/100000），硒組有4例（RR 0.36，95%可信區(qū)間0.12-1.11）。干預(yù)組干預(yù)期間的平均血硒水平為152微克/升，對照組為107微克/升。Li 2000隨機(jī)分配2065名男性HBs-Ag攜帶者接受為期3年的0.5mg亞硒酸鈉或安慰劑治療。接受硒治療的1112名受試者中出現(xiàn)34例肝癌，953名安慰劑受試者中出現(xiàn)57例（RR 0.51，95%可信區(qū)間0.34-0.77）。
Karp 2013將521名有切除非小細(xì)胞肺癌病史的患者分配到200μg/d硒作為硒化酵母的實驗組或安慰劑對照組。在隨訪期間，研究人員診斷出6例新發(fā)的肝癌（實際上編碼為“肝、膽囊和膽管”）全都在硒組中。我們認(rèn)為這項研究具有較低的偏倚風(fēng)險。
由于缺乏明確的分配序列生成報或分配隱藏，和/或結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，這三項中國研究存在不明確的偏倚風(fēng)險。對僅有的一項由于偏倚風(fēng)險而未降級的研究進(jìn)行限制性分析得出的RR為6.52（95%可信區(qū)間0.37至115.49）。四項研究的總RR為0.52（95%可信區(qū)間0.35-0.79）。
1.1.6黑色素瘤
三個隨機(jī)對照試驗研究了硒補充后黑素瘤的風(fēng)險（Algotar 2013；Karp 2013；NPCT 2002），但我們認(rèn)為其中只有兩個具有較低的偏倚風(fēng)險（Algotar 2013；Karp 2013）。在低偏倚風(fēng)險的隨機(jī)對照試驗中，8例硒組和4例安慰劑組的總RR估計值為1.35（95%可信區(qū)間0.41-4.52）。當(dāng)考慮所有研究時，相對危險度估計值略低（RR 1.28，95%可信區(qū)間0.63-2.59）。
1.1.7非黑色素瘤皮膚癌
1.1.7.1 總的非黑色素瘤皮膚癌
非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險是NPCT的主要結(jié)果，補充硒組的風(fēng)險高于安慰劑組（未調(diào)整的RR 1.27，95%可信區(qū)間1.11-1.45）（NPCT 2002）。調(diào)整混雜因素（危險比（HR）1.17，95%可信區(qū)間1.02-1.34）后，多變量分析證實了這一增加，并集中在基線血漿硒含量最高（≥105.6微克/升）的2/3參與者中，盡管在所有基線血漿硒水平的1/3中發(fā)現(xiàn)非黑色素瘤皮膚癌總風(fēng)險增加（Reid 2008）。年齡、性別或吸煙習(xí)慣似乎沒有引起這種效應(yīng)的變化，在補充硒的第一個時期（1至2年）發(fā)生的消除病例可導(dǎo)致相對風(fēng)險輕微下降。隨機(jī)化時，參與者的平均硒血漿濃度為114微克/升。在美國佐治亞州梅肯市的一個單一地點進(jìn)行的NPCT組中，包括200和400μg/d硒的補充（REID 2008），在調(diào)整年齡、性別和吸煙后，200μg/d組的非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險增加（未調(diào)整的RR 1.49，95%可信區(qū)間1.10-2.03；調(diào)整的HR 1.50，95%可信區(qū)間1.13-2.04）。在400-μg/d組中沒有增加（未調(diào)整的RR 0.88，95%可信區(qū)間0.66-1.16；調(diào)整的HR 0.91，95%可信區(qū)間0.69-1.20）。其余地點僅給予200μg/d硒補充，RR為1.24（95%可信區(qū)間1.07-1.45），HR為1.18（95%可信區(qū)間1.02-1.37）。基線血漿硒水平在本次子研究中的分布與NPCT主要研究中的分布相似，根據(jù)基線硒暴露情況，沒有證據(jù)表明效果發(fā)生了改變?？傮w而言，NPCT不支持補充硒酵母對這些人群中非黑色素瘤皮膚癌的預(yù)防作用；相反，研究人員報告了硒對這類癌癥的促癌作用，這項主要的試驗結(jié)論提高了人們對此類硒的補充的潛在有害影響的關(guān)注（NPCT 2002）。
SELECT是迄今為止進(jìn)行的最大的硒補充試驗（Select 2009），迄今為止尚未調(diào)查非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)病率。法國184名器官移植受者接受了一項小規(guī)模的試驗，他們被認(rèn)為具有高的癌前和惡性上皮病變風(fēng)險（Dreno 2007），這項實驗研究了非黑色素瘤皮膚癌。在5年的隨訪中，91名補充硒的受試者（6例；6.6%）與93名補充安慰劑的受試者（2例；2.2%；p=0.15）相比，發(fā)現(xiàn)前者皮膚癌的發(fā)病率更高，他們在最初的3年中，每天補充含200μg硒的硒化酵母。
一項針對前列腺癌高?；颊叩男∫?guī)模試驗還調(diào)查了200和400μg/d硒補充劑對非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險的影響，平均隨訪3年（Algotar 2013）。本研究的非黑色素瘤皮膚癌結(jié)果顯示，232名安慰劑治療受試者中出現(xiàn)3例，467名硒補充受試者中出現(xiàn)11例（234名接受200μg/d硒治療的受試者中出現(xiàn)8例，233名接受400μg/d硒治療的受試者中出現(xiàn)3例），總的來說補充硒后風(fēng)險增加（我們計算的發(fā)病率比為1.8，95%可信區(qū)間為0.5-10.2），但沒有劑量-反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。
ECOG試驗對非黑色素瘤皮膚癌進(jìn)行了調(diào)查，在521名安慰劑治療參與者的隨訪中發(fā)現(xiàn)6例，1040名硒分配參與者中發(fā)現(xiàn)11例（Karp 2013）。本研究中非黑色素瘤皮膚癌的相對風(fēng)險RR計算為0.80（95%可信區(qū)間0.44-1.45）。
總的來說，補充硒的受試者中非黑色素瘤皮膚癌的總風(fēng)險比可以通過匯集上述試驗的風(fēng)險比來計算，而不是通過使用受試者和病例的數(shù)量來計算，因為NPCT中診斷出的皮膚癌病例數(shù)量沒有在相關(guān)出版物中報告（NPCT 2002）。估計的風(fēng)險比僅限于兩個偏倚低的試驗，表明與200μg/d的硒補充劑相關(guān)的非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上不穩(wěn)定地增加（風(fēng)險比1.16，95%置信區(qū)間0.30-4.42），當(dāng)對四個試驗進(jìn)行總體分析時，風(fēng)險結(jié)果相似（風(fēng)險比1.23，95%置信區(qū)間0.73-2.08）（KARP 2013）。
1.1.7.2 基底細(xì)胞癌（BCC）
Algotar 2013發(fā)現(xiàn)，在200和400μg/d硒組中，RR分別為0.86（95%可信區(qū)間0.42-1.77）和0.80（95%可信區(qū)間0.38-1.66）；兩個治療組的RR合并為0.83（95%可信區(qū)間0.45-1.54）。ECOG 5597發(fā)現(xiàn)RR為0.54（95%置信區(qū)間0.26-1.14）（KARP 2013）。
在NPCT 2002的盲治期結(jié)束時，200μg/d硒組基底細(xì)胞癌的未調(diào)整RR為1.17（95%可信區(qū)間1.02-1.35），調(diào)整HR為1.09（95%可信區(qū)間0.94-1.26）。補充的前兩年內(nèi)發(fā)生的消除病例對RR沒有影響。Reid 2008在400-μg/d硒的子研究中發(fā)現(xiàn)，這種癌癥類型的粗略RR為0.90（95%可信區(qū)間0.65-1.24），校正HR為0.95（95%可信區(qū)間0.69-1.29）。在一項沒有RR估計值的小型試驗中（Dreno 2007），91名補充硒的參與者中出現(xiàn)3例BCC，93名接受安慰劑的參與者中出現(xiàn)1例。
1.1.7.3 鱗狀細(xì)胞癌（SCC）
Algotar 2013發(fā)現(xiàn)200和400μg/d試驗人群的RR分別為0.58（95%可信區(qū)間0.27-1.25）和0.12（95%可信區(qū)間0.03-0.50），所有參與者的RR均為0.35（95%可信區(qū)間0.17-0.72）。ECOG 5597發(fā)現(xiàn)RR為0.92（95%置信區(qū)間0.34-2.47）（Karp 2013）。
在NPCT 2002中，補充硒增加了SCC的風(fēng)險（未調(diào)整的RR 1.32，95%可信區(qū)間1.09-1.60；調(diào)整的HR 1.25，95%可信區(qū)間1.03-1.51）。補充硒對SCC風(fēng)險的不良影響似乎隨著基線時血漿硒水平的增加而增加，因為只有在基線水平的最高（≥105.6微克/升）2/3的參與者中才能看到更高的風(fēng)險，這表明補充硒與基線暴露之間存在相互作用。在400-μg/d硒子組研究中（REID 2008），研究人員報告補充硒不會改變SCC風(fēng)險（粗RR 1.20，95%可信區(qū)間0.85-1.68；調(diào)整HR 1.05，95%可信區(qū)間0.71-1.56）。較小的試驗Dreno 2007報告，91名補充硒的患者中有2人被診斷為鱗狀細(xì)胞癌，而安慰劑參與者中沒有觀察到任何病例。
1.1.8肺癌
三個隨機(jī)對照試驗研究了硒給藥相關(guān)的肺癌風(fēng)險（Karp 2013；NPCT 2002；SELECT 2009），其中兩個被評估為具有低偏倚風(fēng)險（Karp 2013；SELECT 2009）。當(dāng)我們將分析局限于低偏倚風(fēng)險的研究時，總的RR估計值為1.16（95%可信區(qū)間0.89-1.50），當(dāng)我們將所有研究包括在內(nèi)時，總的RR估計值為1.03（95%可信區(qū)間0.78-1.37）。
1.1.9女性乳腺癌
三項研究評估了與硒補充劑相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險（Karp 2013；Lubinski 2011；NPCT 2002），其中一項研究被認(rèn)為具有較低的偏倚風(fēng)險（Karp 2013）。低偏倚風(fēng)險研究的RR為2.04（95%可信區(qū)間0.44-9.55），由于病例數(shù)量較少（硒組8例，安慰劑組2例），統(tǒng)計不精確。所有研究的綜合RR為1.44（95%可信區(qū)間0.96-2.17）。
1.1.10膀胱癌
三項研究評估了膀胱癌的結(jié)果（Karp 2013；NPCT 2002；SELECT 2009），其中兩項被我們判定為具有低偏倚風(fēng)險（Karp 2013；SELECT 2009），僅有的低偏倚風(fēng)險研究的總RR為1.07（95%可信區(qū)間0.76-1.52）。所有研究的相對風(fēng)險為1.10（95%可信區(qū)間0.79-1.52），包括146例患者（硒組79例，安慰劑組67例）。
1.1.11前列腺癌
五項試驗評估了前列腺癌（Algotar 2013；Karp 2013；Marshall 2011；NPCT 2002；SELECT 2009），除NPCT 2002外，所有這些試驗均被認(rèn)為具有低偏倚風(fēng)險?；谇傲邢侔┑牡推性囼灥脑治鲲@示，9630名補充硒的受試者（520例）的RR為1.01（95%可信區(qū)間為0.90-1.14），相比于9312名分配給安慰劑的受試者（500例），表明干預(yù)（200μg/d補充有機(jī)硒）對前列腺癌風(fēng)險沒有影響，結(jié)果非常一致，在這些研究中沒有異質(zhì)性（I2=0.0%）?？紤]到所有的研究，總的RR為0.91（95%可信區(qū)間0.75-1.12）；由于增加了NPCT（NPCT 2002），出現(xiàn)了中等異質(zhì)性（I²=36%）。
首次研究硒暴露與前列腺癌風(fēng)險之間關(guān)系的試驗（NPCT 2002）報告了硒治療組的前列腺癌癥發(fā)病率的減少，在第一個隨訪期特別高（1983-1993，校正HR為0.35，95%可信區(qū)間0.16-0.65），在整個隨訪期間略高但仍遠(yuǎn)低于總體（1983-1996年；HR為0.48，95%可信區(qū)間0.28-0.80）?；€血漿硒水平的分層分析顯示，在中間組（106.8-123.2μg/L；HR為0.33，95%可信區(qū)間0.13-0.82）中，基線血漿硒≤106.4μg/L（HR 0.14，95%可信區(qū)間 0.03-0.61）的參與者中，積極治療相關(guān)的風(fēng)險大大降低，而在較高組（>123.2μg/L）中，HR為1.14（95%可信區(qū)間0.51-2.59）。與PSA>4ng/ml的個體（HR 0.95，95%可信區(qū)間0.42-2.14）相比，基線PSA≤4ng/ml的參與者補充硒與風(fēng)險顯著降低（HR 0.33，95%可信區(qū)間0.14-0.79）。然而，解釋這些NPCT發(fā)現(xiàn)是復(fù)雜的，存在潛在嚴(yán)重的偏倚來源。正如研究作者在2003年所報道的，安慰劑組中前列腺特異性抗原水平升高的受試者與硒組相比，接受前列腺活檢的比例要高得多（35%對14%；p<0.05； NPCT 2002）。在基線硒濃度最低的受試者中，活檢率差異最大，這一亞組似乎獲得了硒給藥的最大益處。這可能導(dǎo)致嚴(yán)重高估了NPCT中硒補充的影響。
根據(jù)前列腺癌發(fā)病率，SELECT試驗未發(fā)現(xiàn)證據(jù)證明補充硒（與安慰劑相比）平均超過5年以上是有益的（HR 1.03，95%可信區(qū)間0.90-1.18，99%可信區(qū)間0.87-1.24）（SELECT 2009）。與安慰劑組相比，硒添加維生素E組前列腺癌的校正HR為1.05（95%可信區(qū)間0.91-1.20，99%可信區(qū)間0.88-1.25）。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，試驗的原始報告沒有提供具體的RR估計，但在停止補充硒后對該人群進(jìn)行的延長隨訪期間（SELECT 2009），研究者發(fā)現(xiàn)Gleason 7或更多疾病的風(fēng)險增加（HR 1.21，99%可信區(qū)間0.90-1.63）。有趣的是，只包括PSA≤4ng/ml的參與者（NPCT中的實驗組）的SELECT試驗表現(xiàn)出最大明顯效果。在對SELECT人群的進(jìn)一步隨訪中，硒組患前列腺癌的風(fēng)險與第一份報告中描述的風(fēng)險相比也略有增加，第一份報告僅包括活性補充期（SELECT 2009）。在對575例硒組前列腺癌和529例安慰劑組前列腺癌患者的長期隨訪中，前列腺癌的相對危險度為1.09（99%可信區(qū)間為0.93-1.27）。
SELECT中關(guān)于硒給藥與前列腺癌風(fēng)險之間關(guān)系的三份進(jìn)一步報告已發(fā)表（Albanes 2014；Kristal 2014；Martinez 2014）；研究人員觀察了比本試驗兩個主要出版物中所述更具體的關(guān)聯(lián)（SELECT 2009）。Kristal 2014在SELECT研究中進(jìn)行了一項病例隊列研究，包括1739例前列腺癌總病例（其中489例顯示為高級別（Gleason 7-10）疾?。┖?117例隨機(jī)選擇的男性構(gòu)成對照亞組（Kristal 2014）。在低硒基線狀態(tài)（<60%的趾甲硒）的男性中，硒（僅硒和硒結(jié)合維生素E）對前列腺癌風(fēng)險沒有影響，但在基線硒暴露的兩個上五分位數(shù)的參與者中，前列腺癌風(fēng)險增加（HR 1.20，95%可信區(qū)間0.85-1.81），尤其是高級前列腺癌（HR 1.62，95%可信區(qū)間0.95-2.77）。當(dāng)考慮補充硒（單獨或維生素E）時，HR甚至更高，因為這樣的補充會增加任何前列腺癌（RR 1.27，95%可信區(qū)間0.92-1.74）和高級疾病（RR 1.91，95%可信區(qū)間1.20-3.05）的風(fēng)險。
Martinez 2014研究了硒補充劑對SELECT參與者前列腺癌風(fēng)險的影響，參與者的基因型與雄激素調(diào)節(jié)的前列腺腫瘤抑制蛋白NKX3.1的mRNA表達(dá)改變有關(guān)。該設(shè)計仍然是病例隊列類型，包括1866例前列腺癌病例和3135例非前列腺癌病例。試驗作者發(fā)現(xiàn)，硒給藥與rs11781886的CC基因型相結(jié)合會增加總體前列腺癌風(fēng)險（HR 1.68，95%可信區(qū)間1.01-2.78）和低等級前列腺癌風(fēng)險（HR 1.81，95%可信區(qū)間1.02-3.23），但他們注意到其他基因型沒有這種相互作用。
最后，在一個由1746例前列腺癌病例和3211名男性亞群組成的SELECT亞群中，Albanes 2014調(diào)查了基線血漿α-生育酚和γ-生育酚以及積極補充硒（維生素E作為α-生育酚）對前列腺癌風(fēng)險的可能關(guān)聯(lián)。試驗作者發(fā)現(xiàn)，在接受硒補充劑的最高基線α-生育酚類別（第五個五分位數(shù)）的參與者中，風(fēng)險嚴(yán)重超標(biāo)（HR 2.04，95%可信區(qū)間1.29-3.22，P趨向0.005），在接受硒補充劑的男性中，高等級（Gleason 7至10級）疾病的參與者中風(fēng)險較高（HR 2.12，95%可信區(qū)間1.32-3.40，P趨向0.0002）。這些發(fā)現(xiàn)表明，α-生育酚狀態(tài)與硒補充之間可能存在生物相互作用，從而增加高等級前列腺癌的風(fēng)險。
在Marshall 2011中，在3年的隨訪后，與安慰劑治療的受試者相比，補充硒的前列腺癌發(fā)病率分別為35.6%和36.6%?？傮wRR為0.91，95%的可信區(qū)間為0.55-1.52（由James Marshall提供，未公布數(shù)據(jù)）。根據(jù)基線血漿硒水平進(jìn)行的RRs分析顯示沒有劑量反應(yīng)效應(yīng)，當(dāng)基線硒水平的四分位數(shù)增加時，點估計值為0.82（95%可信區(qū)間0.40-1.69）、1.38（95%可信區(qū)間 0.68-2.78）、0.98（95%可信區(qū)間0.58-1.68）和0.91（95%可信區(qū)間0.45-1.84）。
NBT報告，與安慰劑組相比，接受200μg/d和400μg/d的參與者的前列腺癌發(fā)生率分別為0.94（95%可信區(qū)間0.52-1.70）和0.90（95%可信區(qū)間0.48-1.66）（Algotar 2013）。盡管用作血漿硒評估的平均基線硒狀況高于NPCT（中值126.1 vs 115.0μg/l），但血漿硒水平的最低三分之一的中值（101.1μg/l）遠(yuǎn)低于120μg/l左右的明顯閾值，在該閾值下，硒似乎在NPCT中發(fā)生了有益的作用。此外，正如研究作者所指出的，45%參加本研究的參與者的基線血漿硒水平<123μg/l，這是NPCT結(jié)果中補充硒保護(hù)作用的上限。試驗作者還指出：“沒有一個基線變量改變硒對主要終點的影響”，基線時的血漿硒濃度是這些變量中的一個（Algotar 2013）。
對切除的非小細(xì)胞肺癌受試者進(jìn)行的ECOG試驗Karp 2013，在安慰劑組和硒組的250名和509名男性受試者中分別出現(xiàn)了9例和16例新診斷的前列腺癌。這使我們能夠計算補充硒組前列腺癌的RR為0.87（95%可信區(qū)間0.39-1.45）。NPCT之后，沒有一個后續(xù)的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗提供證據(jù)表明基線硒水平可以改變硒補充對隨后前列腺癌發(fā)生的影響。在NBT中，該試驗人群基線血漿硒水平的底類（三分位數(shù)）為101.1μg/l，低于NPCT中底類（106.4μg/l）和中類（106.8-123.2μg/l）的上限，這兩種情況都顯示了隨后前列腺癌發(fā)生率的顯著降低（Algotar 2013）。在SWOG S9917研究中，還提供了四類（四分位數(shù)）基線血漿硒的補充結(jié)果，在任何類別中均未顯示治療效果（Marshall 2011）。這些類別分別為<106、106-132、132-162和>162μg/l，硒供應(yīng)組相應(yīng)的前列腺癌相對危險度分別為0.82（95%可信區(qū)間0.40-1.69）、1.38（95%可信區(qū)間0.68-2.78）、0.98（95%可信區(qū)間0.58-1.68）和0.91（95%可信區(qū)間0.45-1.84），而總體研究相對危險度為0.97（95%可信區(qū)間0.68-1.39）。因此，在這項高質(zhì)量試驗中，基線硒暴露的底部類別與NPCT中的相應(yīng)類別完全相似，但與NPCT相比，補充硒的效果沒有出現(xiàn)，也沒有證據(jù)顯示存在偏倚風(fēng)險。最后，2014年在SELECT開展的一項病例隊列研究提供了顯示基線硒暴露與補充硒效果之間關(guān)系的數(shù)據(jù)（Kristal 2014）。在這項研究中，硒的平均暴露量高于NPCT和NBT的特征值，研究人員報告，在基線腳趾甲硒水平的五分之三中，補充硒對整體前列腺癌和低等級和高等級前列腺癌沒有影響，但增加了兩個上五分位數(shù)的高等級前列腺癌的風(fēng)險（單獨和組合）。這些試驗人群的五分位數(shù)臨界值分別為0.758、0.832、0.901和1.003μg/g?？偟膩碚f，這些結(jié)果清楚地表明，即使在這些西方人群中硒的基線水平最低的亞組中，硒對預(yù)防前列腺癌也沒有保護(hù)作用，盡管這是曾被認(rèn)為與硒補充劑的有益效果最密切相關(guān)的癌癥類型。
1.1.12血液學(xué)癌癥
兩項試驗評估了與硒給藥相關(guān)的血液學(xué)惡性腫瘤的風(fēng)險（Karp 2013；NPCT 2002），僅使用23例患者（硒組14例，安慰劑組9例），但我們認(rèn)為只有一項試驗具有低偏倚風(fēng)險（Karp 2013）。在低偏倚風(fēng)險的研究中，總的RR為1.00（95%可信區(qū)間0.25-3.99），在考慮所有研究時，總的RR為1.21（95%可信區(qū)間0.52-2.80）。
1.2不良反應(yīng)結(jié)果
關(guān)于硒的隨機(jī)對照試驗提供了有關(guān)補充硒的不良反應(yīng)發(fā)生率的意外信息，并意外地成為評估人類硒暴露的較高安全水平風(fēng)險的關(guān)鍵數(shù)據(jù)來源（Vinceti 2017a；Vinceti 2017b）。35名參與者因不良反應(yīng)退出NPCT，主要是胃腸道不適。硒組不良事件的風(fēng)險比為1.51（95%可信區(qū)間0.74-3.11）（我們的計算基于隨機(jī)分配的參與者數(shù)量）。Marshall 2011和NPCT 2002關(guān)于青光眼風(fēng)險增加的報告促使對此問題進(jìn)行了更多的研究（Bruhn 2009年），并可能導(dǎo)致在隨后的研究中監(jiān)測到的幾個潛在不良事件中包括白內(nèi)障和青光眼，研究人員在這些試驗中給予硒（Algotar 2013年）。在NPCT中，對研究開始時沒有糖尿病的參與者進(jìn)行的二次分析意外地顯示，硒組2型糖尿病的風(fēng)險過高（校正HR 1.55，95%可信區(qū)間1.03-2.33）（Stranges 2007）。該研究發(fā)現(xiàn)，在基線水平的所有三分位血漿硒水平中，與硒補充劑相關(guān)的2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險增加，盡管> 121.6 µg/L的高水平組（RR 2.70，95%CI 1.30至5.61）要大大高于低水平（RR 1.13，95%可信區(qū)間0.58-2.18）和中等水平（RR 1.36，95%可信區(qū)間0.60-3.09）。與補充硒相關(guān)的糖尿病風(fēng)險的增加與基線年齡、性別、吸煙狀況和體重指數(shù)（BMI）無關(guān)，除了體重指數(shù)前三分之一的參與者。SELECT報道單硒組2型糖尿病發(fā)病率略有增加（RR 1.07，99%可信區(qū)間0.94-1.22）。如Klein研究結(jié)果所示（SELECT 2009），硒補充停止后，任何此類過度風(fēng)險都會隨著時間的推移而降低。在本研究中，糖尿病的風(fēng)險比為1.04（99%可信區(qū)間為0.93-1.17），因此支持了補充硒對糖尿病風(fēng)險的短期影響。
盡管三項針對肝癌和Reid 2008的試驗并未提及不良反應(yīng)的發(fā)生，而Dreno 2007和Marshall 2011（SWOG 2011試驗）顯然未對糖尿病的發(fā)生率進(jìn)行評估，但最近三個階段的RCT調(diào)查了補充硒預(yù)防惡性疾病和非惡性癌癥后糖尿病的發(fā)生情況。在NBT中，在對699名前列腺癌高危參與者進(jìn)行的5年隨訪中，補充200或400μg/d硒或安慰劑，Algotar 2013分別報告了12名、12名和7名參與者的糖尿病發(fā)生。這使得我們能夠計算200和400μg/d硒補充參與者與安慰劑組相比的發(fā)病率比率分別為1.70（95%可信區(qū)間0.62-5.10）和1.71（95%可信區(qū)間0.62-5.12）。ECOG試驗是在1561名I期非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的，試驗作者在隨訪期間沒有明確報告糖尿病的風(fēng)險比（Karp 2013）。然而，在4年的隨訪（2007年至2011年）中，硒組出現(xiàn)了26例新的糖尿病診斷（基線時為1040例，其中865例接受了毒性評估），安慰劑組出現(xiàn)了12例新的糖尿病診斷（521/477）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們可以計算出RR為1.09（95%可信區(qū)間0.55-2.13），或者，對于毒性評估的參與者，與其他試驗中觀察到的值相比，RR為1.19（95%可信區(qū)間0.61-2.35），NPCT除外。最近，在一項調(diào)查補硒對預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤復(fù)發(fā)效果的干預(yù)研究中（與安慰劑相比）（SELCEL試驗），在隨訪期間，硒治療組有31例糖尿病患者，安慰劑組有25例糖尿病患者，RR為1.25（95%可信區(qū)間0.74-2.11）（Thompson，2016）。因此，在所有研究這種不良反應(yīng)的試驗中，2型糖尿病的過度發(fā)病率都有系統(tǒng)地出現(xiàn)（Vinceti 2017b）。這項SELECT研究還研究了已知與硒過度接觸有關(guān)的其他副作用（Vinceti 2001），發(fā)現(xiàn)其中一些副作用有關(guān)聯(lián)。硒治療增加了脫發(fā)（相對危險度1.28，95%可信區(qū)間1.07-1.53，基于硒和安慰劑組265/206例）、皮炎（相對危險度1.16，95%可信區(qū)間1.03-1.29，619/524）、指甲變化（相對危險度1.04，95%可信區(qū)間0.96-1.13，1087/1035）和口臭（相對危險度1.17，95%可信區(qū)間0.99-1.38，503/427）的發(fā)生率。
2、觀察性研究
當(dāng)比較高硒暴露水平和低硒暴露水平的癌癥風(fēng)險時，一個水平的總風(fēng)險評估表明硒暴露與癌癥之間沒有關(guān)聯(lián)，而低于和高于這個水平的總風(fēng)險評估分別表明高硒暴露的有益或有害影響。我們通過評估95%或99%置信區(qū)間的寬度來評估點估計的統(tǒng)計精度。
2.1病因關(guān)聯(lián)：薈萃分析結(jié)果
2.1.1任何癌癥
我們對16項癌癥總風(fēng)險前瞻性觀察研究的結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析，包括超過276000名參與者的數(shù)據(jù)。Salonen 1984和Salonen 1985的人群重疊。因此，我們在薈萃分析中只包括了Salonen 1985的數(shù)據(jù)。我們不得不省略Fex 1987，因為沒有報告可信區(qū)間值，無法根據(jù)可用數(shù)據(jù)來計算。
對于診斷前硒暴露最高類別的受試者，與最低暴露類別的受試者相比，癌癥發(fā)病率的總風(fēng)險估計值為0.72（95%可信區(qū)間0.55-0.93），兩種性別的癌癥死亡率的總風(fēng)險估計值為0.76（95%可信區(qū)間0.59-0.97）。我們觀察到發(fā)病率（i²=45%）和死亡率（i²=67%）存在中度到實質(zhì)性的差異性。
性別分析顯示男性（發(fā)病率：0.72，95%可信區(qū)間0.46-1.14；死亡率：0.65，95%可信區(qū)間0.45-0.94）低于女性（發(fā)病率：0.90，95%可信區(qū)間0.45-1.77；死亡率：0.91，95%可信區(qū)間0.80-1.03）。
除了一個（Sun 2016），所有的研究使用循環(huán)生物標(biāo)志物（血清和血漿硒水平）來評估硒的狀態(tài)。分析2.4顯示了報告類別邊界的那些研究的基線暴露量的升序結(jié)果。根據(jù)基線硒水平的增加，該圖未顯示硒狀況與癌癥風(fēng)險之間關(guān)系的任何變化的系統(tǒng)模式。分析2.5顯示硒含量差異的結(jié)果按升序排列。
2.1.2胃癌
自本綜述最后一次更新以來，還沒有發(fā)表關(guān)于胃癌和硒暴露的其他隊列研究；因此，對這種癌癥類型的薈萃分析仍然基于五項研究。與最低暴露組（i²=51%）相比，最高暴露組男女的總風(fēng)險估計為0.66（95%可信區(qū)間0.43-1.01）。在這項薈萃分析中，我們納入了一個隊列兩次，因為試驗作者報告的結(jié)果是根據(jù)賁門和非賁門胃癌分層的（Mark 2000,in:Wei 2004）。利用可用的性別分層結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，得出男性的風(fēng)險估計值為0.43（95%可信區(qū)間0.14-1.32）（i²=56%），女性的風(fēng)險估計值為0.73（95%可信區(qū)間0.12-4.35）（i²=62%）。
2.1.3結(jié)直腸癌/結(jié)腸癌
六項觀察研究報告了大腸癌發(fā)病率的數(shù)據(jù)。男性和女性的總風(fēng)險估計分別為0.82（95%可信區(qū)間0.72-0.94），男性為0.86（95%可信區(qū)間0.65-1.16），女性為0.96（95%可信區(qū)間0.61-1.50）。五項研究報告數(shù)據(jù)分層或局限于結(jié)腸癌。男性和女性的綜合估計值分別為0.81（95%可信區(qū)間0.69-0.96），或0.84（95%可信區(qū)間0.56-1.25），或0.68（95%可信區(qū)間0.44-1.04）。
2.1.4肺癌
本薈萃分析包括13項研究。我們沒有對Menkes 1986和Knekt 1990的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析，因為前者的研究群體與Comstock 1997的研究群體重疊（另一項元分析研究），后者的結(jié)果不夠詳細(xì)。
男女肺癌發(fā)病率的總風(fēng)險估計為0.82（95%可信區(qū)間0.59-1.14）。我們注意到研究結(jié)果之間存在顯著的差異性（i2=66%）。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)評估結(jié)果按性別、硒暴露指示劑（攝入、血液或趾甲含量）、基線血清/血漿底暴露類別和硒水平上升差異分列時，在匯總估計中幾乎沒有差異。在后一種分析中，我們注意到基線硒與風(fēng)險之間沒有劑量反應(yīng)關(guān)系。
2.1.5女性乳腺癌
本薈萃分析包括8項研究。數(shù)據(jù)顯示，基線硒水平與乳腺癌風(fēng)險之間的相關(guān)性很小，較高暴露的風(fēng)險略微但不精確的較高（OR 1.09，95%置信區(qū)間0.87-1.37）。結(jié)果的差異性較低（i²=14%）。
2.1.6膀胱癌
5項觀察性研究中膀胱癌發(fā)病率的薈萃分析顯示呈負(fù)相關(guān)，整體風(fēng)險估計值0.67（95%可信區(qū)間0.46-0.97）（異質(zhì)性：i²=30%）。性別分類數(shù)據(jù)只能從Michaud 2005年獲得，顯示女性硒暴露與風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，而男性沒有。僅包括男性參與者的兩項研究（Michaud 2002；Nomura 1987）都發(fā)現(xiàn)硒暴露量越高，膀胱癌的風(fēng)險就越小，但估計不準(zhǔn)確。性別分層并沒有降低差異性（男性研究結(jié)果中，i²=40%）。自上次更新本綜述（Vinceti 2014）以來，沒有發(fā)表進(jìn)一步的研究。
2.1.7前列腺癌
我們在薈萃分析中包括21項前列腺癌發(fā)病率的流行病學(xué)研究。高硒暴露的總風(fēng)險估計值為0.84（95%可信區(qū)間0.75-0.95）（差異性：i²=27%）。采用硒評估法進(jìn)行的分析分層顯示，當(dāng)通過血硒水平（OR 0.86，95%可信區(qū)間0.75-0.99）或腳趾甲（OR 0.60，95%可信區(qū)間0.44-0.82）評估暴露時，基線硒與風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，但當(dāng)采用飲食評估法（OR 0.99，95%可信區(qū)間0.85-1.15）時卻不是。當(dāng)我們根據(jù)基線（血液）硒暴露或硒（血液）水平的差異進(jìn)行分層分析時，在整個暴露譜中，硒與前列腺癌風(fēng)險之間沒有特定的關(guān)系或模式。
2.2病因?qū)W關(guān)聯(lián)：其他結(jié)果
對于所有其他類型的癌癥，只有不到五項流行病學(xué)研究提供了數(shù)據(jù)；因此，我們沒有對結(jié)果進(jìn)行薈萃分析。我們在表3中報告了未包含在薈萃分析中的觀察研究結(jié)果。這些研究結(jié)果都不支持硒暴露與婦科癌癥風(fēng)險之間的聯(lián)系，而且胃腸道、呼吸道或泌尿系統(tǒng)癌癥的結(jié)果是不一致的。對于呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)癌癥，研究報告高硒暴露的參與者沒有關(guān)聯(lián)或風(fēng)險增加。對于胃腸道癌癥，包括肝癌和上述其他部位的癌癥，研究發(fā)現(xiàn)高硒暴露與此無關(guān)或降低風(fēng)險。
討論
主要結(jié)果匯總
本綜述的目的是檢驗補充硒在預(yù)防癌癥方面的效果，更一般地說，分析硒暴露與男性和女性癌癥風(fēng)險之間的關(guān)系。
隨機(jī)對照試驗（RCT）和預(yù)防效果
我們的目標(biāo)是確定迄今為止實施的所有隨機(jī)對照試驗，通過使用非常規(guī)方法（如引文追蹤和會議記錄掃描）擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)搜索，這些方法已被證明能夠為其他主題的系統(tǒng)審查和元分析提供額外的高質(zhì)量證據(jù)（Greenhagh 2005；Vinceti 2017c）。采用這種方法，我們共確定了10個隨機(jī)對照試驗，研究了單元素補充劑預(yù)防非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、任何癌癥和其他特定部位的癌癥。總的來說，明確和一致的證據(jù)表明，無論這一觀點是主要還是次要的，補充硒并不能降低隨后的癌癥發(fā)病率。大多數(shù)試驗都對硒補充劑可能產(chǎn)生的有害影響提出了關(guān)注，包括在營養(yǎng)預(yù)防癌癥試驗（NPCT）中增加非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)病率，在硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗（SELECT）中增加皮膚學(xué)效應(yīng)，以及在所有RCT中增加2型糖尿病，盡管一般有限和統(tǒng)計上不精確的風(fēng)險比率（RRS）。在三項肝癌預(yù)防試驗中，一項報告稱，使用無機(jī)硒補充劑（亞硒酸鈉）的乙肝表面抗原（HBs-Ag）男性攜帶者在三年內(nèi)患肝癌的風(fēng)險大大降低，另外兩項報告稱有機(jī)硒補充劑（硒酵母）對同樣癌癥部位的影響很?。↙i 2000；Yu 1991；Yu 1997）。由于與隨機(jī)分組和結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性相關(guān)的幾個方法學(xué)問題，我們認(rèn)為所有三個隨機(jī)對照試驗的偏倚風(fēng)險都不清楚。因此，我們不能得出結(jié)論，我們發(fā)現(xiàn)硒補充劑作為預(yù)防肝癌的藥物有很強的支持作用。不幸的是，除了ECOG 5597（Karp 2013），其他試驗的次要結(jié)果中沒有包括肝癌。在這項隨機(jī)對照試驗中，研究人員僅在硒治療的參與者中報告了肝、膽囊和膽管癌的新病例；然而，試驗作者總共觀察到6例病例，使得風(fēng)險估計在統(tǒng)計學(xué)上高度不穩(wěn)定。此外，本試驗中的人群（包括有切除非小細(xì)胞肺癌病史的患者）與普通人群有很大不同。
NPCT（NPCT 2002）報告所有癌癥（22%）和食道癌（59%）、結(jié)直腸癌（52%）、肺癌（28%）和前列腺癌（46%）的風(fēng)險均顯著降低，與在此期間的報告（Clark 1996,in:NPCT 2002）相比下降幅度較小，但仍顯示出較強的癌癥預(yù)防效果。此外，當(dāng)參加者根據(jù)基線血清硒被分類為三分位時，有證據(jù)表明硒狀態(tài)與補充劑對所有癌癥和前列腺癌的影響呈反比關(guān)系，而在上兩個三分位數(shù)中沒有影響。然而，對這些結(jié)果的解釋是困難的，因為在2003年，試驗作者承認(rèn)出現(xiàn)了檢測偏差，即安慰劑組前列腺活檢的發(fā)生率相當(dāng)高，其原因尚未明確。目前尚不清楚這種檢測偏差是否僅適用于前列腺癌，或更廣泛地應(yīng)用于其他結(jié)果（例如，如果偏差是由非盲化引起的，情況也是如此）。這種主要的檢測偏差迫使我們降低了本研究的可靠性。數(shù)據(jù)顯示，在硒供應(yīng)的參與者中，其主要結(jié)果（非黑色素瘤皮膚癌）的發(fā)病率增加，以及其他五種癌癥類型的發(fā)病率增加，包括黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、淋巴瘤和白血病。試驗作者指出：“這些結(jié)果雖然不顯著，但基于小病例數(shù)，可能表明補充硒可能增加風(fēng)險”；這些作者還依賴以前的觀察研究，為這些積極的關(guān)聯(lián)提供一些支持（Duffield Lillico 2002,in:NPCT 2002）。
硒和癌癥研究的轉(zhuǎn)折點是SELECT試驗（SELECT 2009），這是一項大型的、良性的前列腺癌預(yù)防試驗，在北美洲的男性總?cè)丝谥羞M(jìn)行，而不是前列腺癌的高風(fēng)險人群（血清前列腺特異性抗原（PSA）≤4 ng/ml和直腸檢查未有癌癥）。這項試驗被廣泛認(rèn)為是癌癥預(yù)防和研究中的一個里程碑，在中位隨訪5.5年（風(fēng)險比（HR）1.04，95%置信區(qū)間（CI）0.90-1.18）后，補充硒的受試者與安慰劑受試者的前列腺癌發(fā)病率沒有差異，硒對所有癌癥的風(fēng)險或其他癌癥（以及心血管疾病）的風(fēng)險也沒有影響。基線硒的平均值（硒組中135μg/L和安慰劑組的137.6μg/L）高于NPCT（平均血漿硒114μg/L）。本試驗中使用的干預(yù)措施不同于NPCT中使用的干預(yù)措施（選擇性的硒代蛋氨酸和前者的硒化酵母），盡管這不太可能導(dǎo)致觀察到的差異（Waters 2013）；在這兩種情況下，干預(yù)措施都包括有機(jī)硒種類（Block 2004）。
在一項針對器官移植受者的小型研究中（Dreno 2007），非黑色素瘤皮膚癌發(fā)病率意外上升；根據(jù)NPCT的結(jié)果，這是一個值得關(guān)注的問題。在波蘭的Lubinski 2011試驗中，包括1135名因BRCA1突變而對乳腺癌具有高度遺傳易感性的婦女，盡管HRS（分別為1.4，95%可信區(qū)間0.9-2.0；1.3，95%可信區(qū)間0.7-2.5）在統(tǒng)計上不穩(wěn)定，但證據(jù)更加傾向于所有癌癥和原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險增加，而不是風(fēng)險降低。在本試驗中，干預(yù)措施包括施用250μg/d無機(jī)四價硒（亞硒酸鹽）。
最近，對前列腺癌風(fēng)險高于一般男性人群的受試者進(jìn)行的三項精心開展的第3階段試驗結(jié)果表明，與安慰劑比較，200μg/d硒（一項研究中為硒代蛋氨酸，Marshall 2011；另兩項研究中為硒化酵母，Algotar 2013；Karp 2013）并沒有降低隨后的癌癥發(fā)病率。這些隨機(jī)對照試驗中包括的人群的基線硒狀況與西南腫瘤組（SWOG）S9917（兩組135至138μg/l）的SELECT相當(dāng)（Marshall 2011），陰性活檢試驗（NBT）略低（126.1μg/l）（Algotar 2013），不幸的是，東部合作腫瘤組（ECOG）5597未詳細(xì)說明（Karp 2013）。這些高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，均以低偏倚風(fēng)險為特征，其中兩個試驗在計劃結(jié)束前因無效而停止，結(jié)果一致表明硒治療對癌癥風(fēng)險沒有任何有益作用。
盡管由于其結(jié)果是非惡性腫瘤而非癌癥，因此不符合我們的薈萃分析的條件，但最近發(fā)表的兩項有關(guān)硒治療參與者結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險的隨機(jī)對照試驗值得注意。其中一項試驗嵌入了SELECT（Lance 2017），另一項試驗是SELCEL試驗（一項調(diào)查補硒或塞來昔布預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤復(fù)發(fā)效果的干預(yù)性研究），將1374名接受結(jié)腸直腸腺瘤切除術(shù)的男性和女性分配到200μg/d硒中作為硒酵母或安慰劑（Thompson 2016）。兩個隨機(jī)對照試驗均未發(fā)現(xiàn)硒對大腸癌腺瘤的預(yù)防作用。對硒進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗已經(jīng)產(chǎn)生了與硒暴露相關(guān)的不良影響的明確證據(jù)，顯示了與過度暴露相關(guān)的健康影響以及這些影響變得明顯的數(shù)量，因此提供的用于人體硒暴露安全上限的風(fēng)險評估比環(huán)境研究（如Vinceti 2017a）產(chǎn)生的更可靠。SELECT實驗提供了硒相關(guān)不良反應(yīng)最有力的證據(jù)。這些影響包括皮炎和脫發(fā)、非黑色素瘤皮膚癌、高級前列腺癌和2型糖尿病的過度風(fēng)險。根據(jù)先前對人體過度暴露于這種元素的健康后果的了解，皮膚病效應(yīng)的過度風(fēng)險被認(rèn)為是一種潛在的副作用（Vinceti，2001），盡管這種效應(yīng)可能發(fā)生在硒暴露量高于那些SELECT補充參與者所經(jīng)歷的硒暴露量的情況下，因此需要重新評估硒暴露上限。NPCT中非黑色素瘤皮膚癌和SELECT中晚期前列腺癌發(fā)病率的增加是非常令人失望的，因為它們是這些研究的主要終點，預(yù)期它們將減少。補充硒的NPCT受試者患糖尿病的風(fēng)險過高，這也是一個未預(yù)料到的發(fā)現(xiàn)，主要局限于基線血漿硒含量最高的兩個三分之一（>105.2微克/升）的受試者，這引起了人們對硒量安全性的擔(dān)憂，到目前為止，硒量被認(rèn)為是完全安全的（即在200μg/d左右）（Stranges，2007）。因此，隨后的隨機(jī)對照試驗增加了這一終點，以監(jiān)測導(dǎo)致SELECT試驗中斷的不良反應(yīng)，以及對癌癥死亡率的無效影響和維生素E對前列腺癌風(fēng)險的不良影響（Lippman 2009,in: SELECT 2009）。到目前為止，在試驗終點中包括糖尿病的所有隨機(jī)對照試驗，包括研究結(jié)腸直腸腺瘤風(fēng)險的試驗，都顯示了硒分配參與者中2型糖尿病的發(fā)病率增加，RRs范圍從1.08到1.71，盡管大多數(shù)估計在統(tǒng)計上不精確（Vinceti 2017b）。此外，在SELECT中，在硒補充完成后，干預(yù)組的糖尿病過度風(fēng)險略有降低，進(jìn)一步表明硒攝入與疾病之間存在因果關(guān)系（Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009）。目前，2型糖尿病的過度風(fēng)險似乎是最令人關(guān)注的硒的副作用之一，其合理性得到了觀察人類研究（隊列、病例對照和橫斷面）的結(jié)果以及一些生物合理性的支持（Galan-Chilet 2017；Su 2016；Thompson 2016；Vinceti 2015；VinceTi 2017b；Zhou 2013）。這些副作用，除了隨機(jī)對照試驗的無效結(jié)果外，特別是那些質(zhì)量最高的試驗，由于倫理考慮，使新試驗的實施變得非常不可能。
觀察研究與病因?qū)W關(guān)聯(lián)
從我們對16項關(guān)于癌癥總風(fēng)險的前瞻性觀察研究的薈萃分析中，我們發(fā)現(xiàn)，與最低暴露相比，最高暴露硒的癌癥風(fēng)險更低。最高硒暴露類別的癌癥風(fēng)險比最低硒暴露類別低28%（95%可信區(qū)間7%-45%），癌癥死亡風(fēng)險比最低硒暴露類別低24%（95%可信區(qū)間3%-41%）。性別的亞組分析顯示，與女性相比，男性硒暴露與癌癥風(fēng)險之間的負(fù)相關(guān)增加。總體癌癥風(fēng)險與基線硒水平之間的負(fù)相關(guān)主要歸因于較低的胃腸道癌、肺癌和膀胱癌風(fēng)險，男性也有前列腺癌風(fēng)險。在女性中，硒與乳腺癌風(fēng)險之間沒有關(guān)聯(lián)。然而，當(dāng)考慮到基線暴露量時，在觀察研究中調(diào)查的任何主要結(jié)果中，基線硒暴露量和風(fēng)險之間沒有明顯和一致的趨勢。對于總體癌癥、肺癌和前列腺癌，在基線暴露水平最低的參與者中，與中等或高水平的參與者相比，在最高硒類和最低硒類人群中缺乏較低的癌癥風(fēng)險，這表明硒暴露與癌癥風(fēng)險之間存在因果關(guān)系。這一點得到了支持，因為硒暴露的最高和最低類別的差異與相應(yīng)的風(fēng)險比之間沒有關(guān)系，進(jìn)一步表明暴露的較大差異與RR的大而一致的下降沒有關(guān)系。最后，觀察性研究所產(chǎn)生的證據(jù)的進(jìn)一步不確定性來自于不同研究所產(chǎn)生的同一癌癥類型的不一致的、有時甚至是嚴(yán)重矛盾的結(jié)果。我們幾乎看不到居住地理區(qū)域?qū)ξc癌癥關(guān)系的任何影響。然而，應(yīng)該注意的是，我們研究的大多數(shù)觀察隊列研究是在歐洲和美國進(jìn)行的，沒有一項是在非洲或南美進(jìn)行的。這種區(qū)域分布似乎反映了非西方國家和資源貧乏國家在流行病學(xué)研究中的代表性不足（Pearce，2004）。流行病學(xué)研究中不同的區(qū)域代表性對這一綜述特別有意義，因為全世界人類的硒含量差異很大。即使所包括的隊列中測得的硒水平反映了大量自然存在的硒暴露，研究人員也報告了南美洲（Jaffé 1992）、非洲（Hurst 2013b）、中國（Li 2012）和印度（Chawla 2016）人群中硒暴露水平最低和最高的一些地區(qū)，這些地區(qū)未經(jīng)任何調(diào)查，除了三個中國試驗外，其他的觀察研究都進(jìn)行了回顧。關(guān)于與性別相關(guān)的影響，我們對縱向研究的薈萃分析顯示，在某些情況下，癌癥的相對危險度與男性硒含量呈負(fù)相關(guān)，但在同一癌癥類型的女性中則不存在。不幸的是，盡管半數(shù)以上的研究包括混合性人群，但大多數(shù)研究沒有報告性別分類結(jié)果。在現(xiàn)有的性別特異性研究結(jié)果中，男性的比例過高，這一事實可能會妨礙對女性硒暴露與癌癥風(fēng)險之間關(guān)系的評估。理論上，男女身體成分的變化，包括瘦體重與脂肪成分，或兩性的代謝或營養(yǎng)需求的差異（例如，更高的抗氧化需求，尤其是對泌尿系統(tǒng)的需求）等因素，可能與硒用于預(yù)防癌癥的差異效應(yīng)有關(guān)。
關(guān)于用于評估硒暴露及其與癌癥風(fēng)險的關(guān)系的指標(biāo)，我們在通過評估飲食攝入來評估硒狀況時觀察到一般無效的關(guān)聯(lián)，盡管當(dāng)我們使用諸如血液或指甲硒水平等生物標(biāo)記物時，在特定癌癥部位出現(xiàn)了一些相反的關(guān)聯(lián)。我們在本綜述的前一版本中對硒暴露指標(biāo)的特點和局限性進(jìn)行了廣泛的回顧，特別是參考了飲食評估方法和生物標(biāo)記，以及評估不同指標(biāo)有效性的研究之間的不一致（Ashton 2009；Fairweather-Tait 2011；Jablonska 2015a；Vinceti 2014）。特別是，大量文獻(xiàn)涉及飲食評估方法的局限性，主要與單一食物類型中硒含量的巨大變化以及暴露的生物標(biāo)志物的局限性有關(guān)。關(guān)于后者，暴露錯誤分類的一個主要來源是無機(jī)和有機(jī)硒物種的不同行為，它們在體內(nèi)的保留和在特定身體組織中的積累趨勢差異很大，盡管這并不一定與它們的生物活性相關(guān)（Behne 1996；Behne 2010；Kim 2001；Michalke 2017；Panter 1996；Slavik 2008；Solovyev 2013；Steen 2008；Tiwarine 2006；Vinceti 2013c）。研究人員經(jīng)常提出，硒蛋白活性可能是硒狀態(tài)的一個指標(biāo)，可能與癌癥風(fēng)險有關(guān)（Vinceti 2017b），但這一關(guān)系受到質(zhì)疑，因為氧化應(yīng)激的不同來源（矛盾地包括促氧化硒種類本身）可能上調(diào)硒蛋白活性（Jablonska 2015a）。此外，攝入重金屬和其他飲食因素，如維生素、類金屬和氨基酸（如蛋氨酸），可能會改變硒的健康影響，或硒暴露與生物標(biāo)志物之間的關(guān)系（Jablonska 2015a；Vinceti 2000），這是由于代謝相互作用或組織特異性沉積和硒保留的變化（Behne 1996；Zeng 2005；Zwolak 2012）?？偟膩碚f，現(xiàn)有證據(jù)表明，在硒的觀察研究中，暴露錯誤分類的可能性，以及與基于評估周圍生物標(biāo)志物中總硒含量的方法相關(guān)的陷阱，表明在某些情況下，營養(yǎng)攝入的測量提供的暴露估計比由生物標(biāo)志物提供的可能更好，特別是在相對暴露于無機(jī)和有機(jī)元素物種的情況下。一般來說，對硒和癌癥的觀察隊列研究的特點是隨機(jī)暴露錯誤分類，從而將RRs向統(tǒng)一方向轉(zhuǎn)移，并降低檢測實際相關(guān)性的能力。然而，一些暴露錯誤分類可能是非隨機(jī)的，例如吸煙引起的，盡管它是硒暴露的來源，但也會導(dǎo)致較低的身體硒水平，這可能是由于鎘在增加硒排泄中的作用（Vinceti 2000）。在這種情況下，基于生物標(biāo)志物（血清/血漿硒水平）的暴露錯誤分類可能具有顯著的偏倚風(fēng)險估計，并且可能與某些程度的混淆有關(guān)，這是由于吸煙對癌癥風(fēng)險的眾所周知的影響，這不能被充分地捕獲和控制。在觀察性研究中，吸煙控制不足被認(rèn)為是導(dǎo)致低硒水平和癌癥風(fēng)險增加之間假關(guān)聯(lián)的主要混雜因素（Beane Freeman，2015）。
除了暴露錯誤分類，可能比這更重要，影響觀察研究的一個主要問題是未測量的混雜（Vinceti 2016a）。這種潛在的偏倚比暴露錯誤分類更令人擔(dān)憂，因為它可能在一個方向上系統(tǒng)性地偏向RRs，特別是對某些癌癥類型。此外，鑒于數(shù)百種營養(yǎng)和非營養(yǎng)生活方式變量可能與硒攝入量和癌癥風(fēng)險的變化有關(guān)，檢測（和控制）這種偏差是極其困難和幾乎不可能的。這些因素包括吸煙（Beane Freeman 2015；Vinceti 2013b）、社會經(jīng)濟(jì)地位（似乎與男性和女性的社會經(jīng)濟(jì)地位呈正相關(guān)）（Gundacker 2006；Niskar 2003），以及可能在飲食中有數(shù)百種營養(yǎng)和毒理因素，以及硒攝入量。在觀察性研究中，一種降低未測量混雜風(fēng)險的方法可能包括調(diào)查飲食模式而不是單一營養(yǎng)素，但這些調(diào)查似乎沒有對飲食質(zhì)量做出調(diào)整。最后，應(yīng)該指出的是，大多數(shù)研究沒有考慮到遺傳因素（與含硒蛋白或其他相關(guān)）在硒暴露與癌癥風(fēng)險之間的關(guān)系中的作用，盡管一些研究已經(jīng)表明了這種關(guān)系的重要性（Jablonska 2016；Meplan 2014）；遺傳因素的真正相關(guān)性尚未明確定義。一些研究檢查了含硒蛋白相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，表明了編碼含硒蛋白的基因中的遺傳變異在改變癌癥風(fēng)險或確定硒暴露與隨后癌癥風(fēng)險之間的關(guān)系中的作用，盡管結(jié)果并不一致（Geybels 2013；Meplan 2012；Penney 2010；Penney 2013；Slattery 2012；Takata 2011）。
由于認(rèn)識到觀察性研究的基本局限性，甚至是那些可以避免選擇偏差或逆轉(zhuǎn)因果關(guān)系的縱向設(shè)計研究，研究人員在20世紀(jì)90年代和2000年代設(shè)計并開展了幾項實驗研究，作為研究硒補充劑對癌癥風(fēng)險影響的隨機(jī)對照試驗。這些干預(yù)研究的證據(jù)基礎(chǔ)已經(jīng)變得如此龐大和完整，以至于可以對某些特定癌癥類型的硒補充相關(guān)的癌癥風(fēng)險進(jìn)行全面評估。有趣的是，人們對硒的癌癥預(yù)防作用的主要興趣不僅來源于觀察性研究（主要是生態(tài)和隊列設(shè)計）（Vinceti 2013b），還來源于一項隨機(jī)試驗，即1996年出版的NPCT的Ad中期分析，這兩項研究由于它所報告的明顯的巨大效益都引起了科學(xué)界和公眾的極大興趣（Clark 1996,in:NPCT 2002）。最近的低偏差隨機(jī)對照試驗（Algotar，2013；Marshall，2011；SELECT，2009）的無效結(jié)果也不表明遺傳因素在改變硒和癌癥關(guān)系中的主要或強大作用，因為它們的結(jié)果通常是無效的或令人不安的。從SELECT的最新數(shù)據(jù)中可以看到一個例外，這表明NKX3.1雄激素調(diào)節(jié)的前列腺腫瘤抑制蛋白的基因變體可能會改變或增加與硒補充相關(guān)的前列腺癌風(fēng)險（Martinez 2014）。
從方法學(xué)的角度來看，我們承認(rèn)，對比觀察研究中最高和最低暴露類別之間的風(fēng)險，如本薈萃分析所述，最適合于在絕對暴露水平上觀察到一致的減少或增加時確定影響。這種元分析方法可能忽略了其他關(guān)聯(lián)（如閾值效應(yīng)、U形關(guān)系），或者它們的真實效果可能已經(jīng)減弱。
證據(jù)的整體完整性和適用性
隨機(jī)對照試驗及預(yù)防效果
這篇綜述調(diào)查了各種各樣的癌癥，與以前的綜述相比，大大擴(kuò)展了分析范圍。然而，癌癥并不是一個統(tǒng)一的狀態(tài)，惡性腫瘤在腫瘤生物學(xué)上表現(xiàn)出很大的差異。在包括的預(yù)防試驗中，只有非黑色素瘤皮膚癌、肝癌和前列腺癌被作為主要結(jié)果進(jìn)行了研究，并且，就這些主要結(jié)果而言，研究人群的特定特征可能限制結(jié)果的通用性。參加皮膚癌和肝癌隨機(jī)對照試驗的受試者屬于受調(diào)查結(jié)果高危人群，參加高質(zhì)量前列腺癌試驗的受試者處于患此病的平均風(fēng)險（Karp 2013；SELECT 2009）或高危風(fēng)險（Algotar 2013；Marshall 2011）。NPCT的大多數(shù)參與者是老年人和白人，主要是美國的男性居民，最近的試驗僅限于美國男性人群。
NPCT中硒的平均基線暴露量低于美國隨后進(jìn)行的試驗的特征，盡管它與一些歐洲人群中的試驗更相似。盡管NPCT表明，硒補充僅在基線硒暴露的最低范圍內(nèi)有益，但在一般以較高平均硒暴露為特征的人群中進(jìn)行的最新研究并未證實這種相互作用。NPCT還發(fā)現(xiàn)了一種對性別有強烈影響的適應(yīng)癥，例如，所有與硒補充相關(guān)的癌癥的HR都證明了這一點：男性為0.67（95%可信區(qū)間0.50-0.89），女性為1.20（95%可信區(qū)間0.66-2.20）（NPCT 2002）。參加前列腺癌預(yù)防研究的參與者顯然是來自北美普通人群的50歲以上的健康男性（SELECT 2009）。大量的樣本和來自不同社會經(jīng)濟(jì)背景的非白人參與者的加入支持了研究結(jié)果對其他營養(yǎng)充足的人群的普遍性。
硒補充劑通常含有有機(jī)或無機(jī)硒，或兩者的混合物（例如硒化酵母）。不同種類的硒可能對人體健康產(chǎn)生不同的影響。使用硒化酵母補充劑的高質(zhì)量RCTs，幾乎完全包含有機(jī)硒形式（Block 2004；Waters 2013），發(fā)現(xiàn)補充對主要研究結(jié)果沒有影響，也沒有有害影響的跡象（即過度糖尿病風(fēng)險）（Vinceti 2017b）。SELECT試驗使用了硒化酵母的主要成分L-硒代蛋氨酸補充劑，也沒有發(fā)現(xiàn)任何預(yù)防作用。研究亞硒酸鈉補充劑的僅有兩個隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)了對肝癌的保護(hù)作用，以及對乳腺癌風(fēng)險的無效或不利影響，但我們認(rèn)為這些試驗具有不清楚的偏倚風(fēng)險。目前尚不清楚這些結(jié)果在其他環(huán)境和具有不同營養(yǎng)狀況的人群中的適用性。使用硒補充劑進(jìn)行臨床試驗的結(jié)果解釋時，應(yīng)考慮硒的不同化學(xué)形式，以及用作補充劑時可能產(chǎn)生的不同健康影響（Vinceti 2013c；Weekley 2013）。大多數(shù)研究使用有機(jī)硒作為硒化酵母（Algotar 2013；NPCT 2002），或作為硒代蛋氨酸（Marshall 2011；SELECT 2009）。然而，所用的化學(xué)形式不太可能解釋NPCT與其他試驗結(jié)果之間的差異（Waters 2013）。關(guān)于這一問題，人們感興趣的是意大利北部發(fā)生的“自然實驗”的結(jié)果，其中有一小部分人無意中飲用了幾年的水，其無機(jī)六價形式的硒含量異常高（Vinceti 2000）。對該人群的隨訪顯示神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險增加——這并非完全出乎意料的發(fā)現(xiàn)，因為無機(jī)硒的潛在神經(jīng)毒性（Vinceti 2014a），同時癌癥的風(fēng)險略有增加，主要是由于口咽癌、黑色素瘤、腎癌和淋巴惡性腫瘤的風(fēng)險過大（Vinceti 2016b）。
一個重要的問題是，如一些試驗作者所建議的，硒暴露與癌癥風(fēng)險之間可能存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（Lu 2016；Rayman 2009）。這有助于解釋選擇和NPCT的不同結(jié)果，也可以假設(shè)地解釋（至少部分地）實驗中發(fā)現(xiàn)的與觀察研究相比不同的關(guān)系。NPCT發(fā)現(xiàn)，在基線硒水平最低的三分之一參與者中，硒補充具有很強的益處；然而，癌癥的風(fēng)險突然從兩個較低的三分之一（HR 0.51和0.70）的明顯保護(hù)作用轉(zhuǎn)變?yōu)檠獫{硒水平最高的三分之一（HR 1.20，95%可信區(qū)間0.77-1.86）的過度風(fēng)險。盡管最低和最高三分位數(shù)之間的差異僅為16.4μg/l，相應(yīng)的飲食硒攝入量變化低至約10μg。這就意味著，硒飲食攝入的如此微小的變化會將元素對癌癥風(fēng)險的強烈保護(hù)作用轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可能的有害影響——考慮到西方人群的硒攝入量范圍廣泛（從大約20到數(shù)百微克），這是一種難以置信的情況。此外，NPCT（105.6-122.0μg/l）中基線血漿硒的中間三分之一似乎不僅與總的癌癥風(fēng)險降低有關(guān)，而且與鱗狀細(xì)胞皮膚癌（HR 1.49，95%可信區(qū)間1.05-2.12）和總的非黑色素瘤皮膚癌（NPCT 2002）以及糖尿?。≧R 1.36，95%可信區(qū)間0.60-3.09）的過度風(fēng)險也相關(guān)，其風(fēng)險在基線硒含量最高的三分之一時也顯著增加（Stranges，2007）?？偟膩碚f，如果補充硒是為了治療硒缺乏癥，那么這種不良和有益影響的發(fā)生是不可能的。此外，硒對基線硒水平較低的總體癌癥風(fēng)險的最大影響是因為前列腺癌的發(fā)病率顯著降低，但由于補充硒的受試者，的活檢率降低尤其是基線硒水平最低的受試者，這一發(fā)現(xiàn)受到了檢測偏差的影響。根據(jù)NPCT調(diào)查人員的認(rèn)可（NPCT 2002）。
此外，NPCT后，四個高質(zhì)量補充硒用于癌癥預(yù)防的隨機(jī)對照試驗中，有三個研究了基線硒暴露的可能修改效果，沒有發(fā)現(xiàn)干預(yù)的有益效果的證據(jù)，即使是在最低的基線暴露類別中。例如，在NBT（Algotar 2013）中，研究人群最低三分之一的平均基線血漿硒水平為101.1微克/升，遠(yuǎn)低于NPCT中三分之一的相應(yīng)水平（114.6微克/升），其中前列腺癌的發(fā)病率低至0.33（95%可信區(qū)間0.13-0.82）。然而，在這一“低”NBT亞組中，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)補充硒對前列腺癌風(fēng)險有益的證據(jù)。在SWOG S9917試驗（Marshall 2011）中，數(shù)據(jù)顯示，硒攝入量最低的兩類（四分位數(shù)）中硒的零效應(yīng)沒有變化，其邊界<106和106-132μg/L，類似于兩個底部NPCT三分位數(shù)和NBT底部類別的切點。在基線硒水平最低的兩個SWOG人群亞組中，前列腺癌的相對危險度分別為0.82（95%可信區(qū)間0.40-1.69）和1.38（95%可信區(qū)間0.68-2.78），在第三個上四分位數(shù)中，相對危險度為0.98（95%可信區(qū)間0.58-1.68），說明先前硒暴露與補充效果之間沒有一致的反向關(guān)系（這項研究的趨勢分析也表明）。SELECT研究人員報告，盡管沒有根據(jù)基線硒狀況提供特定的RRs，但硒供應(yīng)參與者的癌癥風(fēng)險沒有降低。SELECT中（其他三個RCTS（NPCT，NBT，SWOG）一樣）血硒含量分布計算表明，該大試驗人群和其他研究人群血漿和血清硒水平存在明顯的重疊。此外，最近在SELECT內(nèi)進(jìn)行的一項病例隊列研究評估了補充硒對前列腺癌風(fēng)險的影響，同時考慮到通過腳趾甲硒水平評估的基線硒暴露。這項研究涉及1739例前列腺癌病例和3117名對照者，但未能在基礎(chǔ)腳趾甲硒含量最低的類別（五分位數(shù)）中發(fā)現(xiàn)補充硒的有益效果（Kristal，2014）。事實上，在SELECT人群中出現(xiàn)了劑量反應(yīng)效應(yīng)，但在基線硒暴露量的兩個上五分位數(shù)的參與者中，補充硒會增加（高等級）前列腺癌的風(fēng)險（Kristal，2014）。因此，似乎有理由同意SELECT聲明：“為了復(fù)制NPCT的研究結(jié)果，我們對基線腳趾甲SE分類的低切點數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，也沒有證據(jù)表明在基線Se狀態(tài)較低的男性中進(jìn)行補充（結(jié)果中給出的數(shù)據(jù)）。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為有理由得出這樣的結(jié)論：在美國男性常見的低硒攝入量范圍內(nèi)補充硒不會降低PCa風(fēng)險”（Kristal 2014）。
總的來說，最近高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗的結(jié)果不支持假設(shè)不同的基線硒狀態(tài)可能解釋NPCT和Select之間的沖突結(jié)果（Lu 2016；Rayman 2009）。因此，最近的隨機(jī)對照試驗結(jié)果似乎適用于不同程度的背景硒暴露人群，但以極低（<20μg）或高硒攝入為特征的人群除外。
觀察研究與病因?qū)W關(guān)聯(lián)
我們回顧了前瞻性觀察性研究的數(shù)據(jù)，研究人員在沒有癌癥證據(jù)的人群中測量硒暴露量，然后對這些人群進(jìn)行特定時間的隨訪。我們將系統(tǒng)性回顧局限于隊列研究，以避免或減少觀察性研究中的兩個主要偏差來源，特別是病例對照研究和橫斷面研究（即選擇偏差和反向因果關(guān)系風(fēng)險）。數(shù)據(jù)繼續(xù)顯示包括硒暴露評估、結(jié)果類型和研究人群方面的重要差異，這可能會影響相關(guān)解釋。對大多數(shù)經(jīng)薈萃分析的癌癥類型進(jìn)行的少量研究阻礙了對研究結(jié)果之間異質(zhì)性來源的徹底調(diào)查。特別是，我們的機(jī)會有限，無法探討特定偏倚來源或流行病學(xué)研究方法學(xué)質(zhì)量對差異性的影響。
本次審查更新中審查的參與者包括2300000多名個人，主要來自歐洲和北美，以及亞洲和澳大利亞，但程度較輕。我們無法確定來自非洲或南美的硒和癌癥風(fēng)險的前瞻性觀察研究。這一區(qū)域分布反映了非西方和資源貧乏國家在流行病學(xué)研究中的代表性不足（Pearce 2004）。流行病學(xué)研究中不同的區(qū)域代表性對這一綜述特別有意義，因為全世界人類的硒含量差異很大。在所包括的隊列中測量的硒水平反映了廣泛的自然發(fā)生的硒暴露，如同世界范圍內(nèi)的幾項流行病學(xué)研究所記錄的。然而，在南美洲（Jaffé 1992）的人群中，人類的一些最低和最高硒含量已被報告，這是一個未經(jīng)任何審查的觀測研究調(diào)查的地區(qū)。
超過一半的研究納入混合性人群，但大多數(shù)沒有報告性別分類結(jié)果。在現(xiàn)有的性別特異性研究結(jié)果中，男性的比例過高，這可能妨礙對女性硒暴露與癌癥風(fēng)險之間關(guān)系的潛在評估。盡管存在這種性別失衡，但我們系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)，男性與癌癥風(fēng)險的關(guān)系比女性更強烈（相反），對于女性而言，這種關(guān)系與先前的硒狀況幾乎不存在。這對胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌是正確的，當(dāng)加入前列腺癌的反向關(guān)聯(lián)時，會對女性的整體癌癥風(fēng)險產(chǎn)生影響，而這顯然是由于潛在的混淆（如吸煙、職業(yè)暴露或其他飲食因素）或是兩性的硒暴露和癌癥風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)發(fā)生了真正的變化。
觀察研究中調(diào)查的隊列成員所經(jīng)歷的硒暴露范圍通常低于隨機(jī)對照試驗參與者所經(jīng)歷的范圍，隨機(jī)對照試驗參與者將補充硒（通常為200μg/d）及其有機(jī)形式添加到其通常的背景攝入量中作為有機(jī)硒，其范圍從70到90μg/d不等，盡管一些隨機(jī)對照試驗沒有提供估計（Jablonska 2015a）。從理論上講，硒對癌癥的預(yù)防作用可能只存在于元素攝入量較低（<30至50μg/d）時，當(dāng)硒驅(qū)動的硒蛋白表達(dá)出現(xiàn)“飽和”或“最大化”時，硒在較高攝入量時消失。研究經(jīng)常選擇這種蛋白質(zhì)組學(xué)終點作為獲得硒飲食參考值的參考點（Jablonska 2015a；Vinceti 2017a）。干預(yù)性研究尚未檢測到硒暴露量在每天約50至200微克的硒攝入量范圍內(nèi)，干預(yù)性研究使用了大量的補充硒，考慮到過去的試驗因無效或安全問題而終止，因此不太可能在未來的隨機(jī)對照試驗中進(jìn)行檢測。這種可能性必須考慮，但在觀察研究的兩個基本限制范圍內(nèi)——暴露錯誤分類和未測量混淆，這限制了它們產(chǎn)生的證據(jù)的可靠性及其在癌癥預(yù)防方面的適用性。一些證據(jù)表明，即使在低硒暴露水平下，也不太可能存在與癌癥風(fēng)險的負(fù)相關(guān)。首先，我們在大多數(shù)癌癥部位的元分析中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果不一致，并且在不同的背景硒暴露水平下，癌癥風(fēng)險與硒之間缺乏劑量反應(yīng)關(guān)系，或者最高和最低暴露類別之間的差異，這與硒與癌癥風(fēng)險之間的真正關(guān)系存在爭議。最高和最低硒攝入量類別之間的有限差異，通常僅為每天20至30微克，不同于世界范圍內(nèi)硒攝入量的巨大差異（低硒地區(qū)從10至15微克到含硒地區(qū)幾百微克），這也會否定真正的關(guān)系。最后，如前所述，最近一些高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗研究了基線硒狀況對與硒補充相關(guān)的癌癥風(fēng)險的影響，發(fā)現(xiàn)即使在基線暴露量最低的參與者中，硒補充也沒有有益的影響?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)不支持高硒狀態(tài)和低癌癥風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，不同于性別、基線硒暴露和癌癥類型等因素。另一項觀察性隊列研究似乎證實了這些結(jié)論，由于該研究于2017年7月在PubMed公布，因此不能在本綜述中進(jìn)行薈萃分析（Sandsveden，2017年）。
證據(jù)的質(zhì)量
隨機(jī)對照試驗及預(yù)防效果
SELECT（SELECT 2009）、SWOG S9917（Marshall 2011）、NBT（Algotar 2013）和ECOG 5597（Karp 2013）是唯一被認(rèn)為具有低偏倚風(fēng)險的試驗，有足夠的序列生成、分配隱藏、致盲和結(jié)果報告，以及前列腺癌和其他癌癥類型的兩項研究結(jié)果的一致性（SELECT和ECOG 5597），增加了主要試驗的統(tǒng)計能力（SELECT），使其總體結(jié)果高度可靠，適合于提供有用的證據(jù)來評估補充硒和預(yù)防癌癥之間的關(guān)系。這些試驗也具有重要意義，因為（除了一個例外）它們提供了有關(guān)基線硒暴露及其可能的修飾作用以及補充硒對隨后癌癥發(fā)病率的影響的信息。這些試驗的另一個重要特征是，它們有能力解決硒過度暴露的問題，以及由于系統(tǒng)性的不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)而產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)，以及如果針對先前未計劃的次要終點的新分析提出建議，它們有能力將監(jiān)測方案擴(kuò)展到其他影響，糖尿病也是如此（Stranges 2007）這一點尤其重要，因為所有這些試驗都是在假設(shè)下進(jìn)行的，后來發(fā)現(xiàn)這一假設(shè)是錯誤的，但當(dāng)時監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，對干預(yù)組（幾乎所有隨機(jī)對照試驗中為200μg/d）的補充硒劑量是完全安全的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于元素的安全上限，甚至考慮到硒暴露的背景。
這些試驗可能會繼續(xù)產(chǎn)生重要的結(jié)果。對額外終點的二次分析，或基于暴露于硒和其他因素的遺傳和非遺傳生物標(biāo)記，仍然是可能的。例如，2017年，SELECT在預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤和通過補充硒預(yù)防阿爾茨海默病等結(jié)果方面做出了重大貢獻(xiàn)，兩種情況均無結(jié)果（Kryscio 2017；Lance 2017）。
我們采用分級法評估了來自高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗的證據(jù)的確定性，并將評估結(jié)果報告在“結(jié)果匯總”表（主要比較結(jié)果匯總）中。由于實驗研究設(shè)計的原因，從初步分配到高水平的確定性，我們沒有根據(jù)所有癌癥風(fēng)險或結(jié)直腸癌、肺癌、膀胱癌或前列腺癌風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)等級指南確定原因來降低試驗質(zhì)量。相比之下，乳腺癌風(fēng)險的薈萃分析得出的統(tǒng)計不精確的結(jié)果主要反映了少數(shù)病例，而非黑色素瘤皮膚癌的薈萃分析顯示，不同研究之間存在高度的統(tǒng)計差異性。當(dāng)處理可能增加證據(jù)評估的確定性的因素時，我們認(rèn)為GRADE項目“所有可能的混雜因素都會降低已證明的效果，或者如果沒有觀察到效果，則會增加效果”不適用，我們也不能評估可能的劑量反應(yīng)梯度，因為不幸的是，在這些隨機(jī)對照試驗中它們沒有被測試。因此，如果它表明硒補充對所有癌癥整體沒有影響，也對結(jié)直腸癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌沒有影響，我們將證據(jù)的確定性評定為“高”， 如果它表明對非黑色素瘤皮膚癌和乳腺癌沒有影響，分別由于差異性和不精確性，我們將證據(jù)的確定性評定為“中等”。 然而，證明硒對這些部位的癌癥預(yù)防沒有影響的證據(jù)具有中度而非高度確定性并不意味著唯一的替代假設(shè)必然是硒降低這些部位的癌癥風(fēng)險。事實上，高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗（如有）的總體結(jié)果表明，補充硒后，這些特定癌癥的風(fēng)險略有增加至中度，但統(tǒng)計上不精確。
關(guān)于我們在評估偏倚風(fēng)險時降低的隨機(jī)對照試驗，我們認(rèn)為報告質(zhì)量是三項肝癌預(yù)防試驗中的一個問題，因此將其分類為未知偏倚風(fēng)險。幾篇論文報告了個別試驗，在某些情況下是不謹(jǐn)慎的，關(guān)于序列生成、分配隱藏、輟學(xué)和退出的處理以及結(jié)果檢測等基本問題仍然沒有答案。這可能是由于報告不足，但也可能暗示在試驗設(shè)計和實施中存在缺陷。我們不確定是否唯一一個報告了硒補充劑在肝癌預(yù)防中的積極結(jié)果的試驗是否是隨機(jī)分配的個體參與者。對居住在同一地區(qū)/村莊（可能是本次調(diào)查中使用的程序）的參與者進(jìn)行分組隨機(jī)分組，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生額外的偏差（例如，由于不同的環(huán)境因素有助于肝癌的發(fā)展或檢測），并可能導(dǎo)致硒的保護(hù)作用的過高估計。為了評估亞硒酸鈉對肝癌發(fā)病率的影響，有必要根據(jù)嚴(yán)格的研究設(shè)計重復(fù)試驗結(jié)果。關(guān)于NPCT（NPCT 2002）和Dreno 2007的試驗，美國研究的嚴(yán)重檢測偏差和法國研究的方法細(xì)節(jié)（如盲法）不明確的跡象使我們認(rèn)為這些實驗研究存在不明確的偏差風(fēng)險，在本綜述其他地方詳細(xì)地討論。就乳腺癌試驗而言（Lubinski，2011），我們對證據(jù)確定性的降低是基于我們可以檢索（摘要）的唯一報告中提供的不完整信息，盡管我們承認(rèn)該試驗的相關(guān)性（唯一針對乳腺癌和特定基因人群的試驗）以及完整的試驗程序報告可能導(dǎo)致對試驗質(zhì)量和升級的重新評估。
觀察研究與病因?qū)W關(guān)聯(lián)
這70項觀察性研究是差異的，不僅在方法上，而且在報告的質(zhì)量和詳細(xì)程度以及潛在的偏見上。我們使用分級法評估了我們對這些研究證據(jù)的信心，并將我們的發(fā)現(xiàn)報告在結(jié)果總結(jié)2中；我們僅報告了在低偏倚風(fēng)險的隨機(jī)對照試驗“結(jié)果摘要”表中評估的那些結(jié)果的判斷。
混淆和其他偏見
硒測量和暴露錯誤分類
所有關(guān)于癌癥總風(fēng)險的研究都是通過注冊表鏈接或幾種方法的結(jié)合來確定的，隨訪損失通常很低。一項癌癥發(fā)病率研究和兩項癌癥死亡率研究分析了不到80%的所有確診病例（發(fā)病率：Coates 1988:79%；死亡率：Kok 1987a:71%；Kornitzer 2004:57%）。造成樣品損失的主要原因是缺少硒測量。并非所有評估死亡率作為癌癥風(fēng)險度量的研究都排除了研究開始時患癌癥的人。如果硒水平因癌癥而降低，這可能會導(dǎo)致對保護(hù)作用的高估。因此，我們認(rèn)為癌癥發(fā)病率的結(jié)果比癌癥死亡率的結(jié)果更為有效。關(guān)于最常調(diào)查的結(jié)果-前列腺癌-除了兩項研究外，其余的研究都是通過與癌癥登記處的聯(lián)系或結(jié)合個人隨訪與前列腺特異性抗原篩查來確定病例的。與衛(wèi)生專業(yè)人員進(jìn)行的兩項研究使用自我報告進(jìn)行病例識別，然后通過病歷確認(rèn)。在所有包括的研究中，隨訪失敗的人數(shù)都很低。然而，兩項研究在其分析中包含不到80%的確診病例，因為樣本不能用于硒測量，或診斷未得到證實（Brooks 2001:39%；van den Brandt 2003，in:van den Brandt 1993:77%）。在Brooks 2001，由于已確定和分析的病例的人口統(tǒng)計學(xué)變量不同，可能在某種程度上對結(jié)果引入了偏差。
殘余混雜與效應(yīng)修正
大多數(shù)研究采用匹配或多變量技術(shù)控制吸煙和年齡。然而，對自我宣布的吸煙習(xí)慣的控制可能不夠，這可能尤其發(fā)生在診斷為癌癥的人身上（Connor Gorber 2009；Gerritsen 2015；Morales 2013）。吸煙控制作為幾種癌癥的已知風(fēng)險因素，是癌癥風(fēng)險流行病學(xué)研究中的一個重要問題，對這種癌癥風(fēng)險因素的控制不足已被認(rèn)為是影響硒和癌癥觀測研究的一個主要方法問題（Beane Freeman 2015）。這種可能的偏差可能與硒生物標(biāo)志物和癌癥的研究特別相關(guān)。吸煙的人往往有較低的硒生物標(biāo)志物水平，盡管吸煙本身就是硒暴露的來源。除了這一非隨機(jī)暴露誤診的來源之外，人們很清楚吸煙是一個強有力的癌癥風(fēng)險因素，因此，當(dāng)研究硒與癌癥的關(guān)系時，吸煙也是一個主要的混雜因素。因此，低硒基線狀態(tài)與肺癌風(fēng)險之間的負(fù)相關(guān)可能是吸煙導(dǎo)致的殘余混雜和效應(yīng)改變的結(jié)果，這也可能適用于其他癌癥類型（Beane Freeman 2015）。由于營養(yǎng)行為或其他機(jī)制的差異，暴露于環(huán)境和家庭吸煙可能與癌癥風(fēng)險增加有關(guān)（Gorlova 2006；Nishino 2001）。
其他幾個因素也可以作為影響修飾或混雜因素?？赡艿幕祀s因素可能包括另一種食物營養(yǎng)素或表現(xiàn)出癌癥保護(hù)作用的某些行為，并且可能與高硒食物的攝入有關(guān)。這樣一個角色的候選人數(shù)是如此之多，以至于沒有觀察性研究能夠測量所有這些因素，也無法解釋它們。此外，眾所周知，攝入重金屬（如砷、鎘和汞）和其他飲食因素（如蛋氨酸）可能會顯著改變硒的健康效應(yīng)或硒暴露與生物標(biāo)志物之間的關(guān)系（概述，in:Vinceti 2000；Zeng 2005；Zwolak 2012），并可能混淆硒和癌癥的關(guān)系。
根據(jù)社會經(jīng)濟(jì)地位（SEP），人口群體中的一些潛在混雜群，這一因素已被證明與男性和女性的硒狀況有關(guān)（Gundacker 2006；Niskar 2003）。只有少數(shù)研究試圖控制成人SEP作為潛在混雜因素（如教育、職業(yè)、收入）的指標(biāo)。沒有人使用指標(biāo)綜合指數(shù)，也沒有考慮兒童SEP。一些研究將他們的隊列限制在某個群體的某些亞組，如職業(yè)群體，并且可能只包括具有類似成年社會經(jīng)濟(jì)背景的人。
有人聲稱維生素和疾病之間的聯(lián)系是社會和行為因素在一生中作用的結(jié)果（Lawlor，2004）。Lawlor 2004認(rèn)為，流行病學(xué)和隨機(jī)對照研究對心血管疾病預(yù)防的不同結(jié)果可以解釋為未測量混雜因素SEP。大多數(shù)癌癥的風(fēng)險已知隨著SEP的升高而降低。研究還表明高SEP和硒生物標(biāo)記物之間存在正相關(guān)（Barany 2002；Niskar 2003）。然而，其他調(diào)查還沒有證實這些發(fā)現(xiàn)：例如，Kant 2007沒有發(fā)現(xiàn)家庭貧困程度與硒狀況之間的聯(lián)系。
除前列腺癌外，SEP導(dǎo)致硒與癌癥間接相關(guān)的可能混淆假說與本綜述中所有類型癌癥的觀察研究結(jié)果一致。Dalton 2008年發(fā)現(xiàn)，在SEP較高的男性中，前列腺癌的診斷頻率更高，我們發(fā)現(xiàn)高硒暴露與這種癌癥類型之間存在保護(hù)性關(guān)聯(lián)。對于SEP較高的男性，更頻繁的前列腺癌診斷是否反映了該人群中前列腺癌的發(fā)病率過高，目前尚不清楚。這也可能是由于不同的健康和篩查行為導(dǎo)致檢測到其他無癥狀病例，而SEP較低的男性往往在晚期階段的疾病診斷中表現(xiàn)過度（Rapiti 2009）。對于進(jìn)一步闡明這些問題，需要更多關(guān)于男性隊列參與者的篩查和診斷行為的信息。
另一個考慮因素是遺傳因素，這可能混淆和修改硒在癌癥預(yù)防和因果關(guān)系中的作用。最近對與硒蛋白相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行的觀察研究表明，基因變異在編碼硒蛋白或其他蛋白質(zhì)的基因中，在改變癌癥風(fēng)險，甚至在硒與癌癥風(fēng)險之間的關(guān)系中發(fā)揮了作用，盡管結(jié)果并不一致（Gerstenberger 2015；Geybels 2013；Jablonska 2015b；Meplan 2015）。最近低偏倚隨機(jī)對照試驗的無效結(jié)果并不表明，至少最常見的基因型對硒和癌癥關(guān)系有很大影響（Algotar，2013；Marshall，2011；Select，2009），盡管對于更罕見的含硒蛋白或其他蛋白的遺傳變異不能排除這種假設(shè)。假設(shè)不同的遺傳因素可以增加和減少與硒暴露相關(guān)的癌癥風(fēng)險，相互抵消，從而產(chǎn)生總體無效效應(yīng)。根據(jù)研究參與者的基因分型選擇的額外數(shù)據(jù)（如果可用）可能對評估有關(guān)硒代酶基因變異及其與硒狀態(tài)相互作用的假設(shè)非常有用。迄今為止，從SELECT獲得的唯一證據(jù)表明，與前列腺腫瘤抑制蛋白NKX3.1基因（CC基因型rs11781886）相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性可能會增加補充硒后的癌癥風(fēng)險（Martinez，2014）。最近的觀察證據(jù)也表明，非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的含硒蛋白和其他抗氧化蛋白的多態(tài)性可能與高等級疾病和隨后前列腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加有關(guān)（Gerstenberger，2015）。
總結(jié)
在觀察性研究中，可能導(dǎo)致研究間差異性的因素以及可能導(dǎo)致研究結(jié)果有偏差的因素包括：結(jié)果測量類型、暴露評估、性別、混雜不完全控制（吸煙和社會經(jīng)濟(jì)地位），以及與飲食和非飲食因素相關(guān)的未測量混雜。由于這些因素，特別是觀測研究中固有的未測量的混雜因素，導(dǎo)致偏倚的風(fēng)險很高，隨著幾項研究的結(jié)果相互矛盾，并且沒有根據(jù)基線硒暴露水平和最高和最低硒類別之間的差異對硒和癌癥關(guān)系進(jìn)行任何修改，我們認(rèn)為觀察性研究提供的證據(jù)具有非常低的確定性（結(jié)果總結(jié)2）；因此必須非常謹(jǐn)慎地解釋結(jié)果，并且不能就硒攝入可能的癌癥預(yù)防作用得出確切結(jié)論。觀察性研究中對虛假發(fā)現(xiàn)的薈萃分析提高了總結(jié)風(fēng)險估計的精確度，這本身并不接近真實值，可能表明不存在關(guān)聯(lián)（Egger 1998）。
審查過程中的潛在偏差
隨機(jī)對照試驗與預(yù)防效果觀察研究及病因?qū)W關(guān)聯(lián)
文獻(xiàn)檢索包括英語和德語兩種主要的國際數(shù)據(jù)庫，我們采用了廣泛的檢索策略，并輔以手工檢索參考文獻(xiàn)。我們假設(shè)確定了所有與我們的論述問題相關(guān)的隨機(jī)對照研究和前瞻性觀察研究。由于我們沒有用其他語言（如漢語、俄語）搜索數(shù)據(jù)庫，我們不能排除我們可能錯過了一些沒有在國際期刊上發(fā)表的小型研究。然而，我們認(rèn)為，通過我們的方法，我們不太可能錯過主要的證據(jù)來源。我們也可能錯過了一些觀察性研究，這些研究的有關(guān)硒暴露和癌癥的結(jié)果發(fā)表在論文的正文中，但沒有在論文的標(biāo)題或摘要中提及，即使論文在搜索的數(shù)據(jù)庫中有索引。然而，我們系統(tǒng)地使用前后引文追蹤，以及在會議程序或相關(guān)材料中搜索相關(guān)摘要，本應(yīng)大大降低與我們評估相關(guān)的文獻(xiàn)缺失的風(fēng)險。
當(dāng)有需要時，由于缺乏完整或適當(dāng)?shù)膮⑴c者數(shù)據(jù)（例如，當(dāng)包括癌癥和非癌癥參與者的隊列在數(shù)據(jù)分析中混合時），我們聯(lián)系研究人員，尋求他們的研究中缺少的數(shù)據(jù)。當(dāng)我們沒有足夠的已發(fā)表報告的數(shù)據(jù)來充分評估研究偏倚風(fēng)險時，我們也是這樣做的。有時，我們無法獲得關(guān)于方法或結(jié)果的問題的答案，但調(diào)查人員經(jīng)常友好地向我們提供所需的信息。我們有時無法獲得答案，特別是對于早期的流行病學(xué)研究，主要調(diào)查人員可能已經(jīng)遷移或死亡，或者我們發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)無法以當(dāng)前的電子格式提供。同樣，我們無法與中國隨機(jī)對照試驗的主要研究者取得聯(lián)系。
我們根據(jù)原始出版物中的信息進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，除非我們聯(lián)系的試驗作者提供了更多的細(xì)節(jié)。這意味著，在某些情況下，我們可能高估了在原始出版物（如Lubinski 2011）中沒有充分描述其設(shè)計的研究存在偏差的真實風(fēng)險。
另一個值得關(guān)注的問題，特別是流行病學(xué)研究，是發(fā)表偏差。隊列和嵌套病例對照研究通常不是專門為測試特定的暴露結(jié)果關(guān)聯(lián)而設(shè)計的，而是使研究者能夠調(diào)查一系列問題。雖然我們找不到支持這一假設(shè)的證據(jù)，但可以想像不利結(jié)果不太可能被公布。我們通過漏斗圖對這一問題的分析，對前列腺癌的發(fā)表偏差提供了一些支持。
我們系統(tǒng)地對隨機(jī)對照試驗進(jìn)行了薈萃分析，即使只有兩項研究（Karp 2013；NPCT 2002）。最后，我們對干預(yù)研究進(jìn)行了兩次薈萃分析——一次是所有研究，另一次是通過標(biāo)準(zhǔn)評估工具評估的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差風(fēng)險較低——我們強調(diào)了后者的結(jié)果，這是從高質(zhì)量的實驗研究得出的。對于觀察性研究，我們決定僅在有五個或更多研究可用于研究結(jié)果時進(jìn)行薈萃分析，因此從薈萃分析中排除了可用于多達(dá)四個研究的少數(shù)終點。我們的主要目的是促進(jìn)薈萃分析中研究之間的差異性調(diào)查，以避免產(chǎn)生更精確但仍無法解釋的偏倚結(jié)果。然而，我們的重點明確地放在了實驗研究上，因為這項試驗設(shè)計被廣泛認(rèn)為是唯一一項可以提供令人信服的證據(jù)，證明一個因素與疾病風(fēng)險或更普遍的生物學(xué)終點之間存在關(guān)聯(lián)，這在營養(yǎng)流行病學(xué)中尤其如此（Vinceti 2016a）。
最后，如前一版本的綜述中所述，本綜述的作者來自不同的學(xué)科，具有不同的關(guān)注領(lǐng)域（如流行病學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、營養(yǎng)學(xué)）。我們繼續(xù)認(rèn)為這類專業(yè)知識是本次審查的一個優(yōu)勢，并盡可能在整個審查過程中采用多種檢查程序來利用它。
與其他研究或?qū)彶榈膮f(xié)議和分歧
最近研究硒與癌癥預(yù)防之間關(guān)系的綜述一般認(rèn)為，這種微量元素沒有明顯的有益作用（Bjelakovic 2012；Cortes-Jofre 2012；Cui 2017a；Fortmann 2013；Kushi 2012；Moyer 2014；Posadzki 2013；Schwingshackl 2017），盡管更新的系統(tǒng)綜述和包括所有最新的干預(yù)研究硒的元分析都缺乏。這些結(jié)果適用于所有癌癥和前列腺癌，以及其他特定癌癥，如肺癌。硒對癌癥風(fēng)險影響評估的轉(zhuǎn)折點通常被認(rèn)為是選擇性的，而其他的試驗，盡管其結(jié)果與選擇性一致，但受到較少的關(guān)注，可能主要是因為它們的尺寸較小?？梢岳斫獾氖牵?0世紀(jì)初和20世紀(jì)10年代進(jìn)行的大多數(shù)硒試驗，最初的實施主要是由于原始NPCT有希望的結(jié)果，特別是其1996年的臨時報告，最終由于選擇的結(jié)果（也中止了）和臨時無效性分析而中止（Vinceti 2017b）。這似乎同樣適用于Brodin 2015、Chen 2013和Vinceti 2017a（計劃的關(guān)于硒在癌癥治療中的潛在效用的隨機(jī)對照試驗），這是迄今為止在極少數(shù)的第2階段和第3階段試驗（Goossens 2016；Karamali 2015；Muecke 2014；Straton 2010）中進(jìn)行過研究的一個相當(dāng)重要的問題（盡管其他試驗似乎正在進(jìn)行中，如Vinceti 2017b）。
關(guān)于觀察性研究，最近很少有人對硒與癌癥的關(guān)系進(jìn)行研究，他們只關(guān)注少數(shù)幾個癌癥部位。這些審查的結(jié)果大體上與我們的一致。對于前列腺癌，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)基線血清硒與隊列研究中的風(fēng)險（Cui 2017B）之間沒有關(guān)聯(lián)，正如Allen 2016所報道的，該研究使用來自15個隊列研究的個人數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。然而，在后一次審查中，基線血清硒狀態(tài)被確定為與高級別前列腺癌風(fēng)險成反比，如趾甲硒和隨后的前列腺癌發(fā)病率。Gong 2016年還發(fā)現(xiàn)，硒暴露水平最高的參與者胃癌風(fēng)險降低。其他綜述和薈萃分析考慮了其他癌癥類型，如肝、胰腺、肺和乳腺癌，但這些綜述除了隊列研究外，通常還包括病例對照和橫斷面研究，進(jìn)一步增加了研究設(shè)計差異性導(dǎo)致偏倚的風(fēng)險。大多數(shù)觀察性研究的評論都承認(rèn)這類研究中提到的關(guān)鍵方法問題，即與這一局限性相關(guān)的未測量混雜和潛在偏差的風(fēng)險。
作者的結(jié)論
實踐的影響
現(xiàn)在有大量證據(jù)可從高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗中獲得，這些試驗是關(guān)于硒補充劑對癌癥風(fēng)險的影響，自本綜述最后一個版本（Vinceti 2014）以來，發(fā)表了兩項新的研究。沒有一項新的相關(guān)研究提供了改變本綜述前一版本結(jié)論的信息?？偟膩碚f，這些研究的結(jié)果始終顯示，硒在預(yù)防癌癥類型方面沒有任何效果，這與先前的硒暴露（前列腺癌）或在預(yù)防癌癥方面最為一致和強烈相關(guān)，即使評估的重點是基線時硒含量最低的受試者。這些干預(yù)性研究表明，硒劑量為200μg/d會增加非黑色素瘤皮膚癌、晚期前列腺癌（基線暴露最高的個體）、皮膚病異常和2型糖尿病的風(fēng)險。到目前為止，還沒有進(jìn)行過一項涉及劑量為50至100μg/d的低硒的試驗。
觀察隊列研究的更新薈萃分析繼續(xù)顯示，基線暴露水平最高的受試者患癌癥和某些特定癌癥（結(jié)直腸癌、前列腺癌和乳腺癌）的風(fēng)險較低，但這些研究存在暴露錯誤分類和未測量的混雜的偏倚風(fēng)險。此外，這些觀察研究的結(jié)果是不一致的，有時是強烈矛盾的，并且在我們考慮背景硒狀況或基線硒暴露差異時，我們的分析沒有任何劑量反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。
總的來說，我們的研究結(jié)果并不能提供證據(jù)支持硒對人體的癌癥預(yù)防作用。
研究的意義
關(guān)于硒的一些問題，例如硒是否可能影響極低或極高基線暴露于該元素的個體或不同基因型個體的癌癥風(fēng)險，尚未完全解決，盡管目前隨機(jī)試驗提供的證據(jù)很少支持此類假設(shè)。出于倫理方面的原因，鑒于補充硒的潛在毒性，以及最近進(jìn)行良好的實驗隊列研究未能發(fā)現(xiàn)有益效果，未來不太可能進(jìn)行有關(guān)硒與癌癥關(guān)系的新的隨機(jī)試驗。因此，擴(kuò)大SELECT試驗和其他高質(zhì)量試驗的結(jié)果，用以檢查其他結(jié)果，如肝癌和非黑色素瘤皮膚癌，以及最近發(fā)生的其他結(jié)果（Kryscio 2017；Lance 2017），并分析具有特定特征（基線硒暴露和遺傳因素）的亞組，仍然是澄清這些問題的最佳選擇。不幸的是，大多數(shù)隨機(jī)對照試驗（RCTs），包括硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗（SELECT），不能解決可能的性別差異，因為他們只招收男性。
最后，在解釋干預(yù)和觀察研究的結(jié)果時，必須考慮到硒的各種化學(xué)形式具有非常不同的營養(yǎng)和毒理性質(zhì)，而且?guī)缀跛杏^察研究僅評估了總硒暴露量。未來的觀察性研究將有助于更好地了解硒和癌癥的關(guān)系，在評估癌癥風(fēng)險時，將硒形態(tài)納入其暴露評估方法中。
本文由福山生物整理翻譯，轉(zhuǎn)載請注明出處。

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