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摘要：硒和含硒的化合物在癌癥預(yù)防或治療方面有潛在的應(yīng)用前景，已經(jīng)引起了全世界科學(xué)家的重視和努力。不同的有機(jī)硒化合物具有不同的含硒官能團(tuán)，已經(jīng)被報(bào)道具有抗癌或化學(xué)預(yù)防活性。在這些含硒化合物中間，硒氰酸鹽類、硒脲類、硒酯類、含硒雜環(huán)類、硒納米粒子、硒化物和二硒醚類等已經(jīng)被考慮作為有效預(yù)防和治療癌癥以及其他相關(guān)疾病的藥物。在這篇綜述中，我們將重點(diǎn)放在已有報(bào)道有癌癥預(yù)防和治療作用的硒化物和二硒醚化合物上。
本文選取的80余種硒化物和二硒化物為代表化合物，包括有前途的抗氧化劑、預(yù)氧化劑、氧化還原調(diào)節(jié)、化學(xué)預(yù)防、抗癌、細(xì)胞毒性和放射防護(hù)化合物，以及其他的活性。這項(xiàng)工作的目的是突出這些新穎的有機(jī)硒化合物，為激發(fā)醫(yī)藥化學(xué)家在尋找新的有前途的衍生物的靈感提供了可能。

1.簡介
許多作者廣泛地綜述了硒在人體健康中的不同應(yīng)用^{[1 - 4]}。硒是構(gòu)成硒亞胺酸硒蛋氨酸的重要元素(1，圖1a)和硒半胱氨酸(2)。最新的是硒蛋白的基本組成^{[5 - 7]}和其缺乏可導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病^[1,2]。硒蛋白對(duì)人體健康具有重要作用。最著名的是谷胱甘肽過氧化物酶，碘腺嘌呤脫碘酶，硫氧還蛋白。不同的谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)參與其中清除自由基;碘代嘌呤脫碘酶能夠激活和失活甲狀腺激素。硫氧還蛋白還原酶再生硫氧還蛋白(一種重要的抗氧化劑)，硒蛋白P參與了血漿和血漿中硒的轉(zhuǎn)運(yùn)抗氧化防御脂類中的自由基^[5-7]。

圖1:天然存在的硒化物(a)和二硒化物(b)。
對(duì)有化學(xué)預(yù)防和/或抗癌活性的有機(jī)和無機(jī)含硒化合物已被發(fā)現(xiàn)，不同的作者對(duì)此進(jìn)行了綜述^{[8 - 14]}。硒作為一種抗氧化劑和一種促氧化劑的二重性為其應(yīng)用于癌癥預(yù)防和治療的潛力提供了基礎(chǔ)。這種雙重的化學(xué)預(yù)防和抗癌作用已被不同作者廣泛討論或報(bào)道^[15-18]。關(guān)于化學(xué)預(yù)防，不同硒化合物的作用機(jī)制是谷胱甘肽過氧化物活性^[19]。雖然無機(jī)硒化合物可能是較好的化學(xué)預(yù)防劑，但有機(jī)硒化合物具有較低的毒性。在這些無機(jī)硒化合物中，亞硒酸鹽因其具有化學(xué)預(yù)防^[21]和抗癌活性^[22]而倍受關(guān)注。
另一方面，有機(jī)硒化合物的活性機(jī)制是不同的^[23]。其中最常見的是通過消除自由基來減少氧化應(yīng)激自由基^[24,25]，即誘導(dǎo)突變^[26]，激活細(xì)胞毒活性^[27]并觸發(fā)凋亡事件^[28,29]。然而，某些硒化合物可以通過其他不太常見的方式發(fā)揮作用機(jī)制，如抑制血管生成的^[30]，抑制腫瘤的外排泵多藥耐藥細(xì)胞株^[31]與化療藥物^[32]活性的增強(qiáng)。此外，抗癌有機(jī)硒化合物和化學(xué)預(yù)防有機(jī)硒化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)品種繁多，包括硒氰酸鹽^[33]、硒脲類^[34]、硒酯類^[35]、雜環(huán)化合物等環(huán)內(nèi)硒^[36]，硒納米粒子^[37]，硒化物和二硒化物。
在此，我們綜述了硒化物和二硒化物的抗癌和化學(xué)預(yù)防活性，特別關(guān)注它們的生物作用機(jī)制。二硒醚化合物的對(duì)稱問題，作為一個(gè)有利于抗癌活性^[38]的特點(diǎn)，也在考慮之中。
 
2.硒和二硒化合物的治療前景
2.1天然存在的硒化物和二硒化物
二硒醚類化合物受到了廣泛的關(guān)注，這不僅是因?yàn)檫@個(gè)部分通常存在于膳食化合物的代謝物中，而且尤其因?yàn)樗鼈冊(cè)?jīng)存在過被認(rèn)為是氧化還原循環(huán)中最重要的物質(zhì)之一。與此同時(shí)，硒半胱氨酸，一種天然存在的二硒酰胺(3，圖1b)，具有很強(qiáng)的抗氧化性能^[39]和被考慮與幾項(xiàng)化學(xué)預(yù)防的研究有關(guān)。因此，在腫瘤發(fā)展的開始前階段，它是有效的4-(甲基亞硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)誘導(dǎo)小鼠肺腫瘤對(duì)化學(xué)致癌作用敏感的模型(A/J小鼠模型) ^[40]。
  在一個(gè)不同的研究中,3被發(fā)現(xiàn)通過激酶調(diào)節(jié)可引起人乳腺腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡^[41]。HepG2人肝癌細(xì)胞和分離的大鼠肝線粒體^[42]中也有3誘導(dǎo)凋亡的作用。在這種情況下，提出的機(jī)制是凋亡參與線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔的開放(并與之相關(guān))失去?ψm,線粒體腫脹,細(xì)胞色素c的釋放),這是由交聯(lián)并通過反應(yīng)生成超氧自由基陰離子(o2•−)與谷胱甘肽(GSH)^[42]。硒半胱氨酸(4)氧化分離的蛋白巰基線粒體和HepG2細(xì)胞的粗提物中，完整的HepG2細(xì)胞中沒有。這些證據(jù)表明，這一反應(yīng)與3類似，排除了它無法通過細(xì)胞膜的可能性。另外，二甲基二硒酰胺(5)是另一種自然生成的二硒酰胺具有抗氧化損傷的作用^[43]。
2.2合成的聯(lián)硒化物
除了生物上存在的二硒醚類化合物，各種合成的二硒醚類化合物也有癌癥預(yù)防的潛力。由于二硒醚類化合物的數(shù)量較多，本文對(duì)它們的功能性的生物活性進(jìn)行了綜述:抗氧化活性，預(yù)氧化劑/氧化還原調(diào)節(jié)，激酶調(diào)節(jié)，抗增殖/細(xì)胞毒性和凋亡。上述二硒醚類化合物的化學(xué)名稱總結(jié)見表1。
表1. 合成的聯(lián)硒化物

2.2.1合成二硒類化合物的抗氧化活性:類GPx、金屬結(jié)合、化學(xué)預(yù)防和自由基清除能力
二苯基二硒酰胺(6，圖2)已在多項(xiàng)研究中得到評(píng)價(jià)，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)抗氧化性能和谷胱甘肽過氧化物樣(GPx-like)活性的參考化合物^[44-48]。其中在不同種類(小鼠和大鼠)的二芳基和二烷基二硒酰胺中，6表現(xiàn)出較高的抗氧化活性。如二乙基(9)和取代的二芳基二硒酰胺，如二(對(duì)氯苯酚)二硒酰胺(10)，對(duì)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有效，但在小鼠和大鼠中表現(xiàn)出不同的抗氧化能力，在小鼠^[46]中更強(qiáng)。
Straliott等人^[49]證實(shí)了二苯二硒酰胺(6)對(duì)小鼠J774巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞在低密度脂蛋白(LDL)氧化過程中產(chǎn)生了活性氧(ROS)的保護(hù)作用。6的氧化還原信號(hào),伴隨著下調(diào)核因子-κB (NF -κB),一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子參與促凋亡通路激活ROS。 Melo等人發(fā)現(xiàn)，6也能夠保護(hù)乳腺癌(MCF-7)細(xì)胞免受他莫西芬激素治療引起的氧化損傷，而不干擾其細(xì)胞毒性^[50]。他們的結(jié)論是，如果在低濃度下使用，6可以作為一種有效的抗病毒藥，以防止癌癥誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)。

圖2。具有抗氧化劑和/或預(yù)氧化劑的合成二硒類化合物及相關(guān)硒化物或硒醇^[44-68]
 
三氟甲基取代二苯二硒酰胺(11)被報(bào)道為一種抗誘變和抗基因毒性硒衍生物^[51]。保護(hù)中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞(V79細(xì)胞)對(duì)過氧化氫誘導(dǎo)DNA損傷劑量低至12.5微摩爾. 此外,11模擬過氧化氫酶活性比6更好,包括形成不同的產(chǎn)品和與過氧化氫的反應(yīng)。
二甲基-(5)、二苯基-(6)和二芐基二硒酰胺(7)誘導(dǎo)醌還原酶和谷胱甘肽- s -轉(zhuǎn)移酶活性^[52]。生成的硒醇衍生物(即，生理pH值下的硒酸鹽)可以被認(rèn)為是導(dǎo)致這種反應(yīng)的代謝物。
硒酸鹽由于硒-氫鍵的高酸性(硒的極化率高，硒-氫鍵比等效的S-H鍵和O-H鍵更不穩(wěn)定)，很容易從硒酸鹽中生成硒酸鹽，這使得硒在生理pH值^[53]下能夠快速且?guī)缀跬耆婋x。對(duì)甲氧基苯基硒醇(12)是最早檢測出的抑制腫瘤發(fā)生的硒醇之一，對(duì)甲氧基苯基硒醇(12)對(duì)偶氮甲烷誘導(dǎo)的大鼠肝臟^[54]、結(jié)腸和腎臟^[55]腫瘤均有抑制作用。
另一方面，Kunwa等人的[56]測定了3,3,0 -二硒丙酸(13)的抗氧化活性和GPx活性。13可通過自由基誘導(dǎo)應(yīng)激抑制紅細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化劑(GSH)水平的降低。但與亞硒酸鈉或依布硒林相比，其GPx活性較低?；衔?strong>13一直也作為輻射防護(hù)劑對(duì)全身γ輻射在瑞士白化病老鼠^[57]。在這項(xiàng)體內(nèi)研究中，作者得出結(jié)論，13可以減弱輻射引起的DNA損傷。此外，它可以抑制輻射誘導(dǎo)的脾臟凋亡，逆轉(zhuǎn)輻射誘導(dǎo)的促凋亡BAX和抗凋亡Bcl-2基因表達(dá)的改變。
在二苯基硒上添加第二個(gè)苯基，將其轉(zhuǎn)化為雙萘酚二硒酰胺(14)，表明其具有顯著的抗氧化活性^[58]?；衔?strong>14可以起到保護(hù)作用對(duì)2-硝基丙烷(2-NP)誘導(dǎo)大鼠肝氧性的影響。
包括氮進(jìn)入苯環(huán)，將其轉(zhuǎn)化為吡啶環(huán)(15)，提供了細(xì)胞保護(hù)作用^[59]。2-吡啶衍生物15引起Cu²⁺還原電位的變化最大，也是金屬硫蛋白(MT)測定中催化活性最好的化合物。類似地，N -外環(huán)苯胺衍生物16在抗氧化實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出很好的活性。事實(shí)上，在人類皮膚中，16表現(xiàn)出比依布硒林更好的抗氧化性，UVA誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞(FCP7)在UVA誘導(dǎo)的應(yīng)激下培養(yǎng)，預(yù)示16可以作為開發(fā)更有效的^[46]多功能抗氧化劑的先導(dǎo)化合物。作者認(rèn)為，這些不同的活性(它們的氮和硫基的gpx樣和金屬結(jié)合特性)可以解釋這些化合物對(duì)ROS造成的損傷所具有的特殊保護(hù)作用。一個(gè)平行的研究的報(bào)告中，硒金屬配合物在DNA損傷抑制中的作用是必不可少的。
在對(duì)選定的分子內(nèi)配位二硒基二烯醚^[45]進(jìn)行活性評(píng)價(jià)時(shí)，萘胺衍生物17沒有表現(xiàn)出類似gpx的活性。相比之下，苯環(huán)或萘環(huán)被(二甲胺基)甲基取代的化合物(18- 20)是有活性的，這些觀察結(jié)果歸因于在硒附近存在更好的供電子基團(tuán)^[61]。同樣的，21的活性也很好，一個(gè)吸電子基團(tuán)(硝基)在硒的鄰位。同樣的作者先前也基于二茂鐵對(duì)相關(guān)二硒酰胺的硫醇過氧化物類活性進(jìn)行了評(píng)估，如22^[62]。二茂鐵的引入增加了活性，盡管最重要的作用被懷疑是通過分子內(nèi)N。Se配位化合物，如23，與酰胺基團(tuán)配位較低，因此氮原子配位僅優(yōu)于6和17(類gpx活性:22 > 20 >21 >> 18 > 23 >> 6 > 17)。
Bhabak和Mugesh^[63]報(bào)道聯(lián)硒化物化合物的抗氧化活性增強(qiáng)如化合物18，引入甲氧基集團(tuán)作為取代基在含硒化合物(19)的鄰位,觀察化合物19的活性增強(qiáng)，通過動(dòng)力學(xué)和計(jì)算方法研究,歸結(jié)為甲氧基基團(tuán)改變了硒周圍的空間和電子環(huán)境,特別是,防止過氧化物的過度氧化，防止催化循環(huán)中間產(chǎn)物硒酰硫化物中的硫醇交換反應(yīng)。同樣的作者也發(fā)現(xiàn)了仲氨基取代的二硒酰胺的GPx活性的增強(qiáng)
對(duì)甲氧基苯基(24a)和對(duì)氯苯基取代(24b)化合物是一系列含咪唑衍生物中活性最好的分子，它們具有類似gpx的活性，并能被谷胱甘肽(GSH)降低^[65]。在類gpx活性方面，它們比依布硒林強(qiáng)4倍，而對(duì)GSH的反應(yīng)活性比化合物6強(qiáng)3-5倍。一般來說，最有效的化合物是在咪唑環(huán)的5位取代的化合物，靠近硒原子。除此之外，這些抗氧化研究并沒有發(fā)現(xiàn)其他明確的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。
Romano等人^[66]進(jìn)行了一項(xiàng)有趣的研究，比較了新型硒代氨基甲酸酯衍生物清除自由基1,1-二苯基-2-吡啶酰肼(DPPH)和2,2-偶氮比(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)的能力，以及它們模仿GPx活性的能力。兩個(gè)含有共同活性片段的家族，由硒氰酸酯和二硒酰胺衍生物組成，盡管硒的量是二硒酰胺的兩倍(以摩爾為基礎(chǔ))并且對(duì)稱，但它們的活性相差不大。在二硒化合物中，25a、25b和25c(圖2)對(duì)DPPH和ABTS表現(xiàn)出潛在的自由基清除活性，但不表現(xiàn)出類似gpx的活性。
Fuentes-Aguilar等^[67]在評(píng)價(jià)一組硒甾體(26和27等)的gpx類活性時(shí)，發(fā)現(xiàn)所有考慮的化合物的gpx類活性都低于依布硒林。
在某些情況下，二硒酰胺的化學(xué)保護(hù)活性與構(gòu)象限制有關(guān)。因此，某些環(huán)二硒酰胺(28a和28b)表現(xiàn)出比無環(huán)二芳基二硒酰胺更好的gpx類活性^[68]。然而，可以預(yù)期的是，這些化合物的一些性質(zhì)是協(xié)同工作的，因?yàn)樵谳粱幸爰籽趸?，使得衍生?strong>28b的化學(xué)預(yù)防活性比28a有所增加。
2.2.2．合成的二硒酰胺的預(yù)氧化活性和氧化還原調(diào)節(jié)活性
二烷基二硒內(nèi)酯(29和30)與二芳基二硒內(nèi)酯(6、10和11)相比，在低濃度^[46]下表現(xiàn)為促氧化劑。根據(jù)體內(nèi)研究，盡管6具有上述抗氧化潛能，但根據(jù)劑量、種類和給藥途徑的不同，6在一定條件下也可能是有毒的^[69,70]。
研究了硒化合物對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧化還原的調(diào)節(jié)作用。然而，細(xì)胞外氧化還原控制只是最近才發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞攝取和選定的含硒衍生物的細(xì)胞毒性有關(guān)^[71,72]。細(xì)胞外氧化還原狀態(tài)涉及細(xì)胞表面和分泌氧化還原活性蛋白的調(diào)控，似乎與細(xì)胞增殖和凋亡等多種生物學(xué)反應(yīng)有關(guān)。半胱氨酸/胱氨酸偶聯(lián)被認(rèn)為在細(xì)胞外氧化還原狀態(tài)中起關(guān)鍵作用，而硫氧還蛋白(Trx)、硫氧還蛋白還原酶(TrxR)和蛋白質(zhì)二硫異構(gòu)酶(PDI)的表達(dá)可能增加半胱氨酸產(chǎn)量。除了苯硒醇(PhSeH)和依布硒林外，二苯基二硒酰胺(6，圖2)和二芐基二硒酰胺(7)被認(rèn)為是誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞原264.7細(xì)胞和分化的人THP-1單核細(xì)胞胞外半胱氨酸積累的誘導(dǎo)劑^[72]。然而，無論是硒半胱氨酸(3，圖1)還是甲基硒半胱氨酸都不能發(fā)揮相同的作用。作者提出了一個(gè)模型，細(xì)胞外半胱氨酸的產(chǎn)量增加，因?yàn)槟承┯袡C(jī)硒化合物誘導(dǎo)細(xì)胞表面TrxR1的表達(dá)。同樣，硒酸鹽被認(rèn)為是具有生物活性的化合物種類，如6和苯硒在摩爾基礎(chǔ)上表現(xiàn)出幾乎相同的細(xì)胞效應(yīng)^[72]。
二乙基二硒醚(9)和二丙基二硒醚(29)比二芳基二硒醚顯示出更高的-SH基團(tuán)氧化潛力，可能是因?yàn)樯傻奈猁}更親核。二丁基二硒酰胺(30)在低濃度時(shí)是預(yù)氧化劑^[46]。
與內(nèi)環(huán)的(15)和環(huán)外的(16)含氮單環(huán)聯(lián)硒化物對(duì)比,在含有稠環(huán)的聯(lián)喹啉-8-基聯(lián)硒化物(31) 在濃度為5µM時(shí)作為一種促氧化劑,盡管它在濃度1µM 時(shí)表現(xiàn)出一種輕微的保護(hù)作用^[59]。
2.2.3．合成的二硒酰胺激酶調(diào)節(jié)活性
在激酶調(diào)控作為硒化合物抗癌作用機(jī)制的可能途徑的框架下^[73]，Plano等人^[74]分析了一個(gè)有機(jī)硒化合物庫。不同芳香族、異芳香族和脂肪族含氮基團(tuán)(32-36，圖3)的化合物對(duì)不同的激酶有顯著的影響。其中雙(4-氨基-3-羧基苯基)二硒酰胺衍生物32對(duì)細(xì)胞周期蛋白激酶(CDKs)活性有輕度抑制作用。另一方面,硒醇雙取代吡啶 [2,3-d]嘧啶(33)和喹唑啉(34)被作為對(duì)癌癥和其他疾病最好的候選化合物:他們能夠有力激活胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R),在腫瘤生長,腫瘤細(xì)胞生存和抵抗治療中扮演著重要的角色^[75]。與前一種化合物相同，吲哚類二硒酰胺35通過抑制酪氨酸激酶發(fā)揮作用^[73]。
含胺衍生物36^[76]的抗腫瘤作用部分歸因于其抑制PI3激酶通路的能力(見2.2.4節(jié))。

圖3.合成的二硒酰胺及其相關(guān)的具有激酶調(diào)制特性的硒醇^[73-76]。
2.2.4．合成的二硒酰胺的抗增殖和細(xì)胞毒活性
有幾種基于硒的化合物可以抑制惡性細(xì)胞的生長。這種化合物的挑戰(zhàn)在于選擇性，因?yàn)樗鼘?duì)正常細(xì)胞的影響在理想情況下應(yīng)該是微乎其微的。在具有抗增殖潛能的化合物中，5(圖1)、6和7(圖2)已經(jīng)提到的抗氧化活性抑制了小鼠肝癌(Hepa 1c1c7)細(xì)胞^[52]的生長。作者指出，這種抑制作用細(xì)胞生長與其誘導(dǎo)醌還原酶和谷胱甘肽- s -轉(zhuǎn)移酶活性的潛能有關(guān)。相比之下，3,3,0 -二烯硒酸13，被作為為一種放射性保護(hù)劑和一種自由基清除劑，在使用濃度時(shí)，未發(fā)現(xiàn)對(duì)淋巴細(xì)胞和EL4腫瘤細(xì)胞有毒性^[56]。
關(guān)于苯基氨基甲酸酯二硒化合物25a，25b和25c (圖2)^[66], 顯示出自由基清除活性但缺乏GPx活性(上面提到的),在幾個(gè)聯(lián)硒化物對(duì)人類腫瘤細(xì)胞系的測試中，他們展現(xiàn)出最好的抗增殖活性，這些細(xì)胞包括肺癌(HTB-54),結(jié)腸癌癌(HT-29),淋巴細(xì)胞性白血病(CCRF-CEM),乳腺腺癌(MCF-7)和前列腺腺癌(PC-3)。不幸的是,大多數(shù)化合物在腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞中均表現(xiàn)出相似的活性。隨后的分子模型分析^[77]，得出結(jié)論，細(xì)胞毒活性與釋放活性片段的能力大小有關(guān):中心公共片段、醇或酚的片段，或相應(yīng)的硒醇(RSeH)和硒酸(RSeOH)衍生物。
雌激素酮和基于薯蕷皂苷元聯(lián)硒化物(26、27),體外抗增殖活性對(duì)一個(gè)6人小組固體腫瘤細(xì)胞系,檢測到100µM濃度時(shí),是可以忽略不計(jì)的^[67]。癌細(xì)胞系包括非小細(xì)胞肺癌(A549和SW1573)、乳腺癌(hla -100和T-47D)、宮頸癌(HeLa)和結(jié)腸癌(WiDr)^[67]。
取代的雙嘧啶聯(lián)硒化合物37a-d（圖4），取代的雙芳烷基聯(lián)硒化合物（7），取代的雙吡啶聯(lián)硒化合物15和38，雙(苯乙基)聯(lián)硒化物（39），雙二苯甲酯聯(lián)硒化合物(40)，含鄰苯二甲酰亞胺聯(lián)硒化合物(41)和含嗎啉的聯(lián)硒化合物(42) (分別為圖2和圖4)體現(xiàn)了對(duì)人類乳腺癌MCF-7細(xì)胞的抗增殖能力^[78]。這個(gè)氯取代的噠嗪衍生物37a顯示出最高的效能,明顯抑制MCF-7 細(xì)胞的增長通過一個(gè)濃度為10.34µM 的IC ₅₀值。此外，其他7種二硒酰胺(37b、37c、37d、38、15、41和42)對(duì)MCF-7細(xì)胞的IC₅₀活性高于陽性對(duì)照(5-氟尿嘧啶)，預(yù)示這些硒化合物具有潛在的抗癌活性。導(dǎo)致抗增殖活性的相對(duì)廣泛的結(jié)構(gòu)多樣性使得很難推斷出一個(gè)有效的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系來解釋這些結(jié)果，除了考慮到對(duì)稱性，這意味著所有這些化合物中都存在二硒丙基^[78]。

圖4.合成的具有抗增殖活動(dòng)的的二硒類化合物^{[52,56,66,67,76-79]}。
上述Kim等人^[78]研究的兩個(gè)活性化合物，鄰苯二甲酸亞胺(41)和嗎啉(42)衍生物，描繪了直接與硒結(jié)合的sp3碳原子。綜上所述，盡管甲基硒醇被認(rèn)為是膳食硒氨基酸具有抗癌活性的關(guān)鍵硒代謝物，但大多數(shù)報(bào)道具有抗癌活性的合成硒衍生物都描述了sp2的C-Se鍵^[79]。然而，Gowda等^[76]所述的化合物36(圖3)也具有烷基C-Se鍵。報(bào)道了這種對(duì)稱二芳基烷基二硒酰胺具有良好的抗癌活性?；衔?strong>36在實(shí)驗(yàn)室生成的WM35或WM115黑素瘤細(xì)胞系皮膚重建中，用于預(yù)防早期黑素細(xì)胞病變的發(fā)生^[76]。36的局部應(yīng)用可抑制高達(dá)87%的黑色素瘤，毒理學(xué)作用可忽略不計(jì)。其作用機(jī)制與組蛋白脫乙酰酶(HDAC)和PI3激酶通路抑制劑相對(duì)應(yīng)。這種聯(lián)合作用解釋了它與當(dāng)時(shí)最著名的HDAC抑制劑suberoylanilide羥肟酸(SAHA)相比的有效性。此外，結(jié)果顯示吲哚衍生物35(圖3)對(duì)其他癌癥類型有療效，因?yàn)樗材軌蛞种埔认?MIA-PA-Ca-2)、乳腺(MDA-MB-231)、前列腺(PC-3)或肉瘤(HT-1080)細(xì)胞株的細(xì)胞生長。
2.2.5.合成的二硒醚類化合物的凋亡活性
二苯聯(lián)硒化物(6)可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)-κB (NF -κB),這是參與促凋亡通路激活的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子 ^[80]。同樣，取代二芳基二烯醚類化合物11(圖2)和43(圖5)被證明可誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡(HT-29)^[80]。Nedel等人采用3-(4,5-二甲基噻唑-2-?；?-2,5-二苯基四唑溴化銨(MTT)法和流式細(xì)胞術(shù)分析11和43的作用。他們提出，除了p53、p21和MYC基因介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯外，這種作用是通過激活依賴性和獨(dú)立的通路產(chǎn)生的。

圖5.合成的具有凋亡活性的二硒類化合物^[80-82]。
通過DNA細(xì)胞周期的分析和凋亡體形成的微觀監(jiān)測，證實(shí)了二硒酰胺44的細(xì)胞毒性和凋亡潛能(圖5)^[81]。在13種不同取代基的對(duì)稱芳聯(lián)硒化物中^[81],化合物44顯示出抑制人類白血病細(xì)胞HL-60細(xì)胞生長的最好活性(IC 50 = 8µM)。其對(duì)前列腺癌細(xì)胞 (PC-3),乳房(MCF-7),胰腺(MIA-PA-Ca-2)和結(jié)腸癌癥細(xì)胞系(HCT-116)的潛在細(xì)胞毒性也得到了證明(各自的IC50值分別為13,18,25,27µM,)。44對(duì)HL-60細(xì)胞的增殖抑制作用包括抑制細(xì)胞周期的S期，通過線粒體依賴性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑。作者還用分子對(duì)接法測定了化合物44的DNA結(jié)合能力，表明化合物通過氫鍵選擇性地結(jié)合到DNA的小溝槽中包括氟原子。這種結(jié)合通過苯環(huán)介導(dǎo)的疏水相互作用得到加強(qiáng)。有趣的是，含吡啶的化合物15(圖2)對(duì)上述一系列細(xì)胞系并沒有表現(xiàn)出明顯的促凋亡作用^[81]。
一個(gè)包括9個(gè)對(duì)稱二芳基烷基二硒類化合物的綜合文庫(Ar-(CH₂)n-Se-Se-(CH ₂) n-Ar; n = 0,1)已表明這些二硒類化合物有促使多個(gè)細(xì)胞系凋亡的潛能^[82]?？紤]乳腺癌(MCF-7)細(xì)胞、人前列腺(PC-3)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞白血病(CCRF-CEM)細(xì)胞和人結(jié)腸直腸癌(HT-29)細(xì)胞。同樣，二芳基二硒酰胺(45，圖5)是在超氧化物生成和細(xì)胞毒性方面表現(xiàn)出最佳治療效果的化合物。因此，苯胺衍生物(45)為最有力的有機(jī)硒化合物(59個(gè)候選化合物中)，對(duì)人類前列腺癌(PC-3)細(xì)胞(IC₅₀ = 1.7µM),比依托泊苷(IC 50 = 13.6µM)的活性高8倍,在對(duì)常見的前列腺癌的治療當(dāng)中?；衔?5(IC 50 = 4.3µM) 在MCF-7細(xì)胞中也表現(xiàn)出比依托泊苷(IC 50 = 17.5µM) 更多的細(xì)胞毒性和值得注意的細(xì)胞毒性效應(yīng)在CCRF-CEM細(xì)胞(IC 50 = 9.0µM)和HT-29細(xì)胞(IC 50 = 9.8µM)。此外,化合物45 對(duì)MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞周期分布的影響在G2 / M和S階段。此外，45在CCRF-CEM細(xì)胞中產(chǎn)生了一種凋亡活性，由活性氧(ROS)介導(dǎo)，與作為陽性對(duì)照的促凋亡化合物喜樹堿類似。
 
2.3．合成的硒化物
有機(jī)硒化合物相對(duì)于二硒酰胺衍生物在抗癌試劑文獻(xiàn)中報(bào)道較少。在此，硒化物的研究主要分為抗氧化劑(氧化還原調(diào)節(jié)、抗氧化和化學(xué)預(yù)防化合物)和抗腫瘤化合物(具有抗增殖、細(xì)胞毒性和凋亡活性的衍生物)兩大類。表2總結(jié)了上述硒化物的化學(xué)名稱。
表2.文中提到的硒化物。

2.3.1．合成硒化物的氧化還原調(diào)節(jié)、抗氧化和化學(xué)預(yù)防作用
二烯丙基硒化物46(圖5)在小鼠(DMBA)誘導(dǎo)的乳腺腫瘤模型中檢測出顯著的抗癌活性，該研究旨在比較有機(jī)硒化合物和相應(yīng)的硫類似物的化學(xué)預(yù)防和抗癌潛力^[83]。這種對(duì)稱硒化物在腫瘤發(fā)育的起始階段給藥，其保護(hù)活性約為其硫同位素(二烯丙基硫化物)的300倍。在Mecklenburg等人^[84]最近的一項(xiàng)研究工作中，哌嗪化合物47,它結(jié)合了氧化還原催化和金屬配合屬性,實(shí)際上在缺乏過氧化氫的條件下，對(duì)人類SK-Mel-5黑色素瘤細(xì)胞是無毒濃度(50µM) 的(91%存活25µM),而在有過氧化氫存在的條件下，它表現(xiàn)出高于其缺失(65%存活25µM)時(shí)2到3倍的毒性?；衔?strong>47(圖5)在某種程度上能夠識(shí)別特定細(xì)胞的氧化還原狀態(tài),根據(jù)這個(gè)狀態(tài),產(chǎn)生一種抗氧化或助氧化作用,它已被認(rèn)為是一個(gè)傳感器/效應(yīng)的試劑。
一些硒化物已經(jīng)從其抗氧化活性的角度進(jìn)行了研究，但在這些情況下，它們還沒有明確地與抗癌研究聯(lián)系起來。如Kumakura等^[85]對(duì)水溶性環(huán)硒化物48的gpx類活性^[86]進(jìn)行了研究(圖5)，其衍生物48的抗氧化催化活性與環(huán)二硒酰胺28相同(圖2)。根據(jù)作者所說，構(gòu)象限制增加了HOMO能級(jí)，使硒原子更容易暴露。其他硒化物，如50a - c(圖5)，通過高效液相色譜(HPLC)和核磁共振(NMR)檢測，為硫醇與過氧化氫的反應(yīng)提供了快速的反應(yīng)速率^[87]。在決定氧化速率的過程中，硒原子上增加的正電荷的共振穩(wěn)定作用使反應(yīng)速率比未取代或以其他方式取代的甲氧基類似物更高。制備了聚乙二醇(PEG)衍生物50d和50e，并對(duì)其水溶性進(jìn)行了研究，他們也有顯著的活性。值得注意的是，未聚乙二醇的化合物和聚乙二醇的化合物在氧化反應(yīng)中都表現(xiàn)出了最佳的活性，而硒鈾酸螺二氧加合物在氧化反應(yīng)中表現(xiàn)出較高的活性，活性降低時(shí)會(huì)產(chǎn)生螯合物。
吲哚硒化衍生物51^[88]和6-芳基硒烷基嘌呤52a和52b^[89]分別具有抗氧化損傷和自由基清除的潛能。除了防止氧化應(yīng)激，化合物51沒有顯示出肝、腎或腦毒性。關(guān)于衍生品52a和52b,同時(shí)展現(xiàn)了一個(gè)重要的ABTS自由基清除活性在濃度等于或高于100µM時(shí),盡管只有后者顯示出中度的DPPH自由基清除活性,在濃度為200µM時(shí)。
多功能氧化萘-1,4-二酮硒化物(53,54a, 54b和55)在一個(gè)分子中結(jié)合多個(gè)氧化還原位點(diǎn)，包括醌基，特別適合在ROS下靶向(癌癥)細(xì)胞?；衔?strong>53似乎觸發(fā)了線粒體中超氧化物的形成，因?yàn)槿狈Τ趸锲缁? (SOD2)的酵母突變體對(duì)其具有超敏感性^[90]。另一方面，化合物54b表現(xiàn)出與依布硒林類似的gpx活性^[91]，使反應(yīng)的初始速率提高了1.95倍依布硒林使反應(yīng)速率提高了1.87倍)。
幾種基于硫族化合物齊多夫定(3’-疊氮-3’ -脫氧胸苷，AZT)類似物的體外抗氧化活性被研究^[92]。首先,硫代酸活性物質(zhì)(TBARS) 可定量測定腦勻漿中脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物和化合物56b和56c在兩個(gè)不同濃度(100和200µM) 顯示良好的結(jié)果。此外,同樣的化合物能夠有效地分解過氧化氫，與DMSO(對(duì)照)和治療用AZT相比，這種分解涉及到氧化50%的苯硫醇所需的時(shí)間減少了4 - 5倍。
2.3.2．合成硒化物的抗腫瘤活性
為了初步了解萘-1,4-二酮衍生物可能的細(xì)胞毒性(53,54a, 54b和55，圖6)，我們對(duì)人髓系白血病K562細(xì)胞進(jìn)行了活性篩選^[91]?；衔?strong>55被發(fā)現(xiàn)在10µM特別活躍,平均剩余細(xì)胞存活率僅為8.6%。而后者的作用也可能與保護(hù)醛(縮醛)功能有關(guān):反應(yīng)醛可在細(xì)胞中被釋放，并發(fā)揮自身的毒性作用。在從白血病患者外周血(PB)中分離的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL) b細(xì)胞中進(jìn)行檢測時(shí)，化合物54a和54b在低至亞微摩爾濃度時(shí)表現(xiàn)出較強(qiáng)的降低CLL b細(xì)胞存活率的活性^[91]。在相同濃度下，存活的健康供體外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)不受54a的影響，而化合物54b對(duì)健康對(duì)照細(xì)胞有較高的毒性。因此，化合物54a是選擇性降低CLL細(xì)胞存活率最有效的藥物。這種影響尤為明顯在500 nM和1µm .氟達(dá)拉濱單一化療主要組件用于慢性淋巴細(xì)胞白血病,只提供大約減少30%的慢性淋巴細(xì)胞白血病b細(xì)胞在體外生存在臨床使用時(shí)可行的劑量。在濃度低至500 nM時(shí)，54a顯著降低了細(xì)胞存活率，這意味著至少在體外，它與這種已建立的細(xì)胞靜力學(xué)相比是很好的。
關(guān)于上述含硒醌類化合物，我們發(fā)現(xiàn)含硒1,2-萘醌類化合物(57，圖7)的抗增殖活性優(yōu)于其他1,2-和1,4-萘醌類化合物的硫原衍生物^[93]。對(duì)比后者的IC₅₀值在10至100µM之間和其他1,2-萘醌衍生物的在1和10µM之間,化合物57甚至在微摩爾濃度時(shí)對(duì)人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞(HL-60)和人類結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT- 116)都有活性。57的顯著活性主要是由1,2-萘醌基、硒原子和對(duì)硒的吸電子取代基三個(gè)因素決定的。不幸的是，沒有檢測到對(duì)癌癥細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性細(xì)胞毒性。
臨床應(yīng)用AZT的主要限制之一與肝毒性有關(guān)。事實(shí)上,AZT在濃度為,200，100和50µM時(shí)顯著減少肝細(xì)胞生存能力，與上述化合物56c(圖6)在200µM時(shí)相比^[92]。當(dāng)對(duì)膀胱癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性(5637)進(jìn)行檢測時(shí)，AZT被證明在最低濃度下比其衍生物更有效地抑制腫瘤生長。然而，在最高濃度下,56a-c更有效，不引起細(xì)胞損傷。根據(jù)膜聯(lián)蛋白檢測，在5637細(xì)胞中，56a-c衍生物的促凋亡特性也優(yōu)于AZT。因此,在濃度為50µM時(shí), 56c誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的70%左右,而AZT引起細(xì)胞凋亡的8%左右。此外, 在濃度為100µm時(shí)，5637細(xì)胞與56a-c接觸，細(xì)胞凋亡的比例達(dá)到90% 。DNA碎片的分析顯示,56a-c顯著增加凋亡和DNA斷裂與AZT相比，。當(dāng)研究抗凋亡Bcl-2和促凋亡BAX基因表達(dá)時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)BAX: Bcl-2比值受這些化合物的影響。與對(duì)照組相比，暴露于AZT和56a-c的細(xì)胞中Bcl-2 mRNA水平顯著降低，而BAX mRNA水平顯著高于暴露于AZT的細(xì)胞。此外，化合物56a和56b與對(duì)照組相比，BAX對(duì)Bcl-2水平具有優(yōu)勢，半胱氨酸蛋白酶-9 mRNA水平顯著升高。

圖6.合成的具有抗氧化作用的硒化物^[83-92]。
Plano等^[94]評(píng)價(jià)了幾種合成抗炎藥物混合分子對(duì)四種癌細(xì)胞株的抗癌活性。在測試的化合物中，衍生物58(圖7)是硒半胱氨酸與阿司匹林的結(jié)合物，僅對(duì)人胰腺癌細(xì)胞系(PANC-1細(xì)胞)有中度毒性。最有效的化合物是阿司匹林類似物N -取代2-硒氰乙基，這在降低結(jié)直腸癌(CRC)細(xì)胞的生存能力方面特別有效。
最近,Zhang等人^[95]研究了幾種合成的有抗增殖活性吲哚苯基苯乙烯酮衍生物59和苯基吲哚酮衍生物60-61(圖7)。這些化合物大部分在6個(gè)人類癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出良好到極好的活性(IC50在亞微摩爾水平):非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(A549)，人類乳腺癌細(xì)胞(MDAMB-231)，人類肝癌細(xì)胞(HepG2)，人類上皮性宮頸癌細(xì)胞(HeLa)，人類結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-116和RKO)。在吲哚-查爾酮衍生物中，非取代吲哚-3-卡醛59的活性最高(23 ~ 79 nM)。研究發(fā)現(xiàn)，吲哚環(huán)上的N -甲基基團(tuán)是不利的，其活性與吲哚環(huán)取代位置有關(guān)?；衔?strong>61(圖7)是一種苯基吲哚酮衍生物，對(duì)6個(gè)人癌細(xì)胞株具有最強(qiáng)的抗增殖活性，其中A549細(xì)胞株的IC50值為4 nM, RKO細(xì)胞的IC50值為22 nM。微管動(dòng)力學(xué)分析和免疫熒光試驗(yàn)證實(shí),61能有效地抑制微管蛋白聚合(IC50 = 2.1±0.27µM)。進(jìn)一步的細(xì)胞機(jī)制研究表明,61誘導(dǎo)G2 / M期,細(xì)胞凋亡與線粒體膜電位下降?ψM。與以氧原子代替硒原子的對(duì)照化合物(1氫-吲哚-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮相比，硒具有顯著的替代作用，提示硒的引入有利于抗腫瘤活性。61的活性也表明苯甲酰在吲哚環(huán)上的結(jié)合位置很重要。

圖7.合成的具有抗腫瘤活性的硒化物^[91-95]。

3.結(jié)論
我們對(duì)目前具有抗癌和化學(xué)預(yù)防作用的硒化合物的綜述表明，二芳基二硒酰胺家族化合物比硒化物和二烷基二硒醚兩種化合物得到了更廣泛的研究。
通過對(duì)硒化合物結(jié)構(gòu)與活性的綜合研究，揭示了硒化合物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，為硒類抗癌藥物的進(jìn)一步研究提供了有益的理論依據(jù)。具有直接芳香基團(tuán)的對(duì)稱二硒酰胺有最強(qiáng)和最光譜的抗癌活性。芳基環(huán)與硒之間的烷基間隔物通常會(huì)降低理想的生物活性。
芳香環(huán)性質(zhì)的作用，包括它們的大小、雜原子的存在以及取代基的數(shù)量和種類，對(duì)于抗癌/化學(xué)預(yù)防作用的效力和決定機(jī)制至關(guān)重要。各種證據(jù)都強(qiáng)調(diào)了氮原子的重要性，氮原子要么作為外胺取代基出現(xiàn)，要么作為吡啶、吡啶、喹啉、吲哚或嘌呤的內(nèi)環(huán)雜原子出現(xiàn)?；蚨嗷蛏俚奈娮尤〈?。此外，鹵素、三氟甲基或硝基(位于二苯基二硒酰胺芳香環(huán)上)也起著重要作用，可在特別危險(xiǎn)的人類癌細(xì)胞系凋亡因子的結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)。然而，二苯二硒類化合物的未取代芳香族環(huán)已被證實(shí)有利于各種抗癌機(jī)制和化學(xué)預(yù)防活性,包括保護(hù)小鼠J774 巨噬樣細(xì)胞,下調(diào)NF -κB或抗基因毒性。
另一方面，一些研究證實(shí)了供電的氧基取代基具有良好的化學(xué)預(yù)防作用。大量硒化合物的抗癌特性的廣泛結(jié)果表明，它們的對(duì)稱拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)具有特殊的重要性。這種現(xiàn)象不僅存在于二芳基，也存在于二烷基二硒醚類化合物和硒化物類化合物的小家族中。在硒化物中，對(duì)稱硒化二烯丙基化合物的抗癌作用最強(qiáng)，盡管環(huán)化合物比線性化合物的抗癌作用更強(qiáng)。最近對(duì)抗癌藥物的研究也為硒化合物的生態(tài)位群提供了一些數(shù)據(jù)。，活性二茂鐵和環(huán)二硒類化合物以及活性較低的硒甾體。
考慮有效的抗癌/化學(xué)預(yù)防活性和各種生物活性機(jī)制,硒化物,特別是聯(lián)硒化物描述到目前為止,創(chuàng)建了一個(gè) “小分子催化劑”的化合物庫，可以用于進(jìn)一步抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)過程中，高概率的發(fā)現(xiàn)癌癥新療法。
 

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