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含硒小分子作為潛在抗腫瘤藥物的合成研究進展
發(fā)表于：2019-11-05 作者：admin 來源：本站 點擊量：16058
摘要:含硒小分子由于他們各種不同的生物活性，已引起化學(xué)和醫(yī)學(xué)研究人員的廣泛關(guān)注。比如：抗腫瘤作用，心血管保護，抗菌或抗病毒作用，免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護，其中最有前途的領(lǐng)域是抗腫瘤作用。在過去的幾十年里，不同種類的有機硒化合物，如硒化物、硒酸鹽(iso)、取代硒脲、硒酯和含硒雜環(huán)化合物被報道作為抗癌藥物的候選。目前對含硒抗癌化合物的研究主要集中在對其生物活性的研究，而對其合成方法的研究較少。本文綜述了近年來合成具有較強抗腫瘤活性的有機硒化合物的方法，為進一步設(shè)計和合成具有不同結(jié)構(gòu)特征的新型含硒生物活性分子提供參考。
關(guān)鍵詞:抗腫瘤，硒，合成方法，抗腫瘤藥物，癌癥，分子。
1.簡介
在過去的幾十年里，癌癥一直被認為是一個主要的公共健康問題。目前，它已成為僅次于心血管疾病的全球第二大死因。根據(jù)《2014年癌癥報告》，2012年全球約有1410萬新病例和820萬與癌癥相關(guān)的死亡。與2008年的1200萬和700萬相比，這一數(shù)字有了大幅增長。此外，治療癌癥的成本是巨大的。2009年，新增癌癥個案的醫(yī)療開支估計為2,860億元。這個數(shù)字如果將納入治療后的癌癥預(yù)防和康復(fù)成本考慮在內(nèi)，則會變得高得多。在過去的幾十年里, 化療藥物的開發(fā)已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進展。許多藥效更強副作用更小的藥物已經(jīng)開發(fā)出來。盡管制藥業(yè)取得了一定的成就，但選擇性和耐藥性仍然存在，仍然是研究人員面臨的最艱巨的任務(wù)。
雖然硒、氧和硫都屬于氧族元素，但含硒化合物中鍵強度較弱，鍵長較長，具有獨特的化學(xué)反應(yīng)特性。例如:在依布硒林的合成中，二硒類化合物和氯化亞砜反應(yīng)可以得到氯硅烷。這種反應(yīng)在相應(yīng)的二硫鍵中很少見。硒也是一種重要的微量元素，具有多種生物活性。含硒分子已被證明對腫瘤、心血管疾病、病毒或細菌感染、免疫相關(guān)疾病和神經(jīng)降解疾病有效。
在這些適應(yīng)癥中，最有前途的藥物治療領(lǐng)域是抗腫瘤藥物。關(guān)于硒抗癌活性的最早研究可以追溯到20世紀60年代，當(dāng)時科學(xué)家發(fā)現(xiàn)硒的分布不均勻，生活在富硒地區(qū)的人患癌癥的幾率往往較低。這些獨特的反應(yīng)特性以及令人驚訝的生物活性激發(fā)了研究人員設(shè)計不同類別的含硒化合物用于癌癥治療。近幾十年來，合成了多組有機硒化合物，并對其抗腫瘤活性進行了深入研究。
在所有合成特征和硒有機化合物,其中一些已被證明是有效的對幾種類型的癌癥細胞系,如結(jié)腸癌細胞系(HT29),乳腺腺癌細胞系(mda-mb-231),胰臟癌細胞系(PANC-1),惡性黑色素瘤細胞系(UACC903)(圖1)[3]。然而，這些化合物的抗癌作用機制通常仍不清楚。根據(jù)文獻，硒可能通過兩種不同的途徑抑制癌細胞的生長。在正常細胞中，硒可以作為一種抗氧化劑幫助這些細胞抵御氧化損傷，而在腫瘤前細胞中，硒會轉(zhuǎn)化為一種預(yù)氧化劑，使這些細胞更容易受到硒的攻擊。因此，據(jù)報道，腫瘤細胞一般更容易受到硒化合物所表現(xiàn)出的細胞毒性作用的影響。此外，有機硒化合物的抗癌作用還可通過細胞凋亡、抑制血管生成、調(diào)節(jié)血管活性等途徑實現(xiàn)?；谶@些發(fā)現(xiàn),考慮將硒與化療或化學(xué)預(yù)防藥物結(jié)合,比如SAHA和阿司匹林等,提供新的含硒化合物具有更強的或更好的抗腫瘤藥效果被認為是一種很有前途的方法選擇性識別新的抗癌藥物類別(圖2)。
迄今為止，已報道了幾種結(jié)構(gòu)特征各異的有機硒化合物。目前對這些化合物的研究主要集中在其生物活性方面[20-22]。從有機合成的角度，我們認為，系統(tǒng)地總結(jié)合成具有強大抗癌性能的有機硒化合物的方法，對于進一步研究發(fā)現(xiàn)新的含硒腫瘤治療衍生物也具有重要意義。本文從含硒有機分子的結(jié)構(gòu)特點出發(fā)，對近年來報道的含硒有機分子進行了分類，并對其合成方法進行了綜述，對今后的新型含硒生物活性小分子的設(shè)計、合成及結(jié)構(gòu)修飾的研究具有一定的指導(dǎo)意義。
2.不同類型有機硒化合物的合成方法
2.1 硒氰酸酯和硒異氰酸酯
硒氰酸酯和硒異氰酸酯在腫瘤中對多種信號通路具有抑制作用。甘瑟首次報道了將硒氰酸鹽引入有機化合物，硒氰酸鉀(KSeCN)作為親核試劑與1,4-二溴甲基苯(8)的偶聯(lián)反應(yīng)得到1,4-雙(硒氰基-甲基)苯(9)(p-XSC)，它是一種強化學(xué)預(yù)防藥理含硒化合物(方案1)。此后不久，Ghose對人口腔癌進行p-XSC的檢測，發(fā)現(xiàn)其化學(xué)預(yù)防作用是由絲裂原激活蛋白激酶和Fas通路誘導(dǎo)的。
硒氰酸酯與現(xiàn)有抗癌藥物最著名和最成功的組合之一可能是SAHA的結(jié)構(gòu)修飾，SAHA是一種現(xiàn)有的組蛋白去乙?；敢种苿Ｎ杷猁}與SAHA的結(jié)合顯著增加了對組蛋白去乙酰酶的抑制活性(方案2)。含硒阿司匹林衍生物7，其IC 50值達到2.1-3.4 nM，是氟脲嘧啶(5-FU)治療結(jié)腸癌陽性對照(方案2)[19]的10倍。此外，它對正常細胞的細胞毒性也降低了，表明增強了安全性。Roy和他的同事發(fā)現(xiàn)2-(5-溴戊基)-7-氨基苯并(de)索奎諾林-1,3-二酮(14)對轉(zhuǎn)化細胞具有潛在的抗血管生成和細胞毒性作用。此外，他們也試圖將硒氰酸酯部分移植到該結(jié)構(gòu)上，以進一步提高生物活性(方案2)。對合成的硒氰酸酯衍生物(16)的機制研究表明，其抗癌作用可能是通過p53依賴性凋亡誘導(dǎo)的。對于硒異氰酸酯的構(gòu)建，傳統(tǒng)的策略是霍夫曼碳胺反應(yīng)。KOH和三氯甲烷處理初級胺時，原位生成卡賓結(jié)構(gòu)，在回流的THF中，硒和三乙胺反應(yīng)生成相應(yīng)的硒異氰酸酯。也有報道稱，光氣可用于生成異氰酸酯，并可進一步轉(zhuǎn)化為硒異氰酸酯(方案3)。
Fernandez-Bolanos報道了一種一鍋法合成硒異氰酸酯的方法。苯烷胺類甲?；?相應(yīng)的甲酰胺經(jīng)過三光氣和硒的反應(yīng)，得到相應(yīng)的硒異氰酸酯的衍生物19和27 - 29(方案3)。該系列化合物的生物活性評價表明, 硒異氰酸酯可以抑制黑色素瘤細胞生長,前列腺癌和乳腺癌等IC 50值達到10-40μM,如表1所示,稍微高于相應(yīng)的異硫氰酸酯,這些異硫氰酸酯的IC50值從20~50μM 不等。這種一鍋法的策略是很好的，由于氣相光氣可以被三光氣所取代，因此傳統(tǒng)的氣相光氣合成方法難以實現(xiàn)。此外，硒異氰酸酯可以以甲酰胺為原料一步合成。
2.2 硒化物
硒化物結(jié)構(gòu)存在于許多含硒氨基酸衍生物中，如硒代蛋氨酸(Se-Met, 32)、硒二谷胱甘肽(SeGSH)和甲基硒半胱氨酸(35)，目前被廣泛認為是硒在哺乳動物中可能的存在形式(方案4)。然而，據(jù)我們所知，SeGSH的合成尚未見報道。這些含硒氨基酸在體內(nèi)外均經(jīng)過檢測，對不同的癌細胞系如人乳腺癌細胞、人結(jié)直腸癌細胞等均表現(xiàn)出較強的抑制作用。由于該類分子通常具有手性中心，因此構(gòu)建含硒氨基酸的合成方法有兩種。一種方法以純對映體為原料。例如，Cao從d -蛋氨酸(30)經(jīng)幾個步驟合成了31。甲烷硒酸鋰被用來將單硒官能團引入31(方案4)。
另一種方法是將含硒氨基酸作為外消旋體混合物，通過水解酶進行拆分，具有較高的手性選擇性。例如，Liu報道了一種合成L-甲基硒半胱氨酸的方法(35)。首先通過33與甲硒酸鈉(NaSeMe)反應(yīng)合成了一對硒半胱氨酸對映體。采用L-氨基?；复呋?，分離出兩種對映體(方案4)[41]。
Kang報道了苯氨基乙基硒化物39和40在體內(nèi)和體外對前列腺癌均有抑制作用(方案5)[42]。該反應(yīng)的機理可能與二硒酰胺的還原有關(guān)。原位生成的還原硒可以作為親核試劑進攻37生成目標化合物39和40。
鉑(II)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等配合物藥物在癌癥治療中應(yīng)用廣泛。由于與Pt(II)配合物的結(jié)構(gòu)相似，Au(III)配合物在這方面也受到了廣泛的關(guān)注。有報道稱，與順鉑相比，部分Au(III)配合物對不同的癌細胞株具有更強的抑制作用，說明Au(III)配合物也可以作為一種新型的抗癌藥物系列[43]。Ruan在前人研究的Au(III)衍生物43的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了一種硒修飾的卟啉Au(III)復(fù)合物42[44]。機理研究表明，42通過誘導(dǎo)線粒體依賴的凋亡和抑制細胞周期而表現(xiàn)出較強的細胞毒性(方案6)，硒修飾的卟啉Au(III)復(fù)合物的細胞毒性作用強于原Au(III)復(fù)合物(43)和順鉑，如表2所示。
甲基硒取代基也被引入核苷結(jié)構(gòu)。林報道2 ',3 ' - 5 ' –Se修飾D一核糖衍生物(46,49和51)能夠誘導(dǎo)半胱天冬酶的細胞凋亡在不同腫瘤細胞系(表3)。在他們的合成策略中, 化合物44的2,2’分子內(nèi)環(huán)合是在碳酸二苯酯和碳酸氫鈉存在的條件下，在DMF中反應(yīng)得到2,2’-無水尿苷 (45),然后再經(jīng)過二甲基聯(lián)硒化物和硼氫化鈉的處理得到46。該策略對3 ' -甲基胸苷(49)的合成也很有效。然而，在2,3 ' -分子內(nèi)環(huán)化之前，需要通過甲基化反應(yīng)激活3 ' -羥基。48的后續(xù)開環(huán)反應(yīng)在相似的反應(yīng)條件下進行，但溫度較高。林將這種現(xiàn)象歸因于環(huán)應(yīng)變較小，與45相比。對甲苯磺酰酯別選擇性的引入到化合物50中5′c位置作為活性離去基，構(gòu)建5′-甲基硒尿苷。然后，在硼氫化鈉存在的條件下，所得到的甲苯磺酸酯與二甲基二硒發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，形成單硒酰胺(Scheme 7)。
Greenberg及其同事報道，在堿基片段引入硒也可以實現(xiàn)核苷的硒修飾。在這種情況下，糖基上的羥基應(yīng)首先得到充分保護。52經(jīng)過NBS的介導(dǎo)提供烯丙基溴，然后用二苯基二硒酰胺和硼氫化鈉處理，得到單硒酰胺(54)，過程與上面討論的類似(圖8)。
芳硒的合成方法通常涉及重氮鹽的形成。例如，最近設(shè)計合成了一系列甲基硒與異共促食素和苯他汀衍生物的連接物。在這項工作中，作者打算用甲基硒取代天然產(chǎn)物isoCA-4中的C-3、C-4和C-4’的甲氧基，發(fā)現(xiàn)C-4的取代幾乎不可能發(fā)生。根據(jù)他們的解釋，兩個鄰位甲氧基可能抑制反應(yīng)活性。因此，他們試圖將甲基硒連接到C-4’位置，盡管結(jié)果顯示衍生物的細胞毒性并不比異辛卡-4高?；谶@些發(fā)現(xiàn)，他們主要關(guān)注C-3取代。本系列中活性最強的分子61a對不同的癌細胞株具有抑制作用，其IC50值為2-11 nM。(表4)力學(xué)研究表明，61a具有管蛋白的功能，就像isoCA-4一樣。在合成過程中，重氮鹽作為離去基引入硒氰酸鹽基團。合成的硒氰酸酯(57)經(jīng)硼氫化鈉還原，隨后與碘甲烷進行甲基化，得到甲基(芳基)硒片段。(方案9)Wen報道了一系列含硒/硫的a-4類似物，并檢測了它們對SGC7901、HT1080和KB細胞株的生物活性，見表5[48]。用硒取代吲哚結(jié)構(gòu)取代了CA-4的B環(huán)和順式雙鍵。以1,2-雙(3,4,5-三甲氧基苯基)二硅烷(64)為硒源，通過重氮鹽63與二硅烷鈉的偶聯(lián)反應(yīng)得到。在三氯化鐵和碘的存在下，二硒酰胺鍵斷裂，在微波反應(yīng)下把吲哚基部分連接起來。(表10)。
Moreno報道了一系列含硒嘧啶衍生物[2,3-d]，在體外顯示了強大的細胞毒活性(表6，方案11)[49]。與一般構(gòu)建硒化芳基的方法不同，他們通過硒異氰酸酯和鄰氨基芳腈的環(huán)化或用硒脲親核取代氯基，成功構(gòu)建了含硒嘧啶[2,3-d]。硒元素的引入不需要重氮鹽的形成。在生物活性研究中，他們還測試了其中間體硒醇68,73和74的細胞毒活性并發(fā)現(xiàn)68a (X=C)也具有較強的細胞毒活性。
2.3 聯(lián)硒化物
取代二硒醚類化合物由于在小鼠肝臟、腎臟和大腦中易于分布，已在生物系統(tǒng)中顯示出有趣的藥代動力學(xué)特性。因此，取代二硒醚類化合物有潛力開發(fā)成為有前途的抗腫瘤藥物腦癌或肝癌。Battin公布環(huán)硒二聚體(2),擁有強大的對不同細胞DNA損傷抑制IC 50值變化從3.34微摩爾到25.1微摩爾 (Scheme12) [51]。
對于有機硒分子中二硒酰胺結(jié)構(gòu)的合成，通常采用Na2Se2或Se3CN2作為硒源[51-56]。與單硒類化合物的生成不同，單硒類化合物的生成通常涉及到小二硒類化合物的原位還原，二硒類化合物的合成可以通過直接親核攻擊實現(xiàn)，從二硒類化合物(如Na2Se2或Se3CN2)到另一個帶有活性離去基的偶聯(lián)(方案13-15)。
采用類似的策略，通過Na2Se2或[Se+ N2H4]在芳香環(huán)上取代活性氯來構(gòu)建芳香二硒醚類化合物(方案13-14)。黃合成的1,2-二(喹唑啉-4-?；?二硒醚(77)對不同的癌細胞如A549、PC-3、MDA-MB-435等具有廣譜的抗癌作用。
由金合成的一系列1,2-二(吡啶-3-?；?二硒醚衍生物(79a-j)具有對MCF-7的抗多聚性活性，如表7所示。根據(jù)文獻，有幾種不同的合成策略來構(gòu)建對稱二硒醚類化合物(方案15)。例如，用苯基氨基與作為硒源的Se3CN2反應(yīng)得到中間產(chǎn)物硒氰酸酯衍生物(80)。隨后，對關(guān)鍵中間體80進行硼氫化鈉的還原，得到了理想的二硒酰胺化合物[54,56]。谷口教授開發(fā)的另一種策略依賴于芳基碘化物(82)與硒在鋁、2,2'-雙吡啶和碘化亞銅[55]存在下的直接耦合反應(yīng)。雖然這種方法一般進展緩慢，但可以避免使用硼氫化鈉等還原劑。
2.4 亞硒酯類
最近，郭和他的同事將硒作為硒酯引入碳水化合物中。用二氯化亞硒酸鹽處理不同糖時，觀察了區(qū)域選擇性酯化反應(yīng)。對于蔗糖，可以得到單酯(85)。當(dāng)二氯化亞硒酸鹽應(yīng)用于木糖醇時，得到了五元環(huán)亞硒酸酯(87)(方案16)。85和87對不同的癌細胞株均有較好的抑制作用。
其中最常用的無機硒源之一亞硒酸鈉已被用作營養(yǎng)補充劑。近年來，亞硒酸鈉也被用于治療癌癥。但有報道指出，亞硒酸鈉的毒性作用不容忽視。亞硒酸鈉的進一步研究表明，Na2SeO 3在極低濃度下對癌細胞(SMMC-7221)和正常細胞(HL-7702)均表現(xiàn)出明顯的細胞毒性， 85和87可選擇性抑制SMMC-7221在0.15 ~ 1.2 ppm Se的檢測濃度下，表現(xiàn)出較高的選擇性[57,58]。
2.5 取代的硒脲
取代硒通常被引入抗氧化分子中，以進一步增強其生物活性[60-62]。據(jù)報道，含硒脲結(jié)構(gòu)的化合物可作為活性氧(ROS)的清除劑，是一種很有前途的抗癌策略。Calcatierra受席夫堿衍生物triapine(92)的啟發(fā)，報道了一系列硒脲衍生物(91)具有抗氧化、清除活性氧等多種生物活性，如表8[60]所示。Laura將硒脲與一些內(nèi)源性的生物活性甾體結(jié)構(gòu)連接起來，在進一步的生物活性測試中，結(jié)果顯示含硒衍生物(94)清除活性氧增加，對癌細胞具有協(xié)同作用[61](方案17,18)。
Plano報道了一系列對PC-3細胞系具有較強細胞毒性作用的雙嘧磺酰氨基甲酸鹽(BSC)衍生物，見表9[63]。本系列中對PC-3最有效的衍生物96n的作用機制研究表明，BSCs治療腫瘤細胞的凋亡可能是由致死的有絲分裂誘導(dǎo)的。與上述硒脲類衍生物不同，BSCs的合成往往是從各種烷基氨基咪唑烷酸氫碘化物開始的(95)和不同的酰氯，在吡啶作為催化劑的存在下，在室溫下以1:2.1摩爾的比例反應(yīng)(方案19)。
文獻表明，二苯基取代硫脲是一種強的碳酸酐酶抑制劑，可在低氧條件下阻斷腫瘤細胞的生長[64]。最近，F(xiàn)abrizio Carta及其同事報道了一系列取代硒脲類化合物在常氧和低氧條件下對hCA亞型的抑制作用以及對PC-3、MDA-MB-231和HT-29的活性(Scheme 20)[65]。在PC-3和MDA-MB-231, 98a和98b中，在常氧條件下表現(xiàn)出與對照化合物相同或更強的抑制作用。三種化合物對HT-29均無活性(圖4)。
然而，所得的衍生物對不同類型的CA異構(gòu)體沒有很好的選擇性。由于CA I和CA II廣泛分布于健康細胞中，這些衍生物可能對正常細胞產(chǎn)生影響。因此，可能需要對這些含硒化合物進行進一步的安全性研究。
2.6硒代亞砜
硒氧化二甲酯(101)是一種最簡單的含硒生物活性分子，對人前列腺癌細胞株(LNCaP)具有較強的細胞毒作用[66]。隨后，對其他癌細胞株的抗癌活性進行了測試。例如,二甲基氧化硒進一步檢測對乳腺癌細胞(mda - mb - 231)與IC 50值為0.105μM [67]。治療后的二甲基硒氧化物，即使在低劑量，兩種癌癥細胞活力下降[68]。硒化二甲酯的形成是通過m-CPBA或過氧化氫介導(dǎo)的二甲基硒過氧化反應(yīng)完成的(方案21)[69]。
通過對單硒烯類化合物的制備和生物評價，文進一步合成了其硒氧化物類似物[48]。根據(jù)他們的方法，過氧化氫被進一步用于硒化物衍生物的氧化，得到硒氧化物衍生物(方案22)。一般來說，含硒氧化物連接劑的化合物表現(xiàn)出較弱的抑制作用，除了102a。(表10)
2.7含硒的雜環(huán)化合物
由于雜環(huán)結(jié)構(gòu)的多樣性，硒元素的引入可以提供不同的含硒雜環(huán)，具有不同的生物活性。含硒雜環(huán)化合物的合成策略因雜環(huán)結(jié)構(gòu)的不同而異。
2.7.1 硒惡唑烷酮衍生物
臨床試驗中第一個硒唑烷酮衍生物是依布硒林 (3)，它首先被用作抗氧化劑，并被用于治療噪音引起的聽力損失。對晚期癌癥化療致聽力損失的防治也進行了的研究。另一個衍生物,1、2 - (雙 (1, 2-苯硒唑烷-3 (2 氫)酮))乙烷，名為乙烷硒啉(103)隨后被設(shè)計合成，作為一種治療胃癌、肺癌和結(jié)腸癌的有效的硫氧還蛋白還原酶抑制劑。Li報道了一系列硒唑烷酮衍生物(103-106)作為強效硫氧還蛋白還原酶抑制劑，有望進一步開發(fā)成為新型抗癌藥物(圖5)[70]。
構(gòu)建硒唑烷酮結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體為2-(氯代羰基)苯基次氯酸鹽(109)，用氯化亞砜對2,2'-異丙二基二苯甲酸進行處理可得到該結(jié)構(gòu)。2-(氯代羰基)苯基次氯酸鹽(109)與不同胺的偶聯(lián)反應(yīng)提供了多種具有硒唑烷酮結(jié)構(gòu)的依布硒啉衍生物，其產(chǎn)率極好(圖23)[12,71]。
最近，Sucheck和他們的同事開發(fā)了一種針對依布硒啉及其衍生物的新方法[72]。他們描述了硒氰酸鉀(KSeCN)與N-取代的鄰鹵代烷之間的一種新的光熱誘導(dǎo)銅介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，形成2-烷基-1,2-苯并異硒噻唑-3(2H)-酮(Scheme 24)。有趣的是，在加熱過程中，銅配體(1,10-菲羅啉)通過原子轉(zhuǎn)移(AT)機制促進了C - Se鍵的形成。另一方面，在沒有配體的情況下，光誘導(dǎo)活化可能通過單一的電子轉(zhuǎn)移(SET)機制進行。根據(jù)他們提出的反應(yīng)機理，AT涉及鹵化物原子從芳基鹵化物轉(zhuǎn)移到a (phen)CuI (SeCN)絡(luò)合物，形成籠狀芳基(Ar·)和(phen)Cu II (SeCN)X絡(luò)合物。進一步的偶聯(lián)反應(yīng)得到了芳基硒氰酸酯和(phen) cuIx，它可以通過配體交換再生(phen) cuI (SeCN)來完成這個循環(huán)。
芳基硒氰酸酯可以環(huán)化形成依布硒啉衍生物。一套光誘導(dǎo)的機制需要激進的親核芳香取代反應(yīng)(S RN1)和涉及光激發(fā)(Cu(SeCN)2)離子—提供一種激發(fā)態(tài)的(Cu(SeCN)2)−•自由基,可以形成一對激發(fā)態(tài)的[Ar-X•和CuII (SeCN)2]。隨后自由基對的偶聯(lián)過程提供了芳基硒氰酸酯和[Cu I (SeCN)X]−，它們可以進一步進行配體交換來完成催化循環(huán)。
2.7.2. 硒唑衍生物
Srivastava首次報道了一種1,3-硒唑衍生物(117)，在體外對P388和L1210細胞具有新的細胞毒性，對小鼠Lewis肺癌具有抗腫瘤活性[73]。硒唑環(huán)是由氰化物(113)和3-溴-2-草酸乙酯(114)在Al2 Se3作為硒源的存在下耦合反應(yīng)而成(方案25)。
2015年，Zhou報道了一系列含有1,3-硒唑骨架的生物活性分子(119)，經(jīng)體內(nèi)實驗證明，這些分子對人乳腺癌MCF-7細胞有效(表11)[74]。進一步的機制研究表明，119g可通過減少ROS的生成誘導(dǎo)MCF-7細胞凋亡。硒異辛酸鹽(118)是根據(jù)2.1節(jié)討論的合成方法首次制備的，與2-氯吡啶-3-胺偶聯(lián)得到硒唑衍生物119a-g(方案26)。
2.7.3. 硒酚衍生物
Juang報道一種包含硒酚的新型α三重雜環(huán)化合物(1)，表現(xiàn)出對幾種人類癌癥細胞系有抑制活性與IC 50值的范圍[75]。該化合物是以硒酚為原料合成的。硒酚首先用琥珀酰二氯(121)或N,N-二甲氧基-N,N-二甲基琥珀酰胺(122)處理，得到1,4-二酮衍生物(123)。隨后1,4-二酮衍生物的PaalKnorr環(huán)化反應(yīng)生成吡咯衍生物(124)，然后進行Vilsmeier-Haack反應(yīng)，在吡咯環(huán)上引入醛基。用n-BuLi和DMF對124進行處理，在硒吩基上又附加了兩個醛結(jié)構(gòu)。最后，硼氫化鈉介導(dǎo)的還原反應(yīng)將三個醛基轉(zhuǎn)化為甲醇基(方案27)。
2014年,Arsenyan報道一系列硒酚 [3、2 c]和[2,3 c]喹諾酮衍生物, 對幾種細胞系具有強烈的細胞毒性和IC 50值從6到100μg /毫升不等。不久之后，他們合成了硒苯[3,2-c]和[2,3-c]香豆素衍生物，具有一定的細胞毒性[77]。最近，他們利用這一策略合成了更多的類似物(128a-f, 132a-f)，并進行了進一步的生物學(xué)研究。[78]機理研究表明，該系列化合物能夠抑制特定的抗氧化酶系統(tǒng)，如SOD、GPx(選擇性抑制腫瘤細胞GPx活性)和TrxR;降低ROS濃度。在他們的合成過程中，建立了一個共軛烯烴-炔形成了硒酚骨架。隨后，原位生成SeBr4(由二氧化硒和濃氫溴酸制備)引發(fā)分子內(nèi)環(huán)化，得到了目標硒酚衍生物。
2.7.4. 硒二唑衍生物
有報道稱1,2,5-呋喃嘧啶是小分子表達抗癌活性的重要結(jié)構(gòu)基序[31,79 -81]。1,2,5-硒代二唑可視為硒代氧氟雜氮。因此，設(shè)計并合成了多種含硒二唑骨架的分子。他們的生物活性測試得到了令人興奮的結(jié)果。例如，Liang合成并評價了一系列硒二唑衍生物(135-137)，它們可以誘導(dǎo)不同癌細胞株caspase和p53依賴的凋亡。腫瘤細胞在x射線照射下(8 Gy)細胞毒作用顯著增強，說明該系列化合物可增強腫瘤細胞的放射敏感性(圖6)[80]。
構(gòu)建苯并苯二唑骨架的一般步驟是鄰二胺與SeO2的偶聯(lián)反應(yīng)(方案29-31)。結(jié)果表明，微波輔助反應(yīng)可以使這種轉(zhuǎn)化更加有效。并且可以在較短的反應(yīng)時間內(nèi)得到目標硒代唑，收率較高(方案30)。張和他們的同事設(shè)計并合成了一系列含硒二氮唑的CA-4衍生物。構(gòu)建硒二唑環(huán)可以在結(jié)構(gòu)中引入硒元素，在一定的時間內(nèi)，還可以構(gòu)造出有機硒CA-4衍生物的構(gòu)象。在本系列中，143a/b化合物中有兩種具有比CA-4更強的細胞毒活性，如表13所示。在本例中，除鄰二胺外的鄰二酮肟(142)被用作偶聯(lián)反應(yīng)物之一(方案31)。
Arsenyan報道了一系列具有不同酰胺取代基的1,2,3-硒二唑衍生物[82]。進一步對這些化合物在HT-1080(人)和MG-22A(小鼠)上的體內(nèi)生物學(xué)評價表明，這些化合物具有強大的抗腫瘤活性。1,2,3-硒二唑的形成與乙基乙酰乙酸氨基脲(144)與二氧化硒的環(huán)化反應(yīng)有關(guān)。然后在室溫將所得酯(145)轉(zhuǎn)化為不同的酰胺，得到化合物146-149(方案32)。這些反應(yīng)均在黑暗中進行，以防止硒二唑循環(huán)光降解。
2.7.5. 四氫化硒酚衍生物
由于硒和氧的性質(zhì)相似，核苷酸衍生物的一種實用的結(jié)構(gòu)修飾策略是用硒原子取代糖骨架上的氧原子。按照這一策略，Kim報道了一系列含硒核苷酸[83]。其中一個最強大的衍生品153年可能抑制HCT116、A549, SNU638, T47D和PC-3細胞系在濃度為1微摩爾時。合成方法中關(guān)鍵的環(huán)化反應(yīng)是Na2Se和甲磺酸鹽的連續(xù)親核取代。合成的中間產(chǎn)物152經(jīng)過硒氧化、尿嘧啶連接減少和去保護得到153(方案33)。
2.7.6.硒羅丹明衍生物
Hill報道了一種羅丹明衍生物(159)，可作為光敏劑用于表達p- gp的癌細胞的光動力學(xué)治療[84]。這種硒羅丹明衍生物提供了一個固氮原子與黃嘌呤核結(jié)合的理想光譜值，可以有效地對抗p- gp表達細胞。154和155的偶聯(lián)反應(yīng)在s-BuLi和TMEDA存在下進行。在乙腈中，在POCl3 /Et3N存在下，硒化二芳基(156)進行了后續(xù)環(huán)合反應(yīng)。最后，在HPF6中，化合物157和158的偶聯(lián)反應(yīng)得到了硒羅丹明衍生物(159)(Scheme 34)。
結(jié)論
迄今為止，含硒分子的設(shè)計通常遵循兩種不同的策略。其中一種采用了生物同分異構(gòu)的概念，即在生物活性化合物中以氧或硫原子取代硒原子。另一種方法是以硒化物、硒(異)氰酸鹽的形式引入硒基，取代硒脲或硒酯來報道生物活性分子或批準的抗癌藥物，目的是進一步增強其生物活性或提高細胞毒性選擇性。
一般來說，由于不同含硒分子結(jié)構(gòu)的差異，構(gòu)建不同含硒分子的合成方法也不盡相同。硒源既可以作為親電試劑，如元素硒，也可以作為二烯類化合物或親核試劑，如硒氰酸鹽或甲烷烯醇酸鹽。對于含硒雜環(huán)，硒源對環(huán)化反應(yīng)的參與程度因雜環(huán)結(jié)構(gòu)骨架的不同而異。本文綜述了近年來含硒抗癌藥物的合成方法，希望對今后新型含硒抗癌藥物的設(shè)計和合成有一定的指導(dǎo)意義。
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關(guān)鍵詞:抗腫瘤，硒，合成方法，抗腫瘤藥物，癌癥，分子。
1.簡介
在過去的幾十年里，癌癥一直被認為是一個主要的公共健康問題。目前，它已成為僅次于心血管疾病的全球第二大死因。根據(jù)《2014年癌癥報告》，2012年全球約有1410萬新病例和820萬與癌癥相關(guān)的死亡。與2008年的1200萬和700萬相比，這一數(shù)字有了大幅增長。此外，治療癌癥的成本是巨大的。2009年，新增癌癥個案的醫(yī)療開支估計為2,860億元。這個數(shù)字如果將納入治療后的癌癥預(yù)防和康復(fù)成本考慮在內(nèi)，則會變得高得多。在過去的幾十年里, 化療藥物的開發(fā)已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進展。許多藥效更強副作用更小的藥物已經(jīng)開發(fā)出來。盡管制藥業(yè)取得了一定的成就，但選擇性和耐藥性仍然存在，仍然是研究人員面臨的最艱巨的任務(wù)。
雖然硒、氧和硫都屬于氧族元素，但含硒化合物中鍵強度較弱，鍵長較長，具有獨特的化學(xué)反應(yīng)特性。例如:在依布硒林的合成中，二硒類化合物和氯化亞砜反應(yīng)可以得到氯硅烷。這種反應(yīng)在相應(yīng)的二硫鍵中很少見。硒也是一種重要的微量元素，具有多種生物活性。含硒分子已被證明對腫瘤、心血管疾病、病毒或細菌感染、免疫相關(guān)疾病和神經(jīng)降解疾病有效。
在這些適應(yīng)癥中，最有前途的藥物治療領(lǐng)域是抗腫瘤藥物。關(guān)于硒抗癌活性的最早研究可以追溯到20世紀60年代，當(dāng)時科學(xué)家發(fā)現(xiàn)硒的分布不均勻，生活在富硒地區(qū)的人患癌癥的幾率往往較低。這些獨特的反應(yīng)特性以及令人驚訝的生物活性激發(fā)了研究人員設(shè)計不同類別的含硒化合物用于癌癥治療。近幾十年來，合成了多組有機硒化合物，并對其抗腫瘤活性進行了深入研究。
在所有合成特征和硒有機化合物,其中一些已被證明是有效的對幾種類型的癌癥細胞系,如結(jié)腸癌細胞系(HT29),乳腺腺癌細胞系(mda-mb-231),胰臟癌細胞系(PANC-1),惡性黑色素瘤細胞系(UACC903)(圖1)[3]。然而，這些化合物的抗癌作用機制通常仍不清楚。根據(jù)文獻，硒可能通過兩種不同的途徑抑制癌細胞的生長。在正常細胞中，硒可以作為一種抗氧化劑幫助這些細胞抵御氧化損傷，而在腫瘤前細胞中，硒會轉(zhuǎn)化為一種預(yù)氧化劑，使這些細胞更容易受到硒的攻擊。因此，據(jù)報道，腫瘤細胞一般更容易受到硒化合物所表現(xiàn)出的細胞毒性作用的影響。此外，有機硒化合物的抗癌作用還可通過細胞凋亡、抑制血管生成、調(diào)節(jié)血管活性等途徑實現(xiàn)?；谶@些發(fā)現(xiàn),考慮將硒與化療或化學(xué)預(yù)防藥物結(jié)合,比如SAHA和阿司匹林等,提供新的含硒化合物具有更強的或更好的抗腫瘤藥效果被認為是一種很有前途的方法選擇性識別新的抗癌藥物類別(圖2)。
迄今為止，已報道了幾種結(jié)構(gòu)特征各異的有機硒化合物。目前對這些化合物的研究主要集中在其生物活性方面[20-22]。從有機合成的角度，我們認為，系統(tǒng)地總結(jié)合成具有強大抗癌性能的有機硒化合物的方法，對于進一步研究發(fā)現(xiàn)新的含硒腫瘤治療衍生物也具有重要意義。本文從含硒有機分子的結(jié)構(gòu)特點出發(fā)，對近年來報道的含硒有機分子進行了分類，并對其合成方法進行了綜述，對今后的新型含硒生物活性小分子的設(shè)計、合成及結(jié)構(gòu)修飾的研究具有一定的指導(dǎo)意義。
2.不同類型有機硒化合物的合成方法
2.1 硒氰酸酯和硒異氰酸酯
硒氰酸酯和硒異氰酸酯在腫瘤中對多種信號通路具有抑制作用。甘瑟首次報道了將硒氰酸鹽引入有機化合物，硒氰酸鉀(KSeCN)作為親核試劑與1,4-二溴甲基苯(8)的偶聯(lián)反應(yīng)得到1,4-雙(硒氰基-甲基)苯(9)(p-XSC)，它是一種強化學(xué)預(yù)防藥理含硒化合物(方案1)。此后不久，Ghose對人口腔癌進行p-XSC的檢測，發(fā)現(xiàn)其化學(xué)預(yù)防作用是由絲裂原激活蛋白激酶和Fas通路誘導(dǎo)的。
硒氰酸酯與現(xiàn)有抗癌藥物最著名和最成功的組合之一可能是SAHA的結(jié)構(gòu)修飾，SAHA是一種現(xiàn)有的組蛋白去乙?；敢种苿Ｎ杷猁}與SAHA的結(jié)合顯著增加了對組蛋白去乙酰酶的抑制活性(方案2)。含硒阿司匹林衍生物7，其IC 50值達到2.1-3.4 nM，是氟脲嘧啶(5-FU)治療結(jié)腸癌陽性對照(方案2)[19]的10倍。此外，它對正常細胞的細胞毒性也降低了，表明增強了安全性。Roy和他的同事發(fā)現(xiàn)2-(5-溴戊基)-7-氨基苯并(de)索奎諾林-1,3-二酮(14)對轉(zhuǎn)化細胞具有潛在的抗血管生成和細胞毒性作用。此外，他們也試圖將硒氰酸酯部分移植到該結(jié)構(gòu)上，以進一步提高生物活性(方案2)。對合成的硒氰酸酯衍生物(16)的機制研究表明，其抗癌作用可能是通過p53依賴性凋亡誘導(dǎo)的。對于硒異氰酸酯的構(gòu)建，傳統(tǒng)的策略是霍夫曼碳胺反應(yīng)。KOH和三氯甲烷處理初級胺時，原位生成卡賓結(jié)構(gòu)，在回流的THF中，硒和三乙胺反應(yīng)生成相應(yīng)的硒異氰酸酯。也有報道稱，光氣可用于生成異氰酸酯，并可進一步轉(zhuǎn)化為硒異氰酸酯(方案3)。
Fernandez-Bolanos報道了一種一鍋法合成硒異氰酸酯的方法。苯烷胺類甲?；?相應(yīng)的甲酰胺經(jīng)過三光氣和硒的反應(yīng)，得到相應(yīng)的硒異氰酸酯的衍生物19和27 - 29(方案3)。該系列化合物的生物活性評價表明, 硒異氰酸酯可以抑制黑色素瘤細胞生長,前列腺癌和乳腺癌等IC 50值達到10-40μM,如表1所示,稍微高于相應(yīng)的異硫氰酸酯,這些異硫氰酸酯的IC50值從20~50μM 不等。這種一鍋法的策略是很好的，由于氣相光氣可以被三光氣所取代，因此傳統(tǒng)的氣相光氣合成方法難以實現(xiàn)。此外，硒異氰酸酯可以以甲酰胺為原料一步合成。
2.2 硒化物
硒化物結(jié)構(gòu)存在于許多含硒氨基酸衍生物中，如硒代蛋氨酸(Se-Met, 32)、硒二谷胱甘肽(SeGSH)和甲基硒半胱氨酸(35)，目前被廣泛認為是硒在哺乳動物中可能的存在形式(方案4)。然而，據(jù)我們所知，SeGSH的合成尚未見報道。這些含硒氨基酸在體內(nèi)外均經(jīng)過檢測，對不同的癌細胞系如人乳腺癌細胞、人結(jié)直腸癌細胞等均表現(xiàn)出較強的抑制作用。由于該類分子通常具有手性中心，因此構(gòu)建含硒氨基酸的合成方法有兩種。一種方法以純對映體為原料。例如，Cao從d -蛋氨酸(30)經(jīng)幾個步驟合成了31。甲烷硒酸鋰被用來將單硒官能團引入31(方案4)。
另一種方法是將含硒氨基酸作為外消旋體混合物，通過水解酶進行拆分，具有較高的手性選擇性。例如，Liu報道了一種合成L-甲基硒半胱氨酸的方法(35)。首先通過33與甲硒酸鈉(NaSeMe)反應(yīng)合成了一對硒半胱氨酸對映體。采用L-氨基?；复呋?，分離出兩種對映體(方案4)[41]。
Kang報道了苯氨基乙基硒化物39和40在體內(nèi)和體外對前列腺癌均有抑制作用(方案5)[42]。該反應(yīng)的機理可能與二硒酰胺的還原有關(guān)。原位生成的還原硒可以作為親核試劑進攻37生成目標化合物39和40。
鉑(II)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等配合物藥物在癌癥治療中應(yīng)用廣泛。由于與Pt(II)配合物的結(jié)構(gòu)相似，Au(III)配合物在這方面也受到了廣泛的關(guān)注。有報道稱，與順鉑相比，部分Au(III)配合物對不同的癌細胞株具有更強的抑制作用，說明Au(III)配合物也可以作為一種新型的抗癌藥物系列[43]。Ruan在前人研究的Au(III)衍生物43的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了一種硒修飾的卟啉Au(III)復(fù)合物42[44]。機理研究表明，42通過誘導(dǎo)線粒體依賴的凋亡和抑制細胞周期而表現(xiàn)出較強的細胞毒性(方案6)，硒修飾的卟啉Au(III)復(fù)合物的細胞毒性作用強于原Au(III)復(fù)合物(43)和順鉑，如表2所示。
甲基硒取代基也被引入核苷結(jié)構(gòu)。林報道2 ',3 ' - 5 ' –Se修飾D一核糖衍生物(46,49和51)能夠誘導(dǎo)半胱天冬酶的細胞凋亡在不同腫瘤細胞系(表3)。在他們的合成策略中, 化合物44的2,2’分子內(nèi)環(huán)合是在碳酸二苯酯和碳酸氫鈉存在的條件下，在DMF中反應(yīng)得到2,2’-無水尿苷 (45),然后再經(jīng)過二甲基聯(lián)硒化物和硼氫化鈉的處理得到46。該策略對3 ' -甲基胸苷(49)的合成也很有效。然而，在2,3 ' -分子內(nèi)環(huán)化之前，需要通過甲基化反應(yīng)激活3 ' -羥基。48的后續(xù)開環(huán)反應(yīng)在相似的反應(yīng)條件下進行，但溫度較高。林將這種現(xiàn)象歸因于環(huán)應(yīng)變較小，與45相比。對甲苯磺酰酯別選擇性的引入到化合物50中5′c位置作為活性離去基，構(gòu)建5′-甲基硒尿苷。然后，在硼氫化鈉存在的條件下，所得到的甲苯磺酸酯與二甲基二硒發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，形成單硒酰胺(Scheme 7)。
Greenberg及其同事報道，在堿基片段引入硒也可以實現(xiàn)核苷的硒修飾。在這種情況下，糖基上的羥基應(yīng)首先得到充分保護。52經(jīng)過NBS的介導(dǎo)提供烯丙基溴，然后用二苯基二硒酰胺和硼氫化鈉處理，得到單硒酰胺(54)，過程與上面討論的類似(圖8)。
芳硒的合成方法通常涉及重氮鹽的形成。例如，最近設(shè)計合成了一系列甲基硒與異共促食素和苯他汀衍生物的連接物。在這項工作中，作者打算用甲基硒取代天然產(chǎn)物isoCA-4中的C-3、C-4和C-4’的甲氧基，發(fā)現(xiàn)C-4的取代幾乎不可能發(fā)生。根據(jù)他們的解釋，兩個鄰位甲氧基可能抑制反應(yīng)活性。因此，他們試圖將甲基硒連接到C-4’位置，盡管結(jié)果顯示衍生物的細胞毒性并不比異辛卡-4高?；谶@些發(fā)現(xiàn)，他們主要關(guān)注C-3取代。本系列中活性最強的分子61a對不同的癌細胞株具有抑制作用，其IC50值為2-11 nM。(表4)力學(xué)研究表明，61a具有管蛋白的功能，就像isoCA-4一樣。在合成過程中，重氮鹽作為離去基引入硒氰酸鹽基團。合成的硒氰酸酯(57)經(jīng)硼氫化鈉還原，隨后與碘甲烷進行甲基化，得到甲基(芳基)硒片段。(方案9)Wen報道了一系列含硒/硫的a-4類似物，并檢測了它們對SGC7901、HT1080和KB細胞株的生物活性，見表5[48]。用硒取代吲哚結(jié)構(gòu)取代了CA-4的B環(huán)和順式雙鍵。以1,2-雙(3,4,5-三甲氧基苯基)二硅烷(64)為硒源，通過重氮鹽63與二硅烷鈉的偶聯(lián)反應(yīng)得到。在三氯化鐵和碘的存在下，二硒酰胺鍵斷裂，在微波反應(yīng)下把吲哚基部分連接起來。(表10)。
Moreno報道了一系列含硒嘧啶衍生物[2,3-d]，在體外顯示了強大的細胞毒活性(表6，方案11)[49]。與一般構(gòu)建硒化芳基的方法不同，他們通過硒異氰酸酯和鄰氨基芳腈的環(huán)化或用硒脲親核取代氯基，成功構(gòu)建了含硒嘧啶[2,3-d]。硒元素的引入不需要重氮鹽的形成。在生物活性研究中，他們還測試了其中間體硒醇68,73和74的細胞毒活性并發(fā)現(xiàn)68a (X=C)也具有較強的細胞毒活性。
2.3 聯(lián)硒化物
取代二硒醚類化合物由于在小鼠肝臟、腎臟和大腦中易于分布，已在生物系統(tǒng)中顯示出有趣的藥代動力學(xué)特性。因此，取代二硒醚類化合物有潛力開發(fā)成為有前途的抗腫瘤藥物腦癌或肝癌。Battin公布環(huán)硒二聚體(2),擁有強大的對不同細胞DNA損傷抑制IC 50值變化從3.34微摩爾到25.1微摩爾 (Scheme12) [51]。
對于有機硒分子中二硒酰胺結(jié)構(gòu)的合成，通常采用Na2Se2或Se3CN2作為硒源[51-56]。與單硒類化合物的生成不同，單硒類化合物的生成通常涉及到小二硒類化合物的原位還原，二硒類化合物的合成可以通過直接親核攻擊實現(xiàn)，從二硒類化合物(如Na2Se2或Se3CN2)到另一個帶有活性離去基的偶聯(lián)(方案13-15)。
采用類似的策略，通過Na2Se2或[Se+ N2H4]在芳香環(huán)上取代活性氯來構(gòu)建芳香二硒醚類化合物(方案13-14)。黃合成的1,2-二(喹唑啉-4-?；?二硒醚(77)對不同的癌細胞如A549、PC-3、MDA-MB-435等具有廣譜的抗癌作用。
由金合成的一系列1,2-二(吡啶-3-?；?二硒醚衍生物(79a-j)具有對MCF-7的抗多聚性活性，如表7所示。根據(jù)文獻，有幾種不同的合成策略來構(gòu)建對稱二硒醚類化合物(方案15)。例如，用苯基氨基與作為硒源的Se3CN2反應(yīng)得到中間產(chǎn)物硒氰酸酯衍生物(80)。隨后，對關(guān)鍵中間體80進行硼氫化鈉的還原，得到了理想的二硒酰胺化合物[54,56]。谷口教授開發(fā)的另一種策略依賴于芳基碘化物(82)與硒在鋁、2,2'-雙吡啶和碘化亞銅[55]存在下的直接耦合反應(yīng)。雖然這種方法一般進展緩慢，但可以避免使用硼氫化鈉等還原劑。
2.4 亞硒酯類
最近，郭和他的同事將硒作為硒酯引入碳水化合物中。用二氯化亞硒酸鹽處理不同糖時，觀察了區(qū)域選擇性酯化反應(yīng)。對于蔗糖，可以得到單酯(85)。當(dāng)二氯化亞硒酸鹽應(yīng)用于木糖醇時，得到了五元環(huán)亞硒酸酯(87)(方案16)。85和87對不同的癌細胞株均有較好的抑制作用。
其中最常用的無機硒源之一亞硒酸鈉已被用作營養(yǎng)補充劑。近年來，亞硒酸鈉也被用于治療癌癥。但有報道指出，亞硒酸鈉的毒性作用不容忽視。亞硒酸鈉的進一步研究表明，Na2SeO 3在極低濃度下對癌細胞(SMMC-7221)和正常細胞(HL-7702)均表現(xiàn)出明顯的細胞毒性， 85和87可選擇性抑制SMMC-7221在0.15 ~ 1.2 ppm Se的檢測濃度下，表現(xiàn)出較高的選擇性[57,58]。
2.5 取代的硒脲
取代硒通常被引入抗氧化分子中，以進一步增強其生物活性[60-62]。據(jù)報道，含硒脲結(jié)構(gòu)的化合物可作為活性氧(ROS)的清除劑，是一種很有前途的抗癌策略。Calcatierra受席夫堿衍生物triapine(92)的啟發(fā)，報道了一系列硒脲衍生物(91)具有抗氧化、清除活性氧等多種生物活性，如表8[60]所示。Laura將硒脲與一些內(nèi)源性的生物活性甾體結(jié)構(gòu)連接起來，在進一步的生物活性測試中，結(jié)果顯示含硒衍生物(94)清除活性氧增加，對癌細胞具有協(xié)同作用[61](方案17,18)。
Plano報道了一系列對PC-3細胞系具有較強細胞毒性作用的雙嘧磺酰氨基甲酸鹽(BSC)衍生物，見表9[63]。本系列中對PC-3最有效的衍生物96n的作用機制研究表明，BSCs治療腫瘤細胞的凋亡可能是由致死的有絲分裂誘導(dǎo)的。與上述硒脲類衍生物不同，BSCs的合成往往是從各種烷基氨基咪唑烷酸氫碘化物開始的(95)和不同的酰氯，在吡啶作為催化劑的存在下，在室溫下以1:2.1摩爾的比例反應(yīng)(方案19)。
文獻表明，二苯基取代硫脲是一種強的碳酸酐酶抑制劑，可在低氧條件下阻斷腫瘤細胞的生長[64]。最近，F(xiàn)abrizio Carta及其同事報道了一系列取代硒脲類化合物在常氧和低氧條件下對hCA亞型的抑制作用以及對PC-3、MDA-MB-231和HT-29的活性(Scheme 20)[65]。在PC-3和MDA-MB-231, 98a和98b中，在常氧條件下表現(xiàn)出與對照化合物相同或更強的抑制作用。三種化合物對HT-29均無活性(圖4)。
然而，所得的衍生物對不同類型的CA異構(gòu)體沒有很好的選擇性。由于CA I和CA II廣泛分布于健康細胞中，這些衍生物可能對正常細胞產(chǎn)生影響。因此，可能需要對這些含硒化合物進行進一步的安全性研究。
2.6硒代亞砜
硒氧化二甲酯(101)是一種最簡單的含硒生物活性分子，對人前列腺癌細胞株(LNCaP)具有較強的細胞毒作用[66]。隨后，對其他癌細胞株的抗癌活性進行了測試。例如,二甲基氧化硒進一步檢測對乳腺癌細胞(mda - mb - 231)與IC 50值為0.105μM [67]。治療后的二甲基硒氧化物，即使在低劑量，兩種癌癥細胞活力下降[68]。硒化二甲酯的形成是通過m-CPBA或過氧化氫介導(dǎo)的二甲基硒過氧化反應(yīng)完成的(方案21)[69]。
通過對單硒烯類化合物的制備和生物評價，文進一步合成了其硒氧化物類似物[48]。根據(jù)他們的方法，過氧化氫被進一步用于硒化物衍生物的氧化，得到硒氧化物衍生物(方案22)。一般來說，含硒氧化物連接劑的化合物表現(xiàn)出較弱的抑制作用，除了102a。(表10)
2.7含硒的雜環(huán)化合物
由于雜環(huán)結(jié)構(gòu)的多樣性，硒元素的引入可以提供不同的含硒雜環(huán)，具有不同的生物活性。含硒雜環(huán)化合物的合成策略因雜環(huán)結(jié)構(gòu)的不同而異。
2.7.1 硒惡唑烷酮衍生物
臨床試驗中第一個硒唑烷酮衍生物是依布硒林 (3)，它首先被用作抗氧化劑，并被用于治療噪音引起的聽力損失。對晚期癌癥化療致聽力損失的防治也進行了的研究。另一個衍生物,1、2 - (雙 (1, 2-苯硒唑烷-3 (2 氫)酮))乙烷，名為乙烷硒啉(103)隨后被設(shè)計合成，作為一種治療胃癌、肺癌和結(jié)腸癌的有效的硫氧還蛋白還原酶抑制劑。Li報道了一系列硒唑烷酮衍生物(103-106)作為強效硫氧還蛋白還原酶抑制劑，有望進一步開發(fā)成為新型抗癌藥物(圖5)[70]。
構(gòu)建硒唑烷酮結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體為2-(氯代羰基)苯基次氯酸鹽(109)，用氯化亞砜對2,2'-異丙二基二苯甲酸進行處理可得到該結(jié)構(gòu)。2-(氯代羰基)苯基次氯酸鹽(109)與不同胺的偶聯(lián)反應(yīng)提供了多種具有硒唑烷酮結(jié)構(gòu)的依布硒啉衍生物，其產(chǎn)率極好(圖23)[12,71]。
最近，Sucheck和他們的同事開發(fā)了一種針對依布硒啉及其衍生物的新方法[72]。他們描述了硒氰酸鉀(KSeCN)與N-取代的鄰鹵代烷之間的一種新的光熱誘導(dǎo)銅介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，形成2-烷基-1,2-苯并異硒噻唑-3(2H)-酮(Scheme 24)。有趣的是，在加熱過程中，銅配體(1,10-菲羅啉)通過原子轉(zhuǎn)移(AT)機制促進了C - Se鍵的形成。另一方面，在沒有配體的情況下，光誘導(dǎo)活化可能通過單一的電子轉(zhuǎn)移(SET)機制進行。根據(jù)他們提出的反應(yīng)機理，AT涉及鹵化物原子從芳基鹵化物轉(zhuǎn)移到a (phen)CuI (SeCN)絡(luò)合物，形成籠狀芳基(Ar·)和(phen)Cu II (SeCN)X絡(luò)合物。進一步的偶聯(lián)反應(yīng)得到了芳基硒氰酸酯和(phen) cuIx，它可以通過配體交換再生(phen) cuI (SeCN)來完成這個循環(huán)。
芳基硒氰酸酯可以環(huán)化形成依布硒啉衍生物。一套光誘導(dǎo)的機制需要激進的親核芳香取代反應(yīng)(S RN1)和涉及光激發(fā)(Cu(SeCN)2)離子—提供一種激發(fā)態(tài)的(Cu(SeCN)2)−•自由基,可以形成一對激發(fā)態(tài)的[Ar-X•和CuII (SeCN)2]。隨后自由基對的偶聯(lián)過程提供了芳基硒氰酸酯和[Cu I (SeCN)X]−，它們可以進一步進行配體交換來完成催化循環(huán)。
2.7.2. 硒唑衍生物
Srivastava首次報道了一種1,3-硒唑衍生物(117)，在體外對P388和L1210細胞具有新的細胞毒性，對小鼠Lewis肺癌具有抗腫瘤活性[73]。硒唑環(huán)是由氰化物(113)和3-溴-2-草酸乙酯(114)在Al2 Se3作為硒源的存在下耦合反應(yīng)而成(方案25)。
2015年，Zhou報道了一系列含有1,3-硒唑骨架的生物活性分子(119)，經(jīng)體內(nèi)實驗證明，這些分子對人乳腺癌MCF-7細胞有效(表11)[74]。進一步的機制研究表明，119g可通過減少ROS的生成誘導(dǎo)MCF-7細胞凋亡。硒異辛酸鹽(118)是根據(jù)2.1節(jié)討論的合成方法首次制備的，與2-氯吡啶-3-胺偶聯(lián)得到硒唑衍生物119a-g(方案26)。
2.7.3. 硒酚衍生物
Juang報道一種包含硒酚的新型α三重雜環(huán)化合物(1)，表現(xiàn)出對幾種人類癌癥細胞系有抑制活性與IC 50值的范圍[75]。該化合物是以硒酚為原料合成的。硒酚首先用琥珀酰二氯(121)或N,N-二甲氧基-N,N-二甲基琥珀酰胺(122)處理，得到1,4-二酮衍生物(123)。隨后1,4-二酮衍生物的PaalKnorr環(huán)化反應(yīng)生成吡咯衍生物(124)，然后進行Vilsmeier-Haack反應(yīng)，在吡咯環(huán)上引入醛基。用n-BuLi和DMF對124進行處理，在硒吩基上又附加了兩個醛結(jié)構(gòu)。最后，硼氫化鈉介導(dǎo)的還原反應(yīng)將三個醛基轉(zhuǎn)化為甲醇基(方案27)。
2014年,Arsenyan報道一系列硒酚 [3、2 c]和[2,3 c]喹諾酮衍生物, 對幾種細胞系具有強烈的細胞毒性和IC 50值從6到100μg /毫升不等。不久之后，他們合成了硒苯[3,2-c]和[2,3-c]香豆素衍生物，具有一定的細胞毒性[77]。最近，他們利用這一策略合成了更多的類似物(128a-f, 132a-f)，并進行了進一步的生物學(xué)研究。[78]機理研究表明，該系列化合物能夠抑制特定的抗氧化酶系統(tǒng)，如SOD、GPx(選擇性抑制腫瘤細胞GPx活性)和TrxR;降低ROS濃度。在他們的合成過程中，建立了一個共軛烯烴-炔形成了硒酚骨架。隨后，原位生成SeBr4(由二氧化硒和濃氫溴酸制備)引發(fā)分子內(nèi)環(huán)化，得到了目標硒酚衍生物。
2.7.4. 硒二唑衍生物
有報道稱1,2,5-呋喃嘧啶是小分子表達抗癌活性的重要結(jié)構(gòu)基序[31,79 -81]。1,2,5-硒代二唑可視為硒代氧氟雜氮。因此，設(shè)計并合成了多種含硒二唑骨架的分子。他們的生物活性測試得到了令人興奮的結(jié)果。例如，Liang合成并評價了一系列硒二唑衍生物(135-137)，它們可以誘導(dǎo)不同癌細胞株caspase和p53依賴的凋亡。腫瘤細胞在x射線照射下(8 Gy)細胞毒作用顯著增強，說明該系列化合物可增強腫瘤細胞的放射敏感性(圖6)[80]。
構(gòu)建苯并苯二唑骨架的一般步驟是鄰二胺與SeO2的偶聯(lián)反應(yīng)(方案29-31)。結(jié)果表明，微波輔助反應(yīng)可以使這種轉(zhuǎn)化更加有效。并且可以在較短的反應(yīng)時間內(nèi)得到目標硒代唑，收率較高(方案30)。張和他們的同事設(shè)計并合成了一系列含硒二氮唑的CA-4衍生物。構(gòu)建硒二唑環(huán)可以在結(jié)構(gòu)中引入硒元素，在一定的時間內(nèi)，還可以構(gòu)造出有機硒CA-4衍生物的構(gòu)象。在本系列中，143a/b化合物中有兩種具有比CA-4更強的細胞毒活性，如表13所示。在本例中，除鄰二胺外的鄰二酮肟(142)被用作偶聯(lián)反應(yīng)物之一(方案31)。
Arsenyan報道了一系列具有不同酰胺取代基的1,2,3-硒二唑衍生物[82]。進一步對這些化合物在HT-1080(人)和MG-22A(小鼠)上的體內(nèi)生物學(xué)評價表明，這些化合物具有強大的抗腫瘤活性。1,2,3-硒二唑的形成與乙基乙酰乙酸氨基脲(144)與二氧化硒的環(huán)化反應(yīng)有關(guān)。然后在室溫將所得酯(145)轉(zhuǎn)化為不同的酰胺，得到化合物146-149(方案32)。這些反應(yīng)均在黑暗中進行，以防止硒二唑循環(huán)光降解。
2.7.5. 四氫化硒酚衍生物
由于硒和氧的性質(zhì)相似，核苷酸衍生物的一種實用的結(jié)構(gòu)修飾策略是用硒原子取代糖骨架上的氧原子。按照這一策略，Kim報道了一系列含硒核苷酸[83]。其中一個最強大的衍生品153年可能抑制HCT116、A549, SNU638, T47D和PC-3細胞系在濃度為1微摩爾時。合成方法中關(guān)鍵的環(huán)化反應(yīng)是Na2Se和甲磺酸鹽的連續(xù)親核取代。合成的中間產(chǎn)物152經(jīng)過硒氧化、尿嘧啶連接減少和去保護得到153(方案33)。
2.7.6.硒羅丹明衍生物
Hill報道了一種羅丹明衍生物(159)，可作為光敏劑用于表達p- gp的癌細胞的光動力學(xué)治療[84]。這種硒羅丹明衍生物提供了一個固氮原子與黃嘌呤核結(jié)合的理想光譜值，可以有效地對抗p- gp表達細胞。154和155的偶聯(lián)反應(yīng)在s-BuLi和TMEDA存在下進行。在乙腈中，在POCl3 /Et3N存在下，硒化二芳基(156)進行了后續(xù)環(huán)合反應(yīng)。最后，在HPF6中，化合物157和158的偶聯(lián)反應(yīng)得到了硒羅丹明衍生物(159)(Scheme 34)。
結(jié)論
迄今為止，含硒分子的設(shè)計通常遵循兩種不同的策略。其中一種采用了生物同分異構(gòu)的概念，即在生物活性化合物中以氧或硫原子取代硒原子。另一種方法是以硒化物、硒(異)氰酸鹽的形式引入硒基，取代硒脲或硒酯來報道生物活性分子或批準的抗癌藥物，目的是進一步增強其生物活性或提高細胞毒性選擇性。
一般來說，由于不同含硒分子結(jié)構(gòu)的差異，構(gòu)建不同含硒分子的合成方法也不盡相同。硒源既可以作為親電試劑，如元素硒，也可以作為二烯類化合物或親核試劑，如硒氰酸鹽或甲烷烯醇酸鹽。對于含硒雜環(huán)，硒源對環(huán)化反應(yīng)的參與程度因雜環(huán)結(jié)構(gòu)骨架的不同而異。本文綜述了近年來含硒抗癌藥物的合成方法，希望對今后新型含硒抗癌藥物的設(shè)計和合成有一定的指導(dǎo)意義。
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