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硒的預(yù)防癌癥
發(fā)表于：2019-06-21 作者：admin 來(lái)源：本站 點(diǎn)擊量：15166
摘要：硒是一種天然存在的元素，具有營(yíng)養(yǎng)和毒理性質(zhì)。建議提高硒暴露量和硒補(bǔ)充劑，以預(yù)防多種癌癥。本文主要解決兩個(gè)研究問(wèn)題：硒暴露與人類癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的病因關(guān)系；描述補(bǔ)充硒對(duì)人類癌癥預(yù)防的效果。
前言
硒是一種自然存在的元素，個(gè)人主要通過(guò)食品消費(fèi)接觸，但也可以通過(guò)空氣、飲用水和膳食補(bǔ)充劑接觸。少量的硒對(duì)于人體的某些生物功能是必不可少的，但稍高的硒含量可能會(huì)造成毒性風(fēng)險(xiǎn)，使硒成為一種接觸范圍窄但尚未明確的安全元素。硒以多種不同的化學(xué)形式存在，具有不同的生物活性。從20世紀(jì)60年代末開始，一些觀察性研究報(bào)告說(shuō)，飲食或身體組織中硒含量高的人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，一些實(shí)驗(yàn)室研究表明硒可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。這導(dǎo)致了人們對(duì)硒補(bǔ)充劑的廣泛興趣，并聲稱服用硒補(bǔ)充劑可以預(yù)防癌癥。從那時(shí)起，已經(jīng)進(jìn)行了更多的觀察研究，比較高硒和低硒暴露人群的癌癥發(fā)病率。最近，幾項(xiàng)旨在評(píng)估補(bǔ)充硒是否能預(yù)防癌癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行。這些試驗(yàn)在提高我們對(duì)硒與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的理解方面發(fā)揮了重要作用，因?yàn)樗鼈兊难芯吭O(shè)計(jì)比觀察研究更強(qiáng)大。尤其是最近的試驗(yàn)顯示了較高的方法質(zhì)量和統(tǒng)計(jì)能力。幾項(xiàng)試驗(yàn)的重點(diǎn)是硒是否能預(yù)防前列腺癌。
所有高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)均表明，硒對(duì)降低癌癥的總風(fēng)險(xiǎn)或特定癌癥的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，包括最受調(diào)查的結(jié)果--前列腺癌。一些試驗(yàn)出人意料地表明，硒可能增加患高級(jí)前列腺癌、2-型糖尿病和皮膚病的風(fēng)險(xiǎn)。
觀察性研究已經(jīng)得出了不一致的證據(jù)，說(shuō)明硒暴露對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的可能影響，但沒(méi)有劑量-反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。當(dāng)我們匯總這些研究的結(jié)果時(shí)，總的來(lái)說(shuō)，他們提出了癌癥暴露與隨后任何癌癥或某些特定癌癥（如結(jié)腸癌和前列腺癌）發(fā)病率之間的負(fù)相關(guān)。然而，觀察性研究有很大的弱點(diǎn)。由于所用硒暴露指標(biāo)的局限性，以及對(duì)導(dǎo)致總體暴露的特定硒物種的不確定性，參與者的硒暴露狀態(tài)可能被錯(cuò)誤分類。此外，生活方式或營(yíng)養(yǎng)因素（觀察性設(shè)計(jì)的營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)研究中的一個(gè)主要和眾所周知的偏見來(lái)源）的未測(cè)量混雜可能已經(jīng)存在。因此，這些研究的內(nèi)在有效性是有限的。
目前，流行病學(xué)證據(jù)不支持增加攝入元素可降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的假設(shè)。需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估硒是否會(huì)影響具有特定遺傳背景或營(yíng)養(yǎng)狀況的個(gè)體的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，并確定硒化合物的各種化學(xué)形式對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的不同影響。
1、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)
我們報(bào)告了2002年Duffield Lillico對(duì)NPCT研究（NPCT 2002）中評(píng)估的所有結(jié)果（前列腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌、任何癌癥以及癌癥死亡），除了前列腺癌-使用了2002年Duffield-Lillico 2003a,in:NPCT，以及主要結(jié)果非黑色素瘤皮膚癌-在Duffield Lillico 2003b,in:NPCT 2002上報(bào)道結(jié)果。對(duì)于SELECT研究（SELECT 2009），我們只包括來(lái)自LIPPMAN 2009 in: SELECT 2009的結(jié)果（報(bào)告了連續(xù)補(bǔ)充硒的盲期），而不是來(lái)自Klein 2011, in: SELECT 2009，（報(bào)告了較長(zhǎng)的隨訪期，包括隨后不補(bǔ)充硒的時(shí)期，并且在2008年終止按照該試驗(yàn)的獨(dú)立DSMC的建議進(jìn)行（Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009）。Klein等人的第二份報(bào)告包括32個(gè)月的額外時(shí)間（23%的人次增加），以及第一個(gè)隨訪期，結(jié)果與Lippman等人2009年的結(jié)果基本相似。對(duì)于SELECT中的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，我們使用了Lotan 2012,in:SELECT 2009的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)包含了與Klein 2011,in:SELECT 2009相同的延長(zhǎng)隨訪期，但這是SELECT試驗(yàn)中唯一可用的關(guān)于該癌癥類型的報(bào)告。對(duì)于SELECT前列腺癌，我們還評(píng)估了2014年發(fā)表的三份報(bào)告，其中涉及特定人群亞群和癌癥亞型（Albanes 2014；Kristal 2014；Martinez 2014）。在ECOG試驗(yàn)中，我們使用了2013年所有癌癥類型的報(bào)告（Karp 2013）。
1.1預(yù)防結(jié)果
1.1.1任何癌癥的發(fā)病率和死亡率
五項(xiàng)研究評(píng)估了任何癌癥發(fā)病率的結(jié)果（Algotar 2013; Karp 2013; Lubinski 2011; NPCT 2002; SELECT 2009），我們?cè)u(píng)估了其中三個(gè)試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低（Algotar 2013; Karp 2013; SELECT 2009）。在接受補(bǔ)充硒治療的10026名受試者中檢測(cè)到1043例病例，在分配給安慰劑治療的9449名受試者中檢測(cè)到942例病例。在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（RR 1.01，95%置信區(qū)間（CI）0.93-1.10）的研究中，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低的證據(jù)，在包括所有研究在內(nèi)的分析中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)（RR 0.99，95%置信區(qū)間0.86-1.14）。當(dāng)我們將所有癌癥的死亡率作為一個(gè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估時(shí)，我們只能在分析中作出兩項(xiàng)研究（NPCT 2002; SELECT 2009），其中一項(xiàng)是低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（SELECT 2009）。當(dāng)我們僅考慮后一項(xiàng)試驗(yàn)時(shí)，硒組和安慰劑組的死亡率沒(méi)有差異（相對(duì)危險(xiǎn)度1.02，95%可信區(qū)間0.80-1.30）。然而，當(dāng)我們考慮所有研究時(shí)，硒組的風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組（相對(duì)危險(xiǎn)度0.81，95%可信區(qū)間0.49-1.32）。
1.1.2頭頸癌
兩個(gè)試驗(yàn)研究了硒補(bǔ)充對(duì)頭頸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響（Karp 2013; NPCT 2002），但只有一個(gè)試驗(yàn)具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013）。在僅限于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究的分析中，這種癌癥類型的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)了相關(guān)性，總RR為1.00（95%可信區(qū)間0.18-5.45），基于硒組13例和安慰劑組9例的估計(jì)值（RR 1.22，95%可信區(qū)間0.52至2.85），分析匯集兩項(xiàng)研究得出了統(tǒng)計(jì)上不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。
1.1.3食管癌
兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了與硒補(bǔ)充相關(guān)的食道癌風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013; NPCT 2002），但只有一個(gè)試驗(yàn)具有較低的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013）。這些研究中的病例數(shù)非常低（硒組3例，安慰劑組5例），因此得出非常不精確的RR估計(jì)。唯一偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低的研究中，食管癌的總RR為1.50（95%0.06至36.86），總體研究中為0.53（95%CI為0.12至2.28）。
1.1.4結(jié)直腸癌
三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)調(diào)查了補(bǔ)充硒后結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究報(bào)告硒組76例，安慰劑組83例，其中2例偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低（Karp 2013; NPCT 2002; SELECT 2009）。在兩項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低的研究中（Karp 2013; SELECT 2009），結(jié)直腸癌的總RR為0.99（95%可信區(qū)間0.69-1.43），在所有研究中為0.74（95%可信區(qū)間0.41-1.33）。
1.1.5肝癌
四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了硒補(bǔ)充對(duì)肝癌預(yù)防的效果，其中三項(xiàng)是在中國(guó)進(jìn)行的，參與者來(lái)自啟東市的不同高危人群，另一項(xiàng)是在美國(guó)對(duì)切除的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的（Karp 2013; Li 2000; Yu 1991; Yu 1997）。Yu 1997文獻(xiàn)報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)2474名肝癌患者一級(jí)親屬的試驗(yàn)。在兩年的研究期間，研究者觀察了硒組的10名參與者，他們接受200μg硒酵母每天，以及安慰劑組的13例（RR 0.55，95%可信區(qū)間0.24-1.25）。Yu 1997在226名男性和女性乙型肝炎表面抗原（HBs-Ag）攜帶者中研究了一個(gè)為期四年的200μg硒酵母每天的補(bǔ)充期。在8年的隨訪期間，研究者發(fā)現(xiàn)安慰劑組有11例（人次發(fā)生率：1573.03/100000），硒組有4例（RR 0.36，95%可信區(qū)間0.12-1.11）。干預(yù)組干預(yù)期間的平均血硒水平為152微克/升，對(duì)照組為107微克/升。Li 2000隨機(jī)分配2065名男性HBs-Ag攜帶者接受為期3年的0.5mg亞硒酸鈉或安慰劑治療。接受硒治療的1112名受試者中出現(xiàn)34例肝癌，953名安慰劑受試者中出現(xiàn)57例（RR 0.51，95%可信區(qū)間0.34-0.77）。
Karp 2013將521名有切除非小細(xì)胞肺癌病史的患者分配到200μg/d硒作為硒化酵母的實(shí)驗(yàn)組或安慰劑對(duì)照組。在隨訪期間，研究人員診斷出6例新發(fā)的肝癌（實(shí)際上編碼為“肝、膽囊和膽管”）全都在硒組中。我們認(rèn)為這項(xiàng)研究具有較低的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。
由于缺乏明確的分配序列生成報(bào)或分配隱藏，和/或結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，這三項(xiàng)中國(guó)研究存在不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)僅有的一項(xiàng)由于偏倚風(fēng)險(xiǎn)而未降級(jí)的研究進(jìn)行限制性分析得出的RR為6.52（95%可信區(qū)間0.37至115.49）。四項(xiàng)研究的總RR為0.52（95%可信區(qū)間0.35-0.79）。
1.1.6黑色素瘤
三個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了硒補(bǔ)充后黑素瘤的風(fēng)險(xiǎn)（Algotar 2013；Karp 2013；NPCT 2002），但我們認(rèn)為其中只有兩個(gè)具有較低的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Algotar 2013；Karp 2013）。在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，8例硒組和4例安慰劑組的總RR估計(jì)值為1.35（95%可信區(qū)間0.41-4.52）。當(dāng)考慮所有研究時(shí)，相對(duì)危險(xiǎn)度估計(jì)值略低（RR 1.28，95%可信區(qū)間0.63-2.59）。
1.1.7非黑色素瘤皮膚癌
1.1.7.1 總的非黑色素瘤皮膚癌
非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)是NPCT的主要結(jié)果，補(bǔ)充硒組的風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組（未調(diào)整的RR 1.27，95%可信區(qū)間1.11-1.45）（NPCT 2002）。調(diào)整混雜因素（危險(xiǎn)比（HR）1.17，95%可信區(qū)間1.02-1.34）后，多變量分析證實(shí)了這一增加，并集中在基線血漿硒含量最高（≥105.6微克/升）的2/3參與者中，盡管在所有基線血漿硒水平的1/3中發(fā)現(xiàn)非黑色素瘤皮膚癌總風(fēng)險(xiǎn)增加（Reid 2008）。年齡、性別或吸煙習(xí)慣似乎沒(méi)有引起這種效應(yīng)的變化，在補(bǔ)充硒的第一個(gè)時(shí)期（1至2年）發(fā)生的消除病例可導(dǎo)致相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)輕微下降。隨機(jī)化時(shí)，參與者的平均硒血漿濃度為114微克/升。在美國(guó)佐治亞州梅肯市的一個(gè)單一地點(diǎn)進(jìn)行的NPCT組中，包括200和400μg/d硒的補(bǔ)充（REID 2008），在調(diào)整年齡、性別和吸煙后，200μg/d組的非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加（未調(diào)整的RR 1.49，95%可信區(qū)間1.10-2.03；調(diào)整的HR 1.50，95%可信區(qū)間1.13-2.04）。在400-μg/d組中沒(méi)有增加（未調(diào)整的RR 0.88，95%可信區(qū)間0.66-1.16；調(diào)整的HR 0.91，95%可信區(qū)間0.69-1.20）。其余地點(diǎn)僅給予200μg/d硒補(bǔ)充，RR為1.24（95%可信區(qū)間1.07-1.45），HR為1.18（95%可信區(qū)間1.02-1.37）?；€血漿硒水平在本次子研究中的分布與NPCT主要研究中的分布相似，根據(jù)基線硒暴露情況，沒(méi)有證據(jù)表明效果發(fā)生了改變?？傮w而言，NPCT不支持補(bǔ)充硒酵母對(duì)這些人群中非黑色素瘤皮膚癌的預(yù)防作用；相反，研究人員報(bào)告了硒對(duì)這類癌癥的促癌作用，這項(xiàng)主要的試驗(yàn)結(jié)論提高了人們對(duì)此類硒的補(bǔ)充的潛在有害影響的關(guān)注（NPCT 2002）。
SELECT是迄今為止進(jìn)行的最大的硒補(bǔ)充試驗(yàn)（Select 2009），迄今為止尚未調(diào)查非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)病率。法國(guó)184名器官移植受者接受了一項(xiàng)小規(guī)模的試驗(yàn)，他們被認(rèn)為具有高的癌前和惡性上皮病變風(fēng)險(xiǎn)（Dreno 2007），這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了非黑色素瘤皮膚癌。在5年的隨訪中，91名補(bǔ)充硒的受試者（6例；6.6%）與93名補(bǔ)充安慰劑的受試者（2例；2.2%；p=0.15）相比，發(fā)現(xiàn)前者皮膚癌的發(fā)病率更高，他們?cè)谧畛醯?年中，每天補(bǔ)充含200μg硒的硒化酵母。
一項(xiàng)針對(duì)前列腺癌高?；颊叩男∫?guī)模試驗(yàn)還調(diào)查了200和400μg/d硒補(bǔ)充劑對(duì)非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，平均隨訪3年（Algotar 2013）。本研究的非黑色素瘤皮膚癌結(jié)果顯示，232名安慰劑治療受試者中出現(xiàn)3例，467名硒補(bǔ)充受試者中出現(xiàn)11例（234名接受200μg/d硒治療的受試者中出現(xiàn)8例，233名接受400μg/d硒治療的受試者中出現(xiàn)3例），總的來(lái)說(shuō)補(bǔ)充硒后風(fēng)險(xiǎn)增加（我們計(jì)算的發(fā)病率比為1.8，95%可信區(qū)間為0.5-10.2），但沒(méi)有劑量-反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。
ECOG試驗(yàn)對(duì)非黑色素瘤皮膚癌進(jìn)行了調(diào)查，在521名安慰劑治療參與者的隨訪中發(fā)現(xiàn)6例，1040名硒分配參與者中發(fā)現(xiàn)11例（Karp 2013）。本研究中非黑色素瘤皮膚癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR計(jì)算為0.80（95%可信區(qū)間0.44-1.45）。
總的來(lái)說(shuō)，補(bǔ)充硒的受試者中非黑色素瘤皮膚癌的總風(fēng)險(xiǎn)比可以通過(guò)匯集上述試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)比來(lái)計(jì)算，而不是通過(guò)使用受試者和病例的數(shù)量來(lái)計(jì)算，因?yàn)镹PCT中診斷出的皮膚癌病例數(shù)量沒(méi)有在相關(guān)出版物中報(bào)告（NPCT 2002）。估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)比僅限于兩個(gè)偏倚低的試驗(yàn)，表明與200μg/d的硒補(bǔ)充劑相關(guān)的非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不穩(wěn)定地增加（風(fēng)險(xiǎn)比1.16，95%置信區(qū)間0.30-4.42），當(dāng)對(duì)四個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行總體分析時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果相似（風(fēng)險(xiǎn)比1.23，95%置信區(qū)間0.73-2.08）（KARP 2013）。
1.1.7.2 基底細(xì)胞癌（BCC）
Algotar 2013發(fā)現(xiàn)，在200和400μg/d硒組中，RR分別為0.86（95%可信區(qū)間0.42-1.77）和0.80（95%可信區(qū)間0.38-1.66）；兩個(gè)治療組的RR合并為0.83（95%可信區(qū)間0.45-1.54）。ECOG 5597發(fā)現(xiàn)RR為0.54（95%置信區(qū)間0.26-1.14）（KARP 2013）。
在NPCT 2002的盲治期結(jié)束時(shí)，200μg/d硒組基底細(xì)胞癌的未調(diào)整RR為1.17（95%可信區(qū)間1.02-1.35），調(diào)整HR為1.09（95%可信區(qū)間0.94-1.26）。補(bǔ)充的前兩年內(nèi)發(fā)生的消除病例對(duì)RR沒(méi)有影響。Reid 2008在400-μg/d硒的子研究中發(fā)現(xiàn)，這種癌癥類型的粗略RR為0.90（95%可信區(qū)間0.65-1.24），校正HR為0.95（95%可信區(qū)間0.69-1.29）。在一項(xiàng)沒(méi)有RR估計(jì)值的小型試驗(yàn)中（Dreno 2007），91名補(bǔ)充硒的參與者中出現(xiàn)3例BCC，93名接受安慰劑的參與者中出現(xiàn)1例。
1.1.7.3 鱗狀細(xì)胞癌（SCC）
Algotar 2013發(fā)現(xiàn)200和400μg/d試驗(yàn)人群的RR分別為0.58（95%可信區(qū)間0.27-1.25）和0.12（95%可信區(qū)間0.03-0.50），所有參與者的RR均為0.35（95%可信區(qū)間0.17-0.72）。ECOG 5597發(fā)現(xiàn)RR為0.92（95%置信區(qū)間0.34-2.47）（Karp 2013）。
在NPCT 2002中，補(bǔ)充硒增加了SCC的風(fēng)險(xiǎn)（未調(diào)整的RR 1.32，95%可信區(qū)間1.09-1.60；調(diào)整的HR 1.25，95%可信區(qū)間1.03-1.51）。補(bǔ)充硒對(duì)SCC風(fēng)險(xiǎn)的不良影響似乎隨著基線時(shí)血漿硒水平的增加而增加，因?yàn)橹挥性诨€水平的最高（≥105.6微克/升）2/3的參與者中才能看到更高的風(fēng)險(xiǎn)，這表明補(bǔ)充硒與基線暴露之間存在相互作用。在400-μg/d硒子組研究中（REID 2008），研究人員報(bào)告補(bǔ)充硒不會(huì)改變SCC風(fēng)險(xiǎn)（粗RR 1.20，95%可信區(qū)間0.85-1.68；調(diào)整HR 1.05，95%可信區(qū)間0.71-1.56）。較小的試驗(yàn)Dreno 2007報(bào)告，91名補(bǔ)充硒的患者中有2人被診斷為鱗狀細(xì)胞癌，而安慰劑參與者中沒(méi)有觀察到任何病例。
1.1.8肺癌
三個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了硒給藥相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；NPCT 2002；SELECT 2009），其中兩個(gè)被評(píng)估為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；SELECT 2009）。當(dāng)我們將分析局限于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究時(shí)，總的RR估計(jì)值為1.16（95%可信區(qū)間0.89-1.50），當(dāng)我們將所有研究包括在內(nèi)時(shí)，總的RR估計(jì)值為1.03（95%可信區(qū)間0.78-1.37）。
1.1.9女性乳腺癌
三項(xiàng)研究評(píng)估了與硒補(bǔ)充劑相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；Lubinski 2011；NPCT 2002），其中一項(xiàng)研究被認(rèn)為具有較低的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013）。低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究的RR為2.04（95%可信區(qū)間0.44-9.55），由于病例數(shù)量較少（硒組8例，安慰劑組2例），統(tǒng)計(jì)不精確。所有研究的綜合RR為1.44（95%可信區(qū)間0.96-2.17）。
1.1.10膀胱癌
三項(xiàng)研究評(píng)估了膀胱癌的結(jié)果（Karp 2013；NPCT 2002；SELECT 2009），其中兩項(xiàng)被我們判定為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；SELECT 2009），僅有的低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究的總RR為1.07（95%可信區(qū)間0.76-1.52）。所有研究的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.10（95%可信區(qū)間0.79-1.52），包括146例患者（硒組79例，安慰劑組67例）。
1.1.11前列腺癌
五項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了前列腺癌（Algotar 2013；Karp 2013；Marshall 2011；NPCT 2002；SELECT 2009），除NPCT 2002外，所有這些試驗(yàn)均被認(rèn)為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。基于前列腺癌的低偏倚試驗(yàn)的元分析顯示，9630名補(bǔ)充硒的受試者（520例）的RR為1.01（95%可信區(qū)間為0.90-1.14），相比于9312名分配給安慰劑的受試者（500例），表明干預(yù)（200μg/d補(bǔ)充有機(jī)硒）對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，結(jié)果非常一致，在這些研究中沒(méi)有異質(zhì)性（I2=0.0%）?？紤]到所有的研究，總的RR為0.91（95%可信區(qū)間0.75-1.12）；由于增加了NPCT（NPCT 2002），出現(xiàn)了中等異質(zhì)性（I²=36%）。
首次研究硒暴露與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的試驗(yàn)（NPCT 2002）報(bào)告了硒治療組的前列腺癌癥發(fā)病率的減少，在第一個(gè)隨訪期特別高（1983-1993，校正HR為0.35，95%可信區(qū)間0.16-0.65），在整個(gè)隨訪期間略高但仍遠(yuǎn)低于總體（1983-1996年；HR為0.48，95%可信區(qū)間0.28-0.80）。基線血漿硒水平的分層分析顯示，在中間組（106.8-123.2μg/L；HR為0.33，95%可信區(qū)間0.13-0.82）中，基線血漿硒≤106.4μg/L（HR 0.14，95%可信區(qū)間 0.03-0.61）的參與者中，積極治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)大大降低，而在較高組（>123.2μg/L）中，HR為1.14（95%可信區(qū)間0.51-2.59）。與PSA>4ng/ml的個(gè)體（HR 0.95，95%可信區(qū)間0.42-2.14）相比，基線PSA≤4ng/ml的參與者補(bǔ)充硒與風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR 0.33，95%可信區(qū)間0.14-0.79）。然而，解釋這些NPCT發(fā)現(xiàn)是復(fù)雜的，存在潛在嚴(yán)重的偏倚來(lái)源。正如研究作者在2003年所報(bào)道的，安慰劑組中前列腺特異性抗原水平升高的受試者與硒組相比，接受前列腺活檢的比例要高得多（35%對(duì)14%；p<0.05； NPCT 2002）。在基線硒濃度最低的受試者中，活檢率差異最大，這一亞組似乎獲得了硒給藥的最大益處。這可能導(dǎo)致嚴(yán)重高估了NPCT中硒補(bǔ)充的影響。
根據(jù)前列腺癌發(fā)病率，SELECT試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)證據(jù)證明補(bǔ)充硒（與安慰劑相比）平均超過(guò)5年以上是有益的（HR 1.03，95%可信區(qū)間0.90-1.18，99%可信區(qū)間0.87-1.24）（SELECT 2009）。與安慰劑組相比，硒添加維生素E組前列腺癌的校正HR為1.05（95%可信區(qū)間0.91-1.20，99%可信區(qū)間0.88-1.25）。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，試驗(yàn)的原始報(bào)告沒(méi)有提供具體的RR估計(jì)，但在停止補(bǔ)充硒后對(duì)該人群進(jìn)行的延長(zhǎng)隨訪期間（SELECT 2009），研究者發(fā)現(xiàn)Gleason 7或更多疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加（HR 1.21，99%可信區(qū)間0.90-1.63）。有趣的是，只包括PSA≤4ng/ml的參與者（NPCT中的實(shí)驗(yàn)組）的SELECT試驗(yàn)表現(xiàn)出最大明顯效果。在對(duì)SELECT人群的進(jìn)一步隨訪中，硒組患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與第一份報(bào)告中描述的風(fēng)險(xiǎn)相比也略有增加，第一份報(bào)告僅包括活性補(bǔ)充期（SELECT 2009）。在對(duì)575例硒組前列腺癌和529例安慰劑組前列腺癌患者的長(zhǎng)期隨訪中，前列腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.09（99%可信區(qū)間為0.93-1.27）。
SELECT中關(guān)于硒給藥與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的三份進(jìn)一步報(bào)告已發(fā)表（Albanes 2014；Kristal 2014；Martinez 2014）；研究人員觀察了比本試驗(yàn)兩個(gè)主要出版物中所述更具體的關(guān)聯(lián)（SELECT 2009）。Kristal 2014在SELECT研究中進(jìn)行了一項(xiàng)病例隊(duì)列研究，包括1739例前列腺癌總病例（其中489例顯示為高級(jí)別（Gleason 7-10）疾病）和3117例隨機(jī)選擇的男性構(gòu)成對(duì)照亞組（Kristal 2014）。在低硒基線狀態(tài)（<60%的趾甲硒）的男性中，硒（僅硒和硒結(jié)合維生素E）對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，但在基線硒暴露的兩個(gè)上五分位數(shù)的參與者中，前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加（HR 1.20，95%可信區(qū)間0.85-1.81），尤其是高級(jí)前列腺癌（HR 1.62，95%可信區(qū)間0.95-2.77）。當(dāng)考慮補(bǔ)充硒（單獨(dú)或維生素E）時(shí)，HR甚至更高，因?yàn)檫@樣的補(bǔ)充會(huì)增加任何前列腺癌（RR 1.27，95%可信區(qū)間0.92-1.74）和高級(jí)疾?。≧R 1.91，95%可信區(qū)間1.20-3.05）的風(fēng)險(xiǎn)。
Martinez 2014研究了硒補(bǔ)充劑對(duì)SELECT參與者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，參與者的基因型與雄激素調(diào)節(jié)的前列腺腫瘤抑制蛋白NKX3.1的mRNA表達(dá)改變有關(guān)。該設(shè)計(jì)仍然是病例隊(duì)列類型，包括1866例前列腺癌病例和3135例非前列腺癌病例。試驗(yàn)作者發(fā)現(xiàn)，硒給藥與rs11781886的CC基因型相結(jié)合會(huì)增加總體前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)（HR 1.68，95%可信區(qū)間1.01-2.78）和低等級(jí)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)（HR 1.81，95%可信區(qū)間1.02-3.23），但他們注意到其他基因型沒(méi)有這種相互作用。
最后，在一個(gè)由1746例前列腺癌病例和3211名男性亞群組成的SELECT亞群中，Albanes 2014調(diào)查了基線血漿α-生育酚和γ-生育酚以及積極補(bǔ)充硒（維生素E作為α-生育酚）對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的可能關(guān)聯(lián)。試驗(yàn)作者發(fā)現(xiàn)，在接受硒補(bǔ)充劑的最高基線α-生育酚類別（第五個(gè)五分位數(shù)）的參與者中，風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重超標(biāo)（HR 2.04，95%可信區(qū)間1.29-3.22，P趨向0.005），在接受硒補(bǔ)充劑的男性中，高等級(jí)（Gleason 7至10級(jí)）疾病的參與者中風(fēng)險(xiǎn)較高（HR 2.12，95%可信區(qū)間1.32-3.40，P趨向0.0002）。這些發(fā)現(xiàn)表明，α-生育酚狀態(tài)與硒補(bǔ)充之間可能存在生物相互作用，從而增加高等級(jí)前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
在Marshall 2011中，在3年的隨訪后，與安慰劑治療的受試者相比，補(bǔ)充硒的前列腺癌發(fā)病率分別為35.6%和36.6%。總體RR為0.91，95%的可信區(qū)間為0.55-1.52（由James Marshall提供，未公布數(shù)據(jù)）。根據(jù)基線血漿硒水平進(jìn)行的RRs分析顯示沒(méi)有劑量反應(yīng)效應(yīng)，當(dāng)基線硒水平的四分位數(shù)增加時(shí)，點(diǎn)估計(jì)值為0.82（95%可信區(qū)間0.40-1.69）、1.38（95%可信區(qū)間 0.68-2.78）、0.98（95%可信區(qū)間0.58-1.68）和0.91（95%可信區(qū)間0.45-1.84）。
NBT報(bào)告，與安慰劑組相比，接受200μg/d和400μg/d的參與者的前列腺癌發(fā)生率分別為0.94（95%可信區(qū)間0.52-1.70）和0.90（95%可信區(qū)間0.48-1.66）（Algotar 2013）。盡管用作血漿硒評(píng)估的平均基線硒狀況高于NPCT（中值126.1 vs 115.0μg/l），但血漿硒水平的最低三分之一的中值（101.1μg/l）遠(yuǎn)低于120μg/l左右的明顯閾值，在該閾值下，硒似乎在NPCT中發(fā)生了有益的作用。此外，正如研究作者所指出的，45%參加本研究的參與者的基線血漿硒水平<123μg/l，這是NPCT結(jié)果中補(bǔ)充硒保護(hù)作用的上限。試驗(yàn)作者還指出：“沒(méi)有一個(gè)基線變量改變硒對(duì)主要終點(diǎn)的影響”，基線時(shí)的血漿硒濃度是這些變量中的一個(gè)（Algotar 2013）。
對(duì)切除的非小細(xì)胞肺癌受試者進(jìn)行的ECOG試驗(yàn)Karp 2013，在安慰劑組和硒組的250名和509名男性受試者中分別出現(xiàn)了9例和16例新診斷的前列腺癌。這使我們能夠計(jì)算補(bǔ)充硒組前列腺癌的RR為0.87（95%可信區(qū)間0.39-1.45）。NPCT之后，沒(méi)有一個(gè)后續(xù)的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供證據(jù)表明基線硒水平可以改變硒補(bǔ)充對(duì)隨后前列腺癌發(fā)生的影響。在NBT中，該試驗(yàn)人群基線血漿硒水平的底類（三分位數(shù)）為101.1μg/l，低于NPCT中底類（106.4μg/l）和中類（106.8-123.2μg/l）的上限，這兩種情況都顯示了隨后前列腺癌發(fā)生率的顯著降低（Algotar 2013）。在SWOG S9917研究中，還提供了四類（四分位數(shù)）基線血漿硒的補(bǔ)充結(jié)果，在任何類別中均未顯示治療效果（Marshall 2011）。這些類別分別為<106、106-132、132-162和>162μg/l，硒供應(yīng)組相應(yīng)的前列腺癌相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.82（95%可信區(qū)間0.40-1.69）、1.38（95%可信區(qū)間0.68-2.78）、0.98（95%可信區(qū)間0.58-1.68）和0.91（95%可信區(qū)間0.45-1.84），而總體研究相對(duì)危險(xiǎn)度為0.97（95%可信區(qū)間0.68-1.39）。因此，在這項(xiàng)高質(zhì)量試驗(yàn)中，基線硒暴露的底部類別與NPCT中的相應(yīng)類別完全相似，但與NPCT相比，補(bǔ)充硒的效果沒(méi)有出現(xiàn)，也沒(méi)有證據(jù)顯示存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。最后，2014年在SELECT開展的一項(xiàng)病例隊(duì)列研究提供了顯示基線硒暴露與補(bǔ)充硒效果之間關(guān)系的數(shù)據(jù)（Kristal 2014）。在這項(xiàng)研究中，硒的平均暴露量高于NPCT和NBT的特征值，研究人員報(bào)告，在基線腳趾甲硒水平的五分之三中，補(bǔ)充硒對(duì)整體前列腺癌和低等級(jí)和高等級(jí)前列腺癌沒(méi)有影響，但增加了兩個(gè)上五分位數(shù)的高等級(jí)前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（單獨(dú)和組合）。這些試驗(yàn)人群的五分位數(shù)臨界值分別為0.758、0.832、0.901和1.003μg/g?？偟膩?lái)說(shuō)，這些結(jié)果清楚地表明，即使在這些西方人群中硒的基線水平最低的亞組中，硒對(duì)預(yù)防前列腺癌也沒(méi)有保護(hù)作用，盡管這是曾被認(rèn)為與硒補(bǔ)充劑的有益效果最密切相關(guān)的癌癥類型。
1.1.12血液學(xué)癌癥
兩項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了與硒給藥相關(guān)的血液學(xué)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；NPCT 2002），僅使用23例患者（硒組14例，安慰劑組9例），但我們認(rèn)為只有一項(xiàng)試驗(yàn)具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013）。在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究中，總的RR為1.00（95%可信區(qū)間0.25-3.99），在考慮所有研究時(shí)，總的RR為1.21（95%可信區(qū)間0.52-2.80）。
1.2不良反應(yīng)結(jié)果
關(guān)于硒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了有關(guān)補(bǔ)充硒的不良反應(yīng)發(fā)生率的意外信息，并意外地成為評(píng)估人類硒暴露的較高安全水平風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)來(lái)源（Vinceti 2017a；Vinceti 2017b）。35名參與者因不良反應(yīng)退出NPCT，主要是胃腸道不適。硒組不良事件的風(fēng)險(xiǎn)比為1.51（95%可信區(qū)間0.74-3.11）（我們的計(jì)算基于隨機(jī)分配的參與者數(shù)量）。Marshall 2011和NPCT 2002關(guān)于青光眼風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)告促使對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行了更多的研究（Bruhn 2009年），并可能導(dǎo)致在隨后的研究中監(jiān)測(cè)到的幾個(gè)潛在不良事件中包括白內(nèi)障和青光眼，研究人員在這些試驗(yàn)中給予硒（Algotar 2013年）。在NPCT中，對(duì)研究開始時(shí)沒(méi)有糖尿病的參與者進(jìn)行的二次分析意外地顯示，硒組2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高（校正HR 1.55，95%可信區(qū)間1.03-2.33）（Stranges 2007）。該研究發(fā)現(xiàn)，在基線水平的所有三分位血漿硒水平中，與硒補(bǔ)充劑相關(guān)的2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管> 121.6 µg/L的高水平組（RR 2.70，95%CI 1.30至5.61）要大大高于低水平（RR 1.13，95%可信區(qū)間0.58-2.18）和中等水平（RR 1.36，95%可信區(qū)間0.60-3.09）。與補(bǔ)充硒相關(guān)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的增加與基線年齡、性別、吸煙狀況和體重指數(shù)（BMI）無(wú)關(guān)，除了體重指數(shù)前三分之一的參與者。SELECT報(bào)道單硒組2型糖尿病發(fā)病率略有增加（RR 1.07，99%可信區(qū)間0.94-1.22）。如Klein研究結(jié)果所示（SELECT 2009），硒補(bǔ)充停止后，任何此類過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)隨著時(shí)間的推移而降低。在本研究中，糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比為1.04（99%可信區(qū)間為0.93-1.17），因此支持了補(bǔ)充硒對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的短期影響。
盡管三項(xiàng)針對(duì)肝癌和Reid 2008的試驗(yàn)并未提及不良反應(yīng)的發(fā)生，而Dreno 2007和Marshall 2011（SWOG 2011試驗(yàn)）顯然未對(duì)糖尿病的發(fā)生率進(jìn)行評(píng)估，但最近三個(gè)階段的RCT調(diào)查了補(bǔ)充硒預(yù)防惡性疾病和非惡性癌癥后糖尿病的發(fā)生情況。在NBT中，在對(duì)699名前列腺癌高危參與者進(jìn)行的5年隨訪中，補(bǔ)充200或400μg/d硒或安慰劑，Algotar 2013分別報(bào)告了12名、12名和7名參與者的糖尿病發(fā)生。這使得我們能夠計(jì)算200和400μg/d硒補(bǔ)充參與者與安慰劑組相比的發(fā)病率比率分別為1.70（95%可信區(qū)間0.62-5.10）和1.71（95%可信區(qū)間0.62-5.12）。ECOG試驗(yàn)是在1561名I期非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的，試驗(yàn)作者在隨訪期間沒(méi)有明確報(bào)告糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比（Karp 2013）。然而，在4年的隨訪（2007年至2011年）中，硒組出現(xiàn)了26例新的糖尿病診斷（基線時(shí)為1040例，其中865例接受了毒性評(píng)估），安慰劑組出現(xiàn)了12例新的糖尿病診斷（521/477）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們可以計(jì)算出RR為1.09（95%可信區(qū)間0.55-2.13），或者，對(duì)于毒性評(píng)估的參與者，與其他試驗(yàn)中觀察到的值相比，RR為1.19（95%可信區(qū)間0.61-2.35），NPCT除外。最近，在一項(xiàng)調(diào)查補(bǔ)硒對(duì)預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤復(fù)發(fā)效果的干預(yù)研究中（與安慰劑相比）（SELCEL試驗(yàn)），在隨訪期間，硒治療組有31例糖尿病患者，安慰劑組有25例糖尿病患者，RR為1.25（95%可信區(qū)間0.74-2.11）（Thompson，2016）。因此，在所有研究這種不良反應(yīng)的試驗(yàn)中，2型糖尿病的過(guò)度發(fā)病率都有系統(tǒng)地出現(xiàn)（Vinceti 2017b）。這項(xiàng)SELECT研究還研究了已知與硒過(guò)度接觸有關(guān)的其他副作用（Vinceti 2001），發(fā)現(xiàn)其中一些副作用有關(guān)聯(lián)。硒治療增加了脫發(fā)（相對(duì)危險(xiǎn)度1.28，95%可信區(qū)間1.07-1.53，基于硒和安慰劑組265/206例）、皮炎（相對(duì)危險(xiǎn)度1.16，95%可信區(qū)間1.03-1.29，619/524）、指甲變化（相對(duì)危險(xiǎn)度1.04，95%可信區(qū)間0.96-1.13，1087/1035）和口臭（相對(duì)危險(xiǎn)度1.17，95%可信區(qū)間0.99-1.38，503/427）的發(fā)生率。
2、觀察性研究
當(dāng)比較高硒暴露水平和低硒暴露水平的癌癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，一個(gè)水平的總風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表明硒暴露與癌癥之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，而低于和高于這個(gè)水平的總風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分別表明高硒暴露的有益或有害影響。我們通過(guò)評(píng)估95%或99%置信區(qū)間的寬度來(lái)評(píng)估點(diǎn)估計(jì)的統(tǒng)計(jì)精度。
2.1病因關(guān)聯(lián)：薈萃分析結(jié)果
2.1.1任何癌癥
我們對(duì)16項(xiàng)癌癥總風(fēng)險(xiǎn)前瞻性觀察研究的結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析，包括超過(guò)276000名參與者的數(shù)據(jù)。Salonen 1984和Salonen 1985的人群重疊。因此，我們?cè)谒C萃分析中只包括了Salonen 1985的數(shù)據(jù)。我們不得不省略Fex 1987，因?yàn)闆](méi)有報(bào)告可信區(qū)間值，無(wú)法根據(jù)可用數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算。
對(duì)于診斷前硒暴露最高類別的受試者，與最低暴露類別的受試者相比，癌癥發(fā)病率的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.72（95%可信區(qū)間0.55-0.93），兩種性別的癌癥死亡率的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.76（95%可信區(qū)間0.59-0.97）。我們觀察到發(fā)病率（i²=45%）和死亡率（i²=67%）存在中度到實(shí)質(zhì)性的差異性。
性別分析顯示男性（發(fā)病率：0.72，95%可信區(qū)間0.46-1.14；死亡率：0.65，95%可信區(qū)間0.45-0.94）低于女性（發(fā)病率：0.90，95%可信區(qū)間0.45-1.77；死亡率：0.91，95%可信區(qū)間0.80-1.03）。
除了一個(gè)（Sun 2016），所有的研究使用循環(huán)生物標(biāo)志物（血清和血漿硒水平）來(lái)評(píng)估硒的狀態(tài)。分析2.4顯示了報(bào)告類別邊界的那些研究的基線暴露量的升序結(jié)果。根據(jù)基線硒水平的增加，該圖未顯示硒狀況與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的任何變化的系統(tǒng)模式。分析2.5顯示硒含量差異的結(jié)果按升序排列。
2.1.2胃癌
自本綜述最后一次更新以來(lái)，還沒(méi)有發(fā)表關(guān)于胃癌和硒暴露的其他隊(duì)列研究；因此，對(duì)這種癌癥類型的薈萃分析仍然基于五項(xiàng)研究。與最低暴露組（i²=51%）相比，最高暴露組男女的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為0.66（95%可信區(qū)間0.43-1.01）。在這項(xiàng)薈萃分析中，我們納入了一個(gè)隊(duì)列兩次，因?yàn)樵囼?yàn)作者報(bào)告的結(jié)果是根據(jù)賁門和非賁門胃癌分層的（Mark 2000,in:Wei 2004）。利用可用的性別分層結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，得出男性的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.43（95%可信區(qū)間0.14-1.32）（i²=56%），女性的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.73（95%可信區(qū)間0.12-4.35）（i²=62%）。
2.1.3結(jié)直腸癌/結(jié)腸癌
六項(xiàng)觀察研究報(bào)告了大腸癌發(fā)病率的數(shù)據(jù)。男性和女性的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)分別為0.82（95%可信區(qū)間0.72-0.94），男性為0.86（95%可信區(qū)間0.65-1.16），女性為0.96（95%可信區(qū)間0.61-1.50）。五項(xiàng)研究報(bào)告數(shù)據(jù)分層或局限于結(jié)腸癌。男性和女性的綜合估計(jì)值分別為0.81（95%可信區(qū)間0.69-0.96），或0.84（95%可信區(qū)間0.56-1.25），或0.68（95%可信區(qū)間0.44-1.04）。
2.1.4肺癌
本薈萃分析包括13項(xiàng)研究。我們沒(méi)有對(duì)Menkes 1986和Knekt 1990的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析，因?yàn)榍罢叩难芯咳后w與Comstock 1997的研究群體重疊（另一項(xiàng)元分析研究），后者的結(jié)果不夠詳細(xì)。
男女肺癌發(fā)病率的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為0.82（95%可信區(qū)間0.59-1.14）。我們注意到研究結(jié)果之間存在顯著的差異性（i2=66%）。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)評(píng)估結(jié)果按性別、硒暴露指示劑（攝入、血液或趾甲含量）、基線血清/血漿底暴露類別和硒水平上升差異分列時(shí)，在匯總估計(jì)中幾乎沒(méi)有差異。在后一種分析中，我們注意到基線硒與風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有劑量反應(yīng)關(guān)系。
2.1.5女性乳腺癌
本薈萃分析包括8項(xiàng)研究。數(shù)據(jù)顯示，基線硒水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性很小，較高暴露的風(fēng)險(xiǎn)略微但不精確的較高（OR 1.09，95%置信區(qū)間0.87-1.37）。結(jié)果的差異性較低（i²=14%）。
2.1.6膀胱癌
5項(xiàng)觀察性研究中膀胱癌發(fā)病率的薈萃分析顯示呈負(fù)相關(guān)，整體風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值0.67（95%可信區(qū)間0.46-0.97）（異質(zhì)性：i²=30%）。性別分類數(shù)據(jù)只能從Michaud 2005年獲得，顯示女性硒暴露與風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而男性沒(méi)有。僅包括男性參與者的兩項(xiàng)研究（Michaud 2002；Nomura 1987）都發(fā)現(xiàn)硒暴露量越高，膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)就越小，但估計(jì)不準(zhǔn)確。性別分層并沒(méi)有降低差異性（男性研究結(jié)果中，i²=40%）。自上次更新本綜述（Vinceti 2014）以來(lái)，沒(méi)有發(fā)表進(jìn)一步的研究。
2.1.7前列腺癌
我們?cè)谒C萃分析中包括21項(xiàng)前列腺癌發(fā)病率的流行病學(xué)研究。高硒暴露的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.84（95%可信區(qū)間0.75-0.95）（差異性：i²=27%）。采用硒評(píng)估法進(jìn)行的分析分層顯示，當(dāng)通過(guò)血硒水平（OR 0.86，95%可信區(qū)間0.75-0.99）或腳趾甲（OR 0.60，95%可信區(qū)間0.44-0.82）評(píng)估暴露時(shí)，基線硒與風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，但當(dāng)采用飲食評(píng)估法（OR 0.99，95%可信區(qū)間0.85-1.15）時(shí)卻不是。當(dāng)我們根據(jù)基線（血液）硒暴露或硒（血液）水平的差異進(jìn)行分層分析時(shí)，在整個(gè)暴露譜中，硒與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有特定的關(guān)系或模式。
2.2病因?qū)W關(guān)聯(lián)：其他結(jié)果
對(duì)于所有其他類型的癌癥，只有不到五項(xiàng)流行病學(xué)研究提供了數(shù)據(jù)；因此，我們沒(méi)有對(duì)結(jié)果進(jìn)行薈萃分析。我們?cè)诒?中報(bào)告了未包含在薈萃分析中的觀察研究結(jié)果。這些研究結(jié)果都不支持硒暴露與婦科癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，而且胃腸道、呼吸道或泌尿系統(tǒng)癌癥的結(jié)果是不一致的。對(duì)于呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)癌癥，研究報(bào)告高硒暴露的參與者沒(méi)有關(guān)聯(lián)或風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于胃腸道癌癥，包括肝癌和上述其他部位的癌癥，研究發(fā)現(xiàn)高硒暴露與此無(wú)關(guān)或降低風(fēng)險(xiǎn)。
討論
主要結(jié)果匯總
本綜述的目的是檢驗(yàn)補(bǔ)充硒在預(yù)防癌癥方面的效果，更一般地說(shuō)，分析硒暴露與男性和女性癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和預(yù)防效果
我們的目標(biāo)是確定迄今為止實(shí)施的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)使用非常規(guī)方法（如引文追蹤和會(huì)議記錄掃描）擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)搜索，這些方法已被證明能夠?yàn)槠渌黝}的系統(tǒng)審查和元分析提供額外的高質(zhì)量證據(jù)（Greenhagh 2005；Vinceti 2017c）。采用這種方法，我們共確定了10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究了單元素補(bǔ)充劑預(yù)防非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、任何癌癥和其他特定部位的癌癥?？偟膩?lái)說(shuō)，明確和一致的證據(jù)表明，無(wú)論這一觀點(diǎn)是主要還是次要的，補(bǔ)充硒并不能降低隨后的癌癥發(fā)病率。大多數(shù)試驗(yàn)都對(duì)硒補(bǔ)充劑可能產(chǎn)生的有害影響提出了關(guān)注，包括在營(yíng)養(yǎng)預(yù)防癌癥試驗(yàn)（NPCT）中增加非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)病率，在硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗(yàn)（SELECT）中增加皮膚學(xué)效應(yīng)，以及在所有RCT中增加2型糖尿病，盡管一般有限和統(tǒng)計(jì)上不精確的風(fēng)險(xiǎn)比率（RRS）。在三項(xiàng)肝癌預(yù)防試驗(yàn)中，一項(xiàng)報(bào)告稱，使用無(wú)機(jī)硒補(bǔ)充劑（亞硒酸鈉）的乙肝表面抗原（HBs-Ag）男性攜帶者在三年內(nèi)患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)大大降低，另外兩項(xiàng)報(bào)告稱有機(jī)硒補(bǔ)充劑（硒酵母）對(duì)同樣癌癥部位的影響很?。↙i 2000；Yu 1991；Yu 1997）。由于與隨機(jī)分組和結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性相關(guān)的幾個(gè)方法學(xué)問(wèn)題，我們認(rèn)為所有三個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)都不清楚。因此，我們不能得出結(jié)論，我們發(fā)現(xiàn)硒補(bǔ)充劑作為預(yù)防肝癌的藥物有很強(qiáng)的支持作用。不幸的是，除了ECOG 5597（Karp 2013），其他試驗(yàn)的次要結(jié)果中沒(méi)有包括肝癌。在這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究人員僅在硒治療的參與者中報(bào)告了肝、膽囊和膽管癌的新病例；然而，試驗(yàn)作者總共觀察到6例病例，使得風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高度不穩(wěn)定。此外，本試驗(yàn)中的人群（包括有切除非小細(xì)胞肺癌病史的患者）與普通人群有很大不同。
NPCT（NPCT 2002）報(bào)告所有癌癥（22%）和食道癌（59%）、結(jié)直腸癌（52%）、肺癌（28%）和前列腺癌（46%）的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低，與在此期間的報(bào)告（Clark 1996,in:NPCT 2002）相比下降幅度較小，但仍顯示出較強(qiáng)的癌癥預(yù)防效果。此外，當(dāng)參加者根據(jù)基線血清硒被分類為三分位時(shí)，有證據(jù)表明硒狀態(tài)與補(bǔ)充劑對(duì)所有癌癥和前列腺癌的影響呈反比關(guān)系，而在上兩個(gè)三分位數(shù)中沒(méi)有影響。然而，對(duì)這些結(jié)果的解釋是困難的，因?yàn)樵?003年，試驗(yàn)作者承認(rèn)出現(xiàn)了檢測(cè)偏差，即安慰劑組前列腺活檢的發(fā)生率相當(dāng)高，其原因尚未明確。目前尚不清楚這種檢測(cè)偏差是否僅適用于前列腺癌，或更廣泛地應(yīng)用于其他結(jié)果（例如，如果偏差是由非盲化引起的，情況也是如此）。這種主要的檢測(cè)偏差迫使我們降低了本研究的可靠性。數(shù)據(jù)顯示，在硒供應(yīng)的參與者中，其主要結(jié)果（非黑色素瘤皮膚癌）的發(fā)病率增加，以及其他五種癌癥類型的發(fā)病率增加，包括黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、淋巴瘤和白血病。試驗(yàn)作者指出：“這些結(jié)果雖然不顯著，但基于小病例數(shù)，可能表明補(bǔ)充硒可能增加風(fēng)險(xiǎn)”；這些作者還依賴以前的觀察研究，為這些積極的關(guān)聯(lián)提供一些支持（Duffield Lillico 2002,in:NPCT 2002）。
硒和癌癥研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)是SELECT試驗(yàn)（SELECT 2009），這是一項(xiàng)大型的、良性的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)，在北美洲的男性總?cè)丝谥羞M(jìn)行，而不是前列腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群（血清前列腺特異性抗原（PSA）≤4 ng/ml和直腸檢查未有癌癥）。這項(xiàng)試驗(yàn)被廣泛認(rèn)為是癌癥預(yù)防和研究中的一個(gè)里程碑，在中位隨訪5.5年（風(fēng)險(xiǎn)比（HR）1.04，95%置信區(qū)間（CI）0.90-1.18）后，補(bǔ)充硒的受試者與安慰劑受試者的前列腺癌發(fā)病率沒(méi)有差異，硒對(duì)所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)或其他癌癥（以及心血管疾?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有影響?；€硒的平均值（硒組中135μg/L和安慰劑組的137.6μg/L）高于NPCT（平均血漿硒114μg/L）。本試驗(yàn)中使用的干預(yù)措施不同于NPCT中使用的干預(yù)措施（選擇性的硒代蛋氨酸和前者的硒化酵母），盡管這不太可能導(dǎo)致觀察到的差異（Waters 2013）；在這兩種情況下，干預(yù)措施都包括有機(jī)硒種類（Block 2004）。
在一項(xiàng)針對(duì)器官移植受者的小型研究中（Dreno 2007），非黑色素瘤皮膚癌發(fā)病率意外上升；根據(jù)NPCT的結(jié)果，這是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。在波蘭的Lubinski 2011試驗(yàn)中，包括1135名因BRCA1突變而對(duì)乳腺癌具有高度遺傳易感性的婦女，盡管HRS（分別為1.4，95%可信區(qū)間0.9-2.0；1.3，95%可信區(qū)間0.7-2.5）在統(tǒng)計(jì)上不穩(wěn)定，但證據(jù)更加傾向于所有癌癥和原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，而不是風(fēng)險(xiǎn)降低。在本試驗(yàn)中，干預(yù)措施包括施用250μg/d無(wú)機(jī)四價(jià)硒（亞硒酸鹽）。
最近，對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)高于一般男性人群的受試者進(jìn)行的三項(xiàng)精心開展的第3階段試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑比較，200μg/d硒（一項(xiàng)研究中為硒代蛋氨酸，Marshall 2011；另兩項(xiàng)研究中為硒化酵母，Algotar 2013；Karp 2013）并沒(méi)有降低隨后的癌癥發(fā)病率。這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中包括的人群的基線硒狀況與西南腫瘤組（SWOG）S9917（兩組135至138μg/l）的SELECT相當(dāng)（Marshall 2011），陰性活檢試驗(yàn)（NBT）略低（126.1μg/l）（Algotar 2013），不幸的是，東部合作腫瘤組（ECOG）5597未詳細(xì)說(shuō)明（Karp 2013）。這些高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均以低偏倚風(fēng)險(xiǎn)為特征，其中兩個(gè)試驗(yàn)在計(jì)劃結(jié)束前因無(wú)效而停止，結(jié)果一致表明硒治療對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有任何有益作用。
盡管由于其結(jié)果是非惡性腫瘤而非癌癥，因此不符合我們的薈萃分析的條件，但最近發(fā)表的兩項(xiàng)有關(guān)硒治療參與者結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)值得注意。其中一項(xiàng)試驗(yàn)嵌入了SELECT（Lance 2017），另一項(xiàng)試驗(yàn)是SELCEL試驗(yàn)（一項(xiàng)調(diào)查補(bǔ)硒或塞來(lái)昔布預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤復(fù)發(fā)效果的干預(yù)性研究），將1374名接受結(jié)腸直腸腺瘤切除術(shù)的男性和女性分配到200μg/d硒中作為硒酵母或安慰劑（Thompson 2016）。兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)硒對(duì)大腸癌腺瘤的預(yù)防作用。對(duì)硒進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)產(chǎn)生了與硒暴露相關(guān)的不良影響的明確證據(jù)，顯示了與過(guò)度暴露相關(guān)的健康影響以及這些影響變得明顯的數(shù)量，因此提供的用于人體硒暴露安全上限的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估比環(huán)境研究（如Vinceti 2017a）產(chǎn)生的更可靠。SELECT實(shí)驗(yàn)提供了硒相關(guān)不良反應(yīng)最有力的證據(jù)。這些影響包括皮炎和脫發(fā)、非黑色素瘤皮膚癌、高級(jí)前列腺癌和2型糖尿病的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)先前對(duì)人體過(guò)度暴露于這種元素的健康后果的了解，皮膚病效應(yīng)的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是一種潛在的副作用（Vinceti，2001），盡管這種效應(yīng)可能發(fā)生在硒暴露量高于那些SELECT補(bǔ)充參與者所經(jīng)歷的硒暴露量的情況下，因此需要重新評(píng)估硒暴露上限。NPCT中非黑色素瘤皮膚癌和SELECT中晚期前列腺癌發(fā)病率的增加是非常令人失望的，因?yàn)樗鼈兪沁@些研究的主要終點(diǎn)，預(yù)期它們將減少。補(bǔ)充硒的NPCT受試者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，這也是一個(gè)未預(yù)料到的發(fā)現(xiàn)，主要局限于基線血漿硒含量最高的兩個(gè)三分之一（>105.2微克/升）的受試者，這引起了人們對(duì)硒量安全性的擔(dān)憂，到目前為止，硒量被認(rèn)為是完全安全的（即在200μg/d左右）（Stranges，2007）。因此，隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)增加了這一終點(diǎn)，以監(jiān)測(cè)導(dǎo)致SELECT試驗(yàn)中斷的不良反應(yīng)，以及對(duì)癌癥死亡率的無(wú)效影響和維生素E對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的不良影響（Lippman 2009,in: SELECT 2009）。到目前為止，在試驗(yàn)終點(diǎn)中包括糖尿病的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括研究結(jié)腸直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)，都顯示了硒分配參與者中2型糖尿病的發(fā)病率增加，RRs范圍從1.08到1.71，盡管大多數(shù)估計(jì)在統(tǒng)計(jì)上不精確（Vinceti 2017b）。此外，在SELECT中，在硒補(bǔ)充完成后，干預(yù)組的糖尿病過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)略有降低，進(jìn)一步表明硒攝入與疾病之間存在因果關(guān)系（Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009）。目前，2型糖尿病的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)似乎是最令人關(guān)注的硒的副作用之一，其合理性得到了觀察人類研究（隊(duì)列、病例對(duì)照和橫斷面）的結(jié)果以及一些生物合理性的支持（Galan-Chilet 2017；Su 2016；Thompson 2016；Vinceti 2015；VinceTi 2017b；Zhou 2013）。這些副作用，除了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的無(wú)效結(jié)果外，特別是那些質(zhì)量最高的試驗(yàn)，由于倫理考慮，使新試驗(yàn)的實(shí)施變得非常不可能。
觀察研究與病因?qū)W關(guān)聯(lián)
從我們對(duì)16項(xiàng)關(guān)于癌癥總風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性觀察研究的薈萃分析中，我們發(fā)現(xiàn)，與最低暴露相比，最高暴露硒的癌癥風(fēng)險(xiǎn)更低。最高硒暴露類別的癌癥風(fēng)險(xiǎn)比最低硒暴露類別低28%（95%可信區(qū)間7%-45%），癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)比最低硒暴露類別低24%（95%可信區(qū)間3%-41%）。性別的亞組分析顯示，與女性相比，男性硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的負(fù)相關(guān)增加?？傮w癌癥風(fēng)險(xiǎn)與基線硒水平之間的負(fù)相關(guān)主要?dú)w因于較低的胃腸道癌、肺癌和膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，男性也有前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。在女性中，硒與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。然而，當(dāng)考慮到基線暴露量時(shí)，在觀察研究中調(diào)查的任何主要結(jié)果中，基線硒暴露量和風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有明顯和一致的趨勢(shì)。對(duì)于總體癌癥、肺癌和前列腺癌，在基線暴露水平最低的參與者中，與中等或高水平的參與者相比，在最高硒類和最低硒類人群中缺乏較低的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，這表明硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系。這一點(diǎn)得到了支持，因?yàn)槲┞兜淖罡吆妥畹皖悇e的差異與相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比之間沒(méi)有關(guān)系，進(jìn)一步表明暴露的較大差異與RR的大而一致的下降沒(méi)有關(guān)系。最后，觀察性研究所產(chǎn)生的證據(jù)的進(jìn)一步不確定性來(lái)自于不同研究所產(chǎn)生的同一癌癥類型的不一致的、有時(shí)甚至是嚴(yán)重矛盾的結(jié)果。我們幾乎看不到居住地理區(qū)域?qū)ξc癌癥關(guān)系的任何影響。然而，應(yīng)該注意的是，我們研究的大多數(shù)觀察隊(duì)列研究是在歐洲和美國(guó)進(jìn)行的，沒(méi)有一項(xiàng)是在非洲或南美進(jìn)行的。這種區(qū)域分布似乎反映了非西方國(guó)家和資源貧乏國(guó)家在流行病學(xué)研究中的代表性不足（Pearce，2004）。流行病學(xué)研究中不同的區(qū)域代表性對(duì)這一綜述特別有意義，因?yàn)槿澜缛祟惖奈坎町惡艽?。即使所包括的?duì)列中測(cè)得的硒水平反映了大量自然存在的硒暴露，研究人員也報(bào)告了南美洲（Jaffé 1992）、非洲（Hurst 2013b）、中國(guó)（Li 2012）和印度（Chawla 2016）人群中硒暴露水平最低和最高的一些地區(qū)，這些地區(qū)未經(jīng)任何調(diào)查，除了三個(gè)中國(guó)試驗(yàn)外，其他的觀察研究都進(jìn)行了回顧。關(guān)于與性別相關(guān)的影響，我們對(duì)縱向研究的薈萃分析顯示，在某些情況下，癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度與男性硒含量呈負(fù)相關(guān)，但在同一癌癥類型的女性中則不存在。不幸的是，盡管半數(shù)以上的研究包括混合性人群，但大多數(shù)研究沒(méi)有報(bào)告性別分類結(jié)果。在現(xiàn)有的性別特異性研究結(jié)果中，男性的比例過(guò)高，這一事實(shí)可能會(huì)妨礙對(duì)女性硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的評(píng)估。理論上，男女身體成分的變化，包括瘦體重與脂肪成分，或兩性的代謝或營(yíng)養(yǎng)需求的差異（例如，更高的抗氧化需求，尤其是對(duì)泌尿系統(tǒng)的需求）等因素，可能與硒用于預(yù)防癌癥的差異效應(yīng)有關(guān)。
關(guān)于用于評(píng)估硒暴露及其與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系的指標(biāo)，我們?cè)谕ㄟ^(guò)評(píng)估飲食攝入來(lái)評(píng)估硒狀況時(shí)觀察到一般無(wú)效的關(guān)聯(lián)，盡管當(dāng)我們使用諸如血液或指甲硒水平等生物標(biāo)記物時(shí)，在特定癌癥部位出現(xiàn)了一些相反的關(guān)聯(lián)。我們?cè)诒揪C述的前一版本中對(duì)硒暴露指標(biāo)的特點(diǎn)和局限性進(jìn)行了廣泛的回顧，特別是參考了飲食評(píng)估方法和生物標(biāo)記，以及評(píng)估不同指標(biāo)有效性的研究之間的不一致（Ashton 2009；Fairweather-Tait 2011；Jablonska 2015a；Vinceti 2014）。特別是，大量文獻(xiàn)涉及飲食評(píng)估方法的局限性，主要與單一食物類型中硒含量的巨大變化以及暴露的生物標(biāo)志物的局限性有關(guān)。關(guān)于后者，暴露錯(cuò)誤分類的一個(gè)主要來(lái)源是無(wú)機(jī)和有機(jī)硒物種的不同行為，它們?cè)隗w內(nèi)的保留和在特定身體組織中的積累趨勢(shì)差異很大，盡管這并不一定與它們的生物活性相關(guān)（Behne 1996；Behne 2010；Kim 2001；Michalke 2017；Panter 1996；Slavik 2008；Solovyev 2013；Steen 2008；Tiwarine 2006；Vinceti 2013c）。研究人員經(jīng)常提出，硒蛋白活性可能是硒狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)，可能與癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（Vinceti 2017b），但這一關(guān)系受到質(zhì)疑，因?yàn)檠趸瘧?yīng)激的不同來(lái)源（矛盾地包括促氧化硒種類本身）可能上調(diào)硒蛋白活性（Jablonska 2015a）。此外，攝入重金屬和其他飲食因素，如維生素、類金屬和氨基酸（如蛋氨酸），可能會(huì)改變硒的健康影響，或硒暴露與生物標(biāo)志物之間的關(guān)系（Jablonska 2015a；Vinceti 2000），這是由于代謝相互作用或組織特異性沉積和硒保留的變化（Behne 1996；Zeng 2005；Zwolak 2012）?？偟膩?lái)說(shuō)，現(xiàn)有證據(jù)表明，在硒的觀察研究中，暴露錯(cuò)誤分類的可能性，以及與基于評(píng)估周圍生物標(biāo)志物中總硒含量的方法相關(guān)的陷阱，表明在某些情況下，營(yíng)養(yǎng)攝入的測(cè)量提供的暴露估計(jì)比由生物標(biāo)志物提供的可能更好，特別是在相對(duì)暴露于無(wú)機(jī)和有機(jī)元素物種的情況下。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)硒和癌癥的觀察隊(duì)列研究的特點(diǎn)是隨機(jī)暴露錯(cuò)誤分類，從而將RRs向統(tǒng)一方向轉(zhuǎn)移，并降低檢測(cè)實(shí)際相關(guān)性的能力。然而，一些暴露錯(cuò)誤分類可能是非隨機(jī)的，例如吸煙引起的，盡管它是硒暴露的來(lái)源，但也會(huì)導(dǎo)致較低的身體硒水平，這可能是由于鎘在增加硒排泄中的作用（Vinceti 2000）。在這種情況下，基于生物標(biāo)志物（血清/血漿硒水平）的暴露錯(cuò)誤分類可能具有顯著的偏倚風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，并且可能與某些程度的混淆有關(guān)，這是由于吸煙對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的眾所周知的影響，這不能被充分地捕獲和控制。在觀察性研究中，吸煙控制不足被認(rèn)為是導(dǎo)致低硒水平和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間假關(guān)聯(lián)的主要混雜因素（Beane Freeman，2015）。
除了暴露錯(cuò)誤分類，可能比這更重要，影響觀察研究的一個(gè)主要問(wèn)題是未測(cè)量的混雜（Vinceti 2016a）。這種潛在的偏倚比暴露錯(cuò)誤分類更令人擔(dān)憂，因?yàn)樗赡茉谝粋€(gè)方向上系統(tǒng)性地偏向RRs，特別是對(duì)某些癌癥類型。此外，鑒于數(shù)百種營(yíng)養(yǎng)和非營(yíng)養(yǎng)生活方式變量可能與硒攝入量和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的變化有關(guān)，檢測(cè)（和控制）這種偏差是極其困難和幾乎不可能的。這些因素包括吸煙（Beane Freeman 2015；Vinceti 2013b）、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（似乎與男性和女性的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位呈正相關(guān)）（Gundacker 2006；Niskar 2003），以及可能在飲食中有數(shù)百種營(yíng)養(yǎng)和毒理因素，以及硒攝入量。在觀察性研究中，一種降低未測(cè)量混雜風(fēng)險(xiǎn)的方法可能包括調(diào)查飲食模式而不是單一營(yíng)養(yǎng)素，但這些調(diào)查似乎沒(méi)有對(duì)飲食質(zhì)量做出調(diào)整。最后，應(yīng)該指出的是，大多數(shù)研究沒(méi)有考慮到遺傳因素（與含硒蛋白或其他相關(guān)）在硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系中的作用，盡管一些研究已經(jīng)表明了這種關(guān)系的重要性（Jablonska 2016；Meplan 2014）；遺傳因素的真正相關(guān)性尚未明確定義。一些研究檢查了含硒蛋白相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，表明了編碼含硒蛋白的基因中的遺傳變異在改變癌癥風(fēng)險(xiǎn)或確定硒暴露與隨后癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系中的作用，盡管結(jié)果并不一致（Geybels 2013；Meplan 2012；Penney 2010；Penney 2013；Slattery 2012；Takata 2011）。
由于認(rèn)識(shí)到觀察性研究的基本局限性，甚至是那些可以避免選擇偏差或逆轉(zhuǎn)因果關(guān)系的縱向設(shè)計(jì)研究，研究人員在20世紀(jì)90年代和2000年代設(shè)計(jì)并開展了幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，作為研究硒補(bǔ)充劑對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這些干預(yù)研究的證據(jù)基礎(chǔ)已經(jīng)變得如此龐大和完整，以至于可以對(duì)某些特定癌癥類型的硒補(bǔ)充相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面評(píng)估。有趣的是，人們對(duì)硒的癌癥預(yù)防作用的主要興趣不僅來(lái)源于觀察性研究（主要是生態(tài)和隊(duì)列設(shè)計(jì)）（Vinceti 2013b），還來(lái)源于一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，即1996年出版的NPCT的Ad中期分析，這兩項(xiàng)研究由于它所報(bào)告的明顯的巨大效益都引起了科學(xué)界和公眾的極大興趣（Clark 1996,in:NPCT 2002）。最近的低偏差隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Algotar，2013；Marshall，2011；SELECT，2009）的無(wú)效結(jié)果也不表明遺傳因素在改變硒和癌癥關(guān)系中的主要或強(qiáng)大作用，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)果通常是無(wú)效的或令人不安的。從SELECT的最新數(shù)據(jù)中可以看到一個(gè)例外，這表明NKX3.1雄激素調(diào)節(jié)的前列腺腫瘤抑制蛋白的基因變體可能會(huì)改變或增加與硒補(bǔ)充相關(guān)的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)（Martinez 2014）。
從方法學(xué)的角度來(lái)看，我們承認(rèn)，對(duì)比觀察研究中最高和最低暴露類別之間的風(fēng)險(xiǎn)，如本薈萃分析所述，最適合于在絕對(duì)暴露水平上觀察到一致的減少或增加時(shí)確定影響。這種元分析方法可能忽略了其他關(guān)聯(lián)（如閾值效應(yīng)、U形關(guān)系），或者它們的真實(shí)效果可能已經(jīng)減弱。
證據(jù)的整體完整性和適用性
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及預(yù)防效果
這篇綜述調(diào)查了各種各樣的癌癥，與以前的綜述相比，大大擴(kuò)展了分析范圍。然而，癌癥并不是一個(gè)統(tǒng)一的狀態(tài)，惡性腫瘤在腫瘤生物學(xué)上表現(xiàn)出很大的差異。在包括的預(yù)防試驗(yàn)中，只有非黑色素瘤皮膚癌、肝癌和前列腺癌被作為主要結(jié)果進(jìn)行了研究，并且，就這些主要結(jié)果而言，研究人群的特定特征可能限制結(jié)果的通用性。參加皮膚癌和肝癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的受試者屬于受調(diào)查結(jié)果高危人群，參加高質(zhì)量前列腺癌試驗(yàn)的受試者處于患此病的平均風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；SELECT 2009）或高危風(fēng)險(xiǎn)（Algotar 2013；Marshall 2011）。NPCT的大多數(shù)參與者是老年人和白人，主要是美國(guó)的男性居民，最近的試驗(yàn)僅限于美國(guó)男性人群。
NPCT中硒的平均基線暴露量低于美國(guó)隨后進(jìn)行的試驗(yàn)的特征，盡管它與一些歐洲人群中的試驗(yàn)更相似。盡管NPCT表明，硒補(bǔ)充僅在基線硒暴露的最低范圍內(nèi)有益，但在一般以較高平均硒暴露為特征的人群中進(jìn)行的最新研究并未證實(shí)這種相互作用。NPCT還發(fā)現(xiàn)了一種對(duì)性別有強(qiáng)烈影響的適應(yīng)癥，例如，所有與硒補(bǔ)充相關(guān)的癌癥的HR都證明了這一點(diǎn)：男性為0.67（95%可信區(qū)間0.50-0.89），女性為1.20（95%可信區(qū)間0.66-2.20）（NPCT 2002）。參加前列腺癌預(yù)防研究的參與者顯然是來(lái)自北美普通人群的50歲以上的健康男性（SELECT 2009）。大量的樣本和來(lái)自不同社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景的非白人參與者的加入支持了研究結(jié)果對(duì)其他營(yíng)養(yǎng)充足的人群的普遍性。
硒補(bǔ)充劑通常含有有機(jī)或無(wú)機(jī)硒，或兩者的混合物（例如硒化酵母）。不同種類的硒可能對(duì)人體健康產(chǎn)生不同的影響。使用硒化酵母補(bǔ)充劑的高質(zhì)量RCTs，幾乎完全包含有機(jī)硒形式（Block 2004；Waters 2013），發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充對(duì)主要研究結(jié)果沒(méi)有影響，也沒(méi)有有害影響的跡象（即過(guò)度糖尿病風(fēng)險(xiǎn)）（Vinceti 2017b）。SELECT試驗(yàn)使用了硒化酵母的主要成分L-硒代蛋氨酸補(bǔ)充劑，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何預(yù)防作用。研究亞硒酸鈉補(bǔ)充劑的僅有兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了對(duì)肝癌的保護(hù)作用，以及對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)效或不利影響，但我們認(rèn)為這些試驗(yàn)具有不清楚的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。目前尚不清楚這些結(jié)果在其他環(huán)境和具有不同營(yíng)養(yǎng)狀況的人群中的適用性。使用硒補(bǔ)充劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)的結(jié)果解釋時(shí)，應(yīng)考慮硒的不同化學(xué)形式，以及用作補(bǔ)充劑時(shí)可能產(chǎn)生的不同健康影響（Vinceti 2013c；Weekley 2013）。大多數(shù)研究使用有機(jī)硒作為硒化酵母（Algotar 2013；NPCT 2002），或作為硒代蛋氨酸（Marshall 2011；SELECT 2009）。然而，所用的化學(xué)形式不太可能解釋NPCT與其他試驗(yàn)結(jié)果之間的差異（Waters 2013）。關(guān)于這一問(wèn)題，人們感興趣的是意大利北部發(fā)生的“自然實(shí)驗(yàn)”的結(jié)果，其中有一小部分人無(wú)意中飲用了幾年的水，其無(wú)機(jī)六價(jià)形式的硒含量異常高（Vinceti 2000）。對(duì)該人群的隨訪顯示神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加——這并非完全出乎意料的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)闊o(wú)機(jī)硒的潛在神經(jīng)毒性（Vinceti 2014a），同時(shí)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，主要是由于口咽癌、黑色素瘤、腎癌和淋巴惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大（Vinceti 2016b）。
一個(gè)重要的問(wèn)題是，如一些試驗(yàn)作者所建議的，硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（Lu 2016；Rayman 2009）。這有助于解釋選擇和NPCT的不同結(jié)果，也可以假設(shè)地解釋（至少部分地）實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的與觀察研究相比不同的關(guān)系。NPCT發(fā)現(xiàn)，在基線硒水平最低的三分之一參與者中，硒補(bǔ)充具有很強(qiáng)的益處；然而，癌癥的風(fēng)險(xiǎn)突然從兩個(gè)較低的三分之一（HR 0.51和0.70）的明顯保護(hù)作用轉(zhuǎn)變?yōu)檠獫{硒水平最高的三分之一（HR 1.20，95%可信區(qū)間0.77-1.86）的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)。盡管最低和最高三分位數(shù)之間的差異僅為16.4μg/l，相應(yīng)的飲食硒攝入量變化低至約10μg。這就意味著，硒飲食攝入的如此微小的變化會(huì)將元素對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)烈保護(hù)作用轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可能的有害影響——考慮到西方人群的硒攝入量范圍廣泛（從大約20到數(shù)百微克），這是一種難以置信的情況。此外，NPCT（105.6-122.0μg/l）中基線血漿硒的中間三分之一似乎不僅與總的癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，而且與鱗狀細(xì)胞皮膚癌（HR 1.49，95%可信區(qū)間1.05-2.12）和總的非黑色素瘤皮膚癌（NPCT 2002）以及糖尿?。≧R 1.36，95%可信區(qū)間0.60-3.09）的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)也相關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)在基線硒含量最高的三分之一時(shí)也顯著增加（Stranges，2007）?？偟膩?lái)說(shuō)，如果補(bǔ)充硒是為了治療硒缺乏癥，那么這種不良和有益影響的發(fā)生是不可能的。此外，硒對(duì)基線硒水平較低的總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)的最大影響是因?yàn)榍傲邢侔┑陌l(fā)病率顯著降低，但由于補(bǔ)充硒的受試者，的活檢率降低尤其是基線硒水平最低的受試者，這一發(fā)現(xiàn)受到了檢測(cè)偏差的影響。根據(jù)NPCT調(diào)查人員的認(rèn)可（NPCT 2002）。
此外，NPCT后，四個(gè)高質(zhì)量補(bǔ)充硒用于癌癥預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，有三個(gè)研究了基線硒暴露的可能修改效果，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)干預(yù)的有益效果的證據(jù)，即使是在最低的基線暴露類別中。例如，在NBT（Algotar 2013）中，研究人群最低三分之一的平均基線血漿硒水平為101.1微克/升，遠(yuǎn)低于NPCT中三分之一的相應(yīng)水平（114.6微克/升），其中前列腺癌的發(fā)病率低至0.33（95%可信區(qū)間0.13-0.82）。然而，在這一“低”NBT亞組中，研究人員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充硒對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有益的證據(jù)。在SWOG S9917試驗(yàn)（Marshall 2011）中，數(shù)據(jù)顯示，硒攝入量最低的兩類（四分位數(shù)）中硒的零效應(yīng)沒(méi)有變化，其邊界<106和106-132μg/L，類似于兩個(gè)底部NPCT三分位數(shù)和NBT底部類別的切點(diǎn)。在基線硒水平最低的兩個(gè)SWOG人群亞組中，前列腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.82（95%可信區(qū)間0.40-1.69）和1.38（95%可信區(qū)間0.68-2.78），在第三個(gè)上四分位數(shù)中，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.98（95%可信區(qū)間0.58-1.68），說(shuō)明先前硒暴露與補(bǔ)充效果之間沒(méi)有一致的反向關(guān)系（這項(xiàng)研究的趨勢(shì)分析也表明）。SELECT研究人員報(bào)告，盡管沒(méi)有根據(jù)基線硒狀況提供特定的RRs，但硒供應(yīng)參與者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有降低。SELECT中（其他三個(gè)RCTS（NPCT，NBT，SWOG）一樣）血硒含量分布計(jì)算表明，該大試驗(yàn)人群和其他研究人群血漿和血清硒水平存在明顯的重疊。此外，最近在SELECT內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)病例隊(duì)列研究評(píng)估了補(bǔ)充硒對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，同時(shí)考慮到通過(guò)腳趾甲硒水平評(píng)估的基線硒暴露。這項(xiàng)研究涉及1739例前列腺癌病例和3117名對(duì)照者，但未能在基礎(chǔ)腳趾甲硒含量最低的類別（五分位數(shù)）中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充硒的有益效果（Kristal，2014）。事實(shí)上，在SELECT人群中出現(xiàn)了劑量反應(yīng)效應(yīng)，但在基線硒暴露量的兩個(gè)上五分位數(shù)的參與者中，補(bǔ)充硒會(huì)增加（高等級(jí)）前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（Kristal，2014）。因此，似乎有理由同意SELECT聲明：“為了復(fù)制NPCT的研究結(jié)果，我們對(duì)基線腳趾甲SE分類的低切點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，也沒(méi)有證據(jù)表明在基線Se狀態(tài)較低的男性中進(jìn)行補(bǔ)充（結(jié)果中給出的數(shù)據(jù)）。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為有理由得出這樣的結(jié)論：在美國(guó)男性常見的低硒攝入量范圍內(nèi)補(bǔ)充硒不會(huì)降低PCa風(fēng)險(xiǎn)”（Kristal 2014）。
總的來(lái)說(shuō)，最近高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果不支持假設(shè)不同的基線硒狀態(tài)可能解釋NPCT和Select之間的沖突結(jié)果（Lu 2016；Rayman 2009）。因此，最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果似乎適用于不同程度的背景硒暴露人群，但以極低（<20μg）或高硒攝入為特征的人群除外。
觀察研究與病因?qū)W關(guān)聯(lián)
我們回顧了前瞻性觀察性研究的數(shù)據(jù)，研究人員在沒(méi)有癌癥證據(jù)的人群中測(cè)量硒暴露量，然后對(duì)這些人群進(jìn)行特定時(shí)間的隨訪。我們將系統(tǒng)性回顧局限于隊(duì)列研究，以避免或減少觀察性研究中的兩個(gè)主要偏差來(lái)源，特別是病例對(duì)照研究和橫斷面研究（即選擇偏差和反向因果關(guān)系風(fēng)險(xiǎn)）。數(shù)據(jù)繼續(xù)顯示包括硒暴露評(píng)估、結(jié)果類型和研究人群方面的重要差異，這可能會(huì)影響相關(guān)解釋。對(duì)大多數(shù)經(jīng)薈萃分析的癌癥類型進(jìn)行的少量研究阻礙了對(duì)研究結(jié)果之間異質(zhì)性來(lái)源的徹底調(diào)查。特別是，我們的機(jī)會(huì)有限，無(wú)法探討特定偏倚來(lái)源或流行病學(xué)研究方法學(xué)質(zhì)量對(duì)差異性的影響。
本次審查更新中審查的參與者包括2300000多名個(gè)人，主要來(lái)自歐洲和北美，以及亞洲和澳大利亞，但程度較輕。我們無(wú)法確定來(lái)自非洲或南美的硒和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性觀察研究。這一區(qū)域分布反映了非西方和資源貧乏國(guó)家在流行病學(xué)研究中的代表性不足（Pearce 2004）。流行病學(xué)研究中不同的區(qū)域代表性對(duì)這一綜述特別有意義，因?yàn)槿澜缛祟惖奈坎町惡艽?。在所包括的?duì)列中測(cè)量的硒水平反映了廣泛的自然發(fā)生的硒暴露，如同世界范圍內(nèi)的幾項(xiàng)流行病學(xué)研究所記錄的。然而，在南美洲（Jaffé 1992）的人群中，人類的一些最低和最高硒含量已被報(bào)告，這是一個(gè)未經(jīng)任何審查的觀測(cè)研究調(diào)查的地區(qū)。
超過(guò)一半的研究納入混合性人群，但大多數(shù)沒(méi)有報(bào)告性別分類結(jié)果。在現(xiàn)有的性別特異性研究結(jié)果中，男性的比例過(guò)高，這可能妨礙對(duì)女性硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的潛在評(píng)估。盡管存在這種性別失衡，但我們系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)，男性與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系比女性更強(qiáng)烈（相反），對(duì)于女性而言，這種關(guān)系與先前的硒狀況幾乎不存在。這對(duì)胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌是正確的，當(dāng)加入前列腺癌的反向關(guān)聯(lián)時(shí)，會(huì)對(duì)女性的整體癌癥風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響，而這顯然是由于潛在的混淆（如吸煙、職業(yè)暴露或其他飲食因素）或是兩性的硒暴露和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)發(fā)生了真正的變化。
觀察研究中調(diào)查的隊(duì)列成員所經(jīng)歷的硒暴露范圍通常低于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)參與者所經(jīng)歷的范圍，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)參與者將補(bǔ)充硒（通常為200μg/d）及其有機(jī)形式添加到其通常的背景攝入量中作為有機(jī)硒，其范圍從70到90μg/d不等，盡管一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)沒(méi)有提供估計(jì)（Jablonska 2015a）。從理論上講，硒對(duì)癌癥的預(yù)防作用可能只存在于元素?cái)z入量較低（<30至50μg/d）時(shí)，當(dāng)硒驅(qū)動(dòng)的硒蛋白表達(dá)出現(xiàn)“飽和”或“最大化”時(shí)，硒在較高攝入量時(shí)消失。研究經(jīng)常選擇這種蛋白質(zhì)組學(xué)終點(diǎn)作為獲得硒飲食參考值的參考點(diǎn)（Jablonska 2015a；Vinceti 2017a）。干預(yù)性研究尚未檢測(cè)到硒暴露量在每天約50至200微克的硒攝入量范圍內(nèi)，干預(yù)性研究使用了大量的補(bǔ)充硒，考慮到過(guò)去的試驗(yàn)因無(wú)效或安全問(wèn)題而終止，因此不太可能在未來(lái)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行檢測(cè)。這種可能性必須考慮，但在觀察研究的兩個(gè)基本限制范圍內(nèi)——暴露錯(cuò)誤分類和未測(cè)量混淆，這限制了它們產(chǎn)生的證據(jù)的可靠性及其在癌癥預(yù)防方面的適用性。一些證據(jù)表明，即使在低硒暴露水平下，也不太可能存在與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)。首先，我們?cè)诖蠖鄶?shù)癌癥部位的元分析中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果不一致，并且在不同的背景硒暴露水平下，癌癥風(fēng)險(xiǎn)與硒之間缺乏劑量反應(yīng)關(guān)系，或者最高和最低暴露類別之間的差異，這與硒與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的真正關(guān)系存在爭(zhēng)議。最高和最低硒攝入量類別之間的有限差異，通常僅為每天20至30微克，不同于世界范圍內(nèi)硒攝入量的巨大差異（低硒地區(qū)從10至15微克到含硒地區(qū)幾百微克），這也會(huì)否定真正的關(guān)系。最后，如前所述，最近一些高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了基線硒狀況對(duì)與硒補(bǔ)充相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響，發(fā)現(xiàn)即使在基線暴露量最低的參與者中，硒補(bǔ)充也沒(méi)有有益的影響?？偟膩?lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)不支持高硒狀態(tài)和低癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，不同于性別、基線硒暴露和癌癥類型等因素。另一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究似乎證實(shí)了這些結(jié)論，由于該研究于2017年7月在PubMed公布，因此不能在本綜述中進(jìn)行薈萃分析（Sandsveden，2017年）。
證據(jù)的質(zhì)量
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及預(yù)防效果
SELECT（SELECT 2009）、SWOG S9917（Marshall 2011）、NBT（Algotar 2013）和ECOG 5597（Karp 2013）是唯一被認(rèn)為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)，有足夠的序列生成、分配隱藏、致盲和結(jié)果報(bào)告，以及前列腺癌和其他癌癥類型的兩項(xiàng)研究結(jié)果的一致性（SELECT和ECOG 5597），增加了主要試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)能力（SELECT），使其總體結(jié)果高度可靠，適合于提供有用的證據(jù)來(lái)評(píng)估補(bǔ)充硒和預(yù)防癌癥之間的關(guān)系。這些試驗(yàn)也具有重要意義，因?yàn)椋ǔ艘粋€(gè)例外）它們提供了有關(guān)基線硒暴露及其可能的修飾作用以及補(bǔ)充硒對(duì)隨后癌癥發(fā)病率的影響的信息。這些試驗(yàn)的另一個(gè)重要特征是，它們有能力解決硒過(guò)度暴露的問(wèn)題，以及由于系統(tǒng)性的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)而產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)，以及如果針對(duì)先前未計(jì)劃的次要終點(diǎn)的新分析提出建議，它們有能力將監(jiān)測(cè)方案擴(kuò)展到其他影響，糖尿病也是如此（Stranges 2007）這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)樗羞@些試驗(yàn)都是在假設(shè)下進(jìn)行的，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這一假設(shè)是錯(cuò)誤的，但當(dāng)時(shí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，對(duì)干預(yù)組（幾乎所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中為200μg/d）的補(bǔ)充硒劑量是完全安全的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于元素的安全上限，甚至考慮到硒暴露的背景。
這些試驗(yàn)可能會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生重要的結(jié)果。對(duì)額外終點(diǎn)的二次分析，或基于暴露于硒和其他因素的遺傳和非遺傳生物標(biāo)記，仍然是可能的。例如，2017年，SELECT在預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤和通過(guò)補(bǔ)充硒預(yù)防阿爾茨海默病等結(jié)果方面做出了重大貢獻(xiàn)，兩種情況均無(wú)結(jié)果（Kryscio 2017；Lance 2017）。
我們采用分級(jí)法評(píng)估了來(lái)自高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)的確定性，并將評(píng)估結(jié)果報(bào)告在“結(jié)果匯總”表（主要比較結(jié)果匯總）中。由于實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的原因，從初步分配到高水平的確定性，我們沒(méi)有根據(jù)所有癌癥風(fēng)險(xiǎn)或結(jié)直腸癌、肺癌、膀胱癌或前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)指南確定原因來(lái)降低試驗(yàn)質(zhì)量。相比之下，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析得出的統(tǒng)計(jì)不精確的結(jié)果主要反映了少數(shù)病例，而非黑色素瘤皮膚癌的薈萃分析顯示，不同研究之間存在高度的統(tǒng)計(jì)差異性。當(dāng)處理可能增加證據(jù)評(píng)估的確定性的因素時(shí)，我們認(rèn)為GRADE項(xiàng)目“所有可能的混雜因素都會(huì)降低已證明的效果，或者如果沒(méi)有觀察到效果，則會(huì)增加效果”不適用，我們也不能評(píng)估可能的劑量反應(yīng)梯度，因?yàn)椴恍业氖?，在這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中它們沒(méi)有被測(cè)試。因此，如果它表明硒補(bǔ)充對(duì)所有癌癥整體沒(méi)有影響，也對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌沒(méi)有影響，我們將證據(jù)的確定性評(píng)定為“高”， 如果它表明對(duì)非黑色素瘤皮膚癌和乳腺癌沒(méi)有影響，分別由于差異性和不精確性，我們將證據(jù)的確定性評(píng)定為“中等”。 然而，證明硒對(duì)這些部位的癌癥預(yù)防沒(méi)有影響的證據(jù)具有中度而非高度確定性并不意味著唯一的替代假設(shè)必然是硒降低這些部位的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（如有）的總體結(jié)果表明，補(bǔ)充硒后，這些特定癌癥的風(fēng)險(xiǎn)略有增加至中度，但統(tǒng)計(jì)上不精確。
關(guān)于我們?cè)谠u(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)降低的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，我們認(rèn)為報(bào)告質(zhì)量是三項(xiàng)肝癌預(yù)防試驗(yàn)中的一個(gè)問(wèn)題，因此將其分類為未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)。幾篇論文報(bào)告了個(gè)別試驗(yàn)，在某些情況下是不謹(jǐn)慎的，關(guān)于序列生成、分配隱藏、輟學(xué)和退出的處理以及結(jié)果檢測(cè)等基本問(wèn)題仍然沒(méi)有答案。這可能是由于報(bào)告不足，但也可能暗示在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施中存在缺陷。我們不確定是否唯一一個(gè)報(bào)告了硒補(bǔ)充劑在肝癌預(yù)防中的積極結(jié)果的試驗(yàn)是否是隨機(jī)分配的個(gè)體參與者。對(duì)居住在同一地區(qū)/村莊（可能是本次調(diào)查中使用的程序）的參與者進(jìn)行分組隨機(jī)分組，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生額外的偏差（例如，由于不同的環(huán)境因素有助于肝癌的發(fā)展或檢測(cè)），并可能導(dǎo)致硒的保護(hù)作用的過(guò)高估計(jì)。為了評(píng)估亞硒酸鈉對(duì)肝癌發(fā)病率的影響，有必要根據(jù)嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果。關(guān)于NPCT（NPCT 2002）和Dreno 2007的試驗(yàn)，美國(guó)研究的嚴(yán)重檢測(cè)偏差和法國(guó)研究的方法細(xì)節(jié)（如盲法）不明確的跡象使我們認(rèn)為這些實(shí)驗(yàn)研究存在不明確的偏差風(fēng)險(xiǎn)，在本綜述其他地方詳細(xì)地討論。就乳腺癌試驗(yàn)而言（Lubinski，2011），我們對(duì)證據(jù)確定性的降低是基于我們可以檢索（摘要）的唯一報(bào)告中提供的不完整信息，盡管我們承認(rèn)該試驗(yàn)的相關(guān)性（唯一針對(duì)乳腺癌和特定基因人群的試驗(yàn)）以及完整的試驗(yàn)程序報(bào)告可能導(dǎo)致對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量和升級(jí)的重新評(píng)估。
觀察研究與病因?qū)W關(guān)聯(lián)
這70項(xiàng)觀察性研究是差異的，不僅在方法上，而且在報(bào)告的質(zhì)量和詳細(xì)程度以及潛在的偏見上。我們使用分級(jí)法評(píng)估了我們對(duì)這些研究證據(jù)的信心，并將我們的發(fā)現(xiàn)報(bào)告在結(jié)果總結(jié)2中；我們僅報(bào)告了在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)“結(jié)果摘要”表中評(píng)估的那些結(jié)果的判斷。
混淆和其他偏見
硒測(cè)量和暴露錯(cuò)誤分類
所有關(guān)于癌癥總風(fēng)險(xiǎn)的研究都是通過(guò)注冊(cè)表鏈接或幾種方法的結(jié)合來(lái)確定的，隨訪損失通常很低。一項(xiàng)癌癥發(fā)病率研究和兩項(xiàng)癌癥死亡率研究分析了不到80%的所有確診病例（發(fā)病率：Coates 1988:79%；死亡率：Kok 1987a:71%；Kornitzer 2004:57%）。造成樣品損失的主要原因是缺少硒測(cè)量。并非所有評(píng)估死亡率作為癌癥風(fēng)險(xiǎn)度量的研究都排除了研究開始時(shí)患癌癥的人。如果硒水平因癌癥而降低，這可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)保護(hù)作用的高估。因此，我們認(rèn)為癌癥發(fā)病率的結(jié)果比癌癥死亡率的結(jié)果更為有效。關(guān)于最常調(diào)查的結(jié)果-前列腺癌-除了兩項(xiàng)研究外，其余的研究都是通過(guò)與癌癥登記處的聯(lián)系或結(jié)合個(gè)人隨訪與前列腺特異性抗原篩查來(lái)確定病例的。與衛(wèi)生專業(yè)人員進(jìn)行的兩項(xiàng)研究使用自我報(bào)告進(jìn)行病例識(shí)別，然后通過(guò)病歷確認(rèn)。在所有包括的研究中，隨訪失敗的人數(shù)都很低。然而，兩項(xiàng)研究在其分析中包含不到80%的確診病例，因?yàn)闃颖静荒苡糜谖鴾y(cè)量，或診斷未得到證實(shí)（Brooks 2001:39%；van den Brandt 2003，in:van den Brandt 1993:77%）。在Brooks 2001，由于已確定和分析的病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量不同，可能在某種程度上對(duì)結(jié)果引入了偏差。
殘余混雜與效應(yīng)修正
大多數(shù)研究采用匹配或多變量技術(shù)控制吸煙和年齡。然而，對(duì)自我宣布的吸煙習(xí)慣的控制可能不夠，這可能尤其發(fā)生在診斷為癌癥的人身上（Connor Gorber 2009；Gerritsen 2015；Morales 2013）。吸煙控制作為幾種癌癥的已知風(fēng)險(xiǎn)因素，是癌癥風(fēng)險(xiǎn)流行病學(xué)研究中的一個(gè)重要問(wèn)題，對(duì)這種癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素的控制不足已被認(rèn)為是影響硒和癌癥觀測(cè)研究的一個(gè)主要方法問(wèn)題（Beane Freeman 2015）。這種可能的偏差可能與硒生物標(biāo)志物和癌癥的研究特別相關(guān)。吸煙的人往往有較低的硒生物標(biāo)志物水平，盡管吸煙本身就是硒暴露的來(lái)源。除了這一非隨機(jī)暴露誤診的來(lái)源之外，人們很清楚吸煙是一個(gè)強(qiáng)有力的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，因此，當(dāng)研究硒與癌癥的關(guān)系時(shí)，吸煙也是一個(gè)主要的混雜因素。因此，低硒基線狀態(tài)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的負(fù)相關(guān)可能是吸煙導(dǎo)致的殘余混雜和效應(yīng)改變的結(jié)果，這也可能適用于其他癌癥類型（Beane Freeman 2015）。由于營(yíng)養(yǎng)行為或其他機(jī)制的差異，暴露于環(huán)境和家庭吸煙可能與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（Gorlova 2006；Nishino 2001）。
其他幾個(gè)因素也可以作為影響修飾或混雜因素?？赡艿幕祀s因素可能包括另一種食物營(yíng)養(yǎng)素或表現(xiàn)出癌癥保護(hù)作用的某些行為，并且可能與高硒食物的攝入有關(guān)。這樣一個(gè)角色的候選人數(shù)是如此之多，以至于沒(méi)有觀察性研究能夠測(cè)量所有這些因素，也無(wú)法解釋它們。此外，眾所周知，攝入重金屬（如砷、鎘和汞）和其他飲食因素（如蛋氨酸）可能會(huì)顯著改變硒的健康效應(yīng)或硒暴露與生物標(biāo)志物之間的關(guān)系（概述，in:Vinceti 2000；Zeng 2005；Zwolak 2012），并可能混淆硒和癌癥的關(guān)系。
根據(jù)社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（SEP），人口群體中的一些潛在混雜群，這一因素已被證明與男性和女性的硒狀況有關(guān)（Gundacker 2006；Niskar 2003）。只有少數(shù)研究試圖控制成人SEP作為潛在混雜因素（如教育、職業(yè)、收入）的指標(biāo)。沒(méi)有人使用指標(biāo)綜合指數(shù)，也沒(méi)有考慮兒童SEP。一些研究將他們的隊(duì)列限制在某個(gè)群體的某些亞組，如職業(yè)群體，并且可能只包括具有類似成年社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景的人。
有人聲稱維生素和疾病之間的聯(lián)系是社會(huì)和行為因素在一生中作用的結(jié)果（Lawlor，2004）。Lawlor 2004認(rèn)為，流行病學(xué)和隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)心血管疾病預(yù)防的不同結(jié)果可以解釋為未測(cè)量混雜因素SEP。大多數(shù)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)已知隨著SEP的升高而降低。研究還表明高SEP和硒生物標(biāo)記物之間存在正相關(guān)（Barany 2002；Niskar 2003）。然而，其他調(diào)查還沒(méi)有證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)：例如，Kant 2007沒(méi)有發(fā)現(xiàn)家庭貧困程度與硒狀況之間的聯(lián)系。
除前列腺癌外，SEP導(dǎo)致硒與癌癥間接相關(guān)的可能混淆假說(shuō)與本綜述中所有類型癌癥的觀察研究結(jié)果一致。Dalton 2008年發(fā)現(xiàn)，在SEP較高的男性中，前列腺癌的診斷頻率更高，我們發(fā)現(xiàn)高硒暴露與這種癌癥類型之間存在保護(hù)性關(guān)聯(lián)。對(duì)于SEP較高的男性，更頻繁的前列腺癌診斷是否反映了該人群中前列腺癌的發(fā)病率過(guò)高，目前尚不清楚。這也可能是由于不同的健康和篩查行為導(dǎo)致檢測(cè)到其他無(wú)癥狀病例，而SEP較低的男性往往在晚期階段的疾病診斷中表現(xiàn)過(guò)度（Rapiti 2009）。對(duì)于進(jìn)一步闡明這些問(wèn)題，需要更多關(guān)于男性隊(duì)列參與者的篩查和診斷行為的信息。
另一個(gè)考慮因素是遺傳因素，這可能混淆和修改硒在癌癥預(yù)防和因果關(guān)系中的作用。最近對(duì)與硒蛋白相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行的觀察研究表明，基因變異在編碼硒蛋白或其他蛋白質(zhì)的基因中，在改變癌癥風(fēng)險(xiǎn)，甚至在硒與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系中發(fā)揮了作用，盡管結(jié)果并不一致（Gerstenberger 2015；Geybels 2013；Jablonska 2015b；Meplan 2015）。最近低偏倚隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的無(wú)效結(jié)果并不表明，至少最常見的基因型對(duì)硒和癌癥關(guān)系有很大影響（Algotar，2013；Marshall，2011；Select，2009），盡管對(duì)于更罕見的含硒蛋白或其他蛋白的遺傳變異不能排除這種假設(shè)。假設(shè)不同的遺傳因素可以增加和減少與硒暴露相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，相互抵消，從而產(chǎn)生總體無(wú)效效應(yīng)。根據(jù)研究參與者的基因分型選擇的額外數(shù)據(jù)（如果可用）可能對(duì)評(píng)估有關(guān)硒代酶基因變異及其與硒狀態(tài)相互作用的假設(shè)非常有用。迄今為止，從SELECT獲得的唯一證據(jù)表明，與前列腺腫瘤抑制蛋白NKX3.1基因（CC基因型rs11781886）相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性可能會(huì)增加補(bǔ)充硒后的癌癥風(fēng)險(xiǎn)（Martinez，2014）。最近的觀察證據(jù)也表明，非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的含硒蛋白和其他抗氧化蛋白的多態(tài)性可能與高等級(jí)疾病和隨后前列腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（Gerstenberger，2015）。
總結(jié)
在觀察性研究中，可能導(dǎo)致研究間差異性的因素以及可能導(dǎo)致研究結(jié)果有偏差的因素包括：結(jié)果測(cè)量類型、暴露評(píng)估、性別、混雜不完全控制（吸煙和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位），以及與飲食和非飲食因素相關(guān)的未測(cè)量混雜。由于這些因素，特別是觀測(cè)研究中固有的未測(cè)量的混雜因素，導(dǎo)致偏倚的風(fēng)險(xiǎn)很高，隨著幾項(xiàng)研究的結(jié)果相互矛盾，并且沒(méi)有根據(jù)基線硒暴露水平和最高和最低硒類別之間的差異對(duì)硒和癌癥關(guān)系進(jìn)行任何修改，我們認(rèn)為觀察性研究提供的證據(jù)具有非常低的確定性（結(jié)果總結(jié)2）；因此必須非常謹(jǐn)慎地解釋結(jié)果，并且不能就硒攝入可能的癌癥預(yù)防作用得出確切結(jié)論。觀察性研究中對(duì)虛假發(fā)現(xiàn)的薈萃分析提高了總結(jié)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的精確度，這本身并不接近真實(shí)值，可能表明不存在關(guān)聯(lián)（Egger 1998）。
審查過(guò)程中的潛在偏差
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與預(yù)防效果觀察研究及病因?qū)W關(guān)聯(lián)
文獻(xiàn)檢索包括英語(yǔ)和德語(yǔ)兩種主要的國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)，我們采用了廣泛的檢索策略，并輔以手工檢索參考文獻(xiàn)。我們假設(shè)確定了所有與我們的論述問(wèn)題相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究和前瞻性觀察研究。由于我們沒(méi)有用其他語(yǔ)言（如漢語(yǔ)、俄語(yǔ)）搜索數(shù)據(jù)庫(kù)，我們不能排除我們可能錯(cuò)過(guò)了一些沒(méi)有在國(guó)際期刊上發(fā)表的小型研究。然而，我們認(rèn)為，通過(guò)我們的方法，我們不太可能錯(cuò)過(guò)主要的證據(jù)來(lái)源。我們也可能錯(cuò)過(guò)了一些觀察性研究，這些研究的有關(guān)硒暴露和癌癥的結(jié)果發(fā)表在論文的正文中，但沒(méi)有在論文的標(biāo)題或摘要中提及，即使論文在搜索的數(shù)據(jù)庫(kù)中有索引。然而，我們系統(tǒng)地使用前后引文追蹤，以及在會(huì)議程序或相關(guān)材料中搜索相關(guān)摘要，本應(yīng)大大降低與我們?cè)u(píng)估相關(guān)的文獻(xiàn)缺失的風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)有需要時(shí)，由于缺乏完整或適當(dāng)?shù)膮⑴c者數(shù)據(jù)（例如，當(dāng)包括癌癥和非癌癥參與者的隊(duì)列在數(shù)據(jù)分析中混合時(shí)），我們聯(lián)系研究人員，尋求他們的研究中缺少的數(shù)據(jù)。當(dāng)我們沒(méi)有足夠的已發(fā)表報(bào)告的數(shù)據(jù)來(lái)充分評(píng)估研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，我們也是這樣做的。有時(shí)，我們無(wú)法獲得關(guān)于方法或結(jié)果的問(wèn)題的答案，但調(diào)查人員經(jīng)常友好地向我們提供所需的信息。我們有時(shí)無(wú)法獲得答案，特別是對(duì)于早期的流行病學(xué)研究，主要調(diào)查人員可能已經(jīng)遷移或死亡，或者我們發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)無(wú)法以當(dāng)前的電子格式提供。同樣，我們無(wú)法與中國(guó)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的主要研究者取得聯(lián)系。
我們根據(jù)原始出版物中的信息進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，除非我們聯(lián)系的試驗(yàn)作者提供了更多的細(xì)節(jié)。這意味著，在某些情況下，我們可能高估了在原始出版物（如Lubinski 2011）中沒(méi)有充分描述其設(shè)計(jì)的研究存在偏差的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)。
另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題，特別是流行病學(xué)研究，是發(fā)表偏差。隊(duì)列和嵌套病例對(duì)照研究通常不是專門為測(cè)試特定的暴露結(jié)果關(guān)聯(lián)而設(shè)計(jì)的，而是使研究者能夠調(diào)查一系列問(wèn)題。雖然我們找不到支持這一假設(shè)的證據(jù)，但可以想像不利結(jié)果不太可能被公布。我們通過(guò)漏斗圖對(duì)這一問(wèn)題的分析，對(duì)前列腺癌的發(fā)表偏差提供了一些支持。
我們系統(tǒng)地對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，即使只有兩項(xiàng)研究（Karp 2013；NPCT 2002）。最后，我們對(duì)干預(yù)研究進(jìn)行了兩次薈萃分析——一次是所有研究，另一次是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具評(píng)估的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差風(fēng)險(xiǎn)較低——我們強(qiáng)調(diào)了后者的結(jié)果，這是從高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)研究得出的。對(duì)于觀察性研究，我們決定僅在有五個(gè)或更多研究可用于研究結(jié)果時(shí)進(jìn)行薈萃分析，因此從薈萃分析中排除了可用于多達(dá)四個(gè)研究的少數(shù)終點(diǎn)。我們的主要目的是促進(jìn)薈萃分析中研究之間的差異性調(diào)查，以避免產(chǎn)生更精確但仍無(wú)法解釋的偏倚結(jié)果。然而，我們的重點(diǎn)明確地放在了實(shí)驗(yàn)研究上，因?yàn)檫@項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)被廣泛認(rèn)為是唯一一項(xiàng)可以提供令人信服的證據(jù)，證明一個(gè)因素與疾病風(fēng)險(xiǎn)或更普遍的生物學(xué)終點(diǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，這在營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)中尤其如此（Vinceti 2016a）。
最后，如前一版本的綜述中所述，本綜述的作者來(lái)自不同的學(xué)科，具有不同的關(guān)注領(lǐng)域（如流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)）。我們繼續(xù)認(rèn)為這類專業(yè)知識(shí)是本次審查的一個(gè)優(yōu)勢(shì)，并盡可能在整個(gè)審查過(guò)程中采用多種檢查程序來(lái)利用它。
與其他研究或?qū)彶榈膮f(xié)議和分歧
最近研究硒與癌癥預(yù)防之間關(guān)系的綜述一般認(rèn)為，這種微量元素沒(méi)有明顯的有益作用（Bjelakovic 2012；Cortes-Jofre 2012；Cui 2017a；Fortmann 2013；Kushi 2012；Moyer 2014；Posadzki 2013；Schwingshackl 2017），盡管更新的系統(tǒng)綜述和包括所有最新的干預(yù)研究硒的元分析都缺乏。這些結(jié)果適用于所有癌癥和前列腺癌，以及其他特定癌癥，如肺癌。硒對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)影響評(píng)估的轉(zhuǎn)折點(diǎn)通常被認(rèn)為是選擇性的，而其他的試驗(yàn)，盡管其結(jié)果與選擇性一致，但受到較少的關(guān)注，可能主要是因?yàn)樗鼈兊某叽巛^小?？梢岳斫獾氖?，在20世紀(jì)初和20世紀(jì)10年代進(jìn)行的大多數(shù)硒試驗(yàn)，最初的實(shí)施主要是由于原始NPCT有希望的結(jié)果，特別是其1996年的臨時(shí)報(bào)告，最終由于選擇的結(jié)果（也中止了）和臨時(shí)無(wú)效性分析而中止（Vinceti 2017b）。這似乎同樣適用于Brodin 2015、Chen 2013和Vinceti 2017a（計(jì)劃的關(guān)于硒在癌癥治療中的潛在效用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)），這是迄今為止在極少數(shù)的第2階段和第3階段試驗(yàn)（Goossens 2016；Karamali 2015；Muecke 2014；Straton 2010）中進(jìn)行過(guò)研究的一個(gè)相當(dāng)重要的問(wèn)題（盡管其他試驗(yàn)似乎正在進(jìn)行中，如Vinceti 2017b）。
關(guān)于觀察性研究，最近很少有人對(duì)硒與癌癥的關(guān)系進(jìn)行研究，他們只關(guān)注少數(shù)幾個(gè)癌癥部位。這些審查的結(jié)果大體上與我們的一致。對(duì)于前列腺癌，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)基線血清硒與隊(duì)列研究中的風(fēng)險(xiǎn)（Cui 2017B）之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，正如Allen 2016所報(bào)道的，該研究使用來(lái)自15個(gè)隊(duì)列研究的個(gè)人數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。然而，在后一次審查中，基線血清硒狀態(tài)被確定為與高級(jí)別前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)成反比，如趾甲硒和隨后的前列腺癌發(fā)病率。Gong 2016年還發(fā)現(xiàn)，硒暴露水平最高的參與者胃癌風(fēng)險(xiǎn)降低。其他綜述和薈萃分析考慮了其他癌癥類型，如肝、胰腺、肺和乳腺癌，但這些綜述除了隊(duì)列研究外，通常還包括病例對(duì)照和橫斷面研究，進(jìn)一步增加了研究設(shè)計(jì)差異性導(dǎo)致偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)觀察性研究的評(píng)論都承認(rèn)這類研究中提到的關(guān)鍵方法問(wèn)題，即與這一局限性相關(guān)的未測(cè)量混雜和潛在偏差的風(fēng)險(xiǎn)。
作者的結(jié)論
實(shí)踐的影響
現(xiàn)在有大量證據(jù)可從高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得，這些試驗(yàn)是關(guān)于硒補(bǔ)充劑對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響，自本綜述最后一個(gè)版本（Vinceti 2014）以來(lái)，發(fā)表了兩項(xiàng)新的研究。沒(méi)有一項(xiàng)新的相關(guān)研究提供了改變本綜述前一版本結(jié)論的信息。總的來(lái)說(shuō)，這些研究的結(jié)果始1終顯示，硒在預(yù)防癌癥類型方面沒(méi)有任何效果，這與先前的硒暴露（前列腺癌）或在預(yù)防癌癥方面最為一致和強(qiáng)烈相關(guān)，即使評(píng)估的重點(diǎn)是基線時(shí)硒含量最低的受試者。這些干預(yù)性研究表明，硒劑量為200μg/d會(huì)增加非黑色素瘤皮膚癌、晚期前列腺癌（基線暴露最高的個(gè)體）、皮膚病異常和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)涉及劑量為50至100μg/d的低硒的試驗(yàn)。
觀察隊(duì)列研究的更新薈萃分析繼續(xù)顯示，基線暴露水平最高的受試者患癌癥和某些特定癌癥（結(jié)直腸癌、前列腺癌和乳腺癌）的風(fēng)險(xiǎn)較低，但這些研究存在暴露錯(cuò)誤分類和未測(cè)量的混雜的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此外，這些觀察研究的結(jié)果是不一致的，有時(shí)是強(qiáng)烈矛盾的，并且在我們考慮背景硒狀況或基線硒暴露差異時(shí)，我們的分析沒(méi)有任何劑量反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。
總的來(lái)說(shuō)，我們的研究結(jié)果并不能提供證據(jù)支持硒對(duì)人體的癌癥預(yù)防作用。
研究的意義
關(guān)于硒的一些問(wèn)題，例如硒是否可能影響極低或極高基線暴露于該元素的個(gè)體或不同基因型個(gè)體的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，尚未完全解決，盡管目前隨機(jī)試驗(yàn)提供的證據(jù)很少支持此類假設(shè)。出于倫理方面的原因，鑒于補(bǔ)充硒的潛在毒性，以及最近進(jìn)行良好的實(shí)驗(yàn)隊(duì)列研究未能發(fā)現(xiàn)有益效果，未來(lái)不太可能進(jìn)行有關(guān)硒與癌癥關(guān)系的新的隨機(jī)試驗(yàn)。因此，擴(kuò)大SELECT試驗(yàn)和其他高質(zhì)量試驗(yàn)的結(jié)果，用以檢查其他結(jié)果，如肝癌和非黑色素瘤皮膚癌，以及最近發(fā)生的其他結(jié)果（Kryscio 2017；Lance 2017），并分析具有特定特征（基線硒暴露和遺傳因素）的亞組，仍然是澄清這些問(wèn)題的最佳選擇。不幸的是，大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），包括硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗(yàn)（SELECT），不能解決可能的性別差異，因?yàn)樗麄冎徽惺漳行浴?br />
最后，在解釋干預(yù)和觀察研究的結(jié)果時(shí)，必須考慮到硒的各種化學(xué)形式具有非常不同的營(yíng)養(yǎng)和毒理性質(zhì)，而且?guī)缀跛杏^察研究?jī)H評(píng)估了總硒暴露量。未來(lái)的觀察性研究將有助于更好地了解硒和癌癥的關(guān)系，在評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，將硒形態(tài)納入其暴露評(píng)估方法中。
前言
硒是一種自然存在的元素，個(gè)人主要通過(guò)食品消費(fèi)接觸，但也可以通過(guò)空氣、飲用水和膳食補(bǔ)充劑接觸。少量的硒對(duì)于人體的某些生物功能是必不可少的，但稍高的硒含量可能會(huì)造成毒性風(fēng)險(xiǎn)，使硒成為一種接觸范圍窄但尚未明確的安全元素。硒以多種不同的化學(xué)形式存在，具有不同的生物活性。從20世紀(jì)60年代末開始，一些觀察性研究報(bào)告說(shuō)，飲食或身體組織中硒含量高的人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，一些實(shí)驗(yàn)室研究表明硒可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。這導(dǎo)致了人們對(duì)硒補(bǔ)充劑的廣泛興趣，并聲稱服用硒補(bǔ)充劑可以預(yù)防癌癥。從那時(shí)起，已經(jīng)進(jìn)行了更多的觀察研究，比較高硒和低硒暴露人群的癌癥發(fā)病率。最近，幾項(xiàng)旨在評(píng)估補(bǔ)充硒是否能預(yù)防癌癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行。這些試驗(yàn)在提高我們對(duì)硒與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的理解方面發(fā)揮了重要作用，因?yàn)樗鼈兊难芯吭O(shè)計(jì)比觀察研究更強(qiáng)大。尤其是最近的試驗(yàn)顯示了較高的方法質(zhì)量和統(tǒng)計(jì)能力。幾項(xiàng)試驗(yàn)的重點(diǎn)是硒是否能預(yù)防前列腺癌。
所有高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)均表明，硒對(duì)降低癌癥的總風(fēng)險(xiǎn)或特定癌癥的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，包括最受調(diào)查的結(jié)果--前列腺癌。一些試驗(yàn)出人意料地表明，硒可能增加患高級(jí)前列腺癌、2-型糖尿病和皮膚病的風(fēng)險(xiǎn)。
觀察性研究已經(jīng)得出了不一致的證據(jù)，說(shuō)明硒暴露對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的可能影響，但沒(méi)有劑量-反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。當(dāng)我們匯總這些研究的結(jié)果時(shí)，總的來(lái)說(shuō)，他們提出了癌癥暴露與隨后任何癌癥或某些特定癌癥（如結(jié)腸癌和前列腺癌）發(fā)病率之間的負(fù)相關(guān)。然而，觀察性研究有很大的弱點(diǎn)。由于所用硒暴露指標(biāo)的局限性，以及對(duì)導(dǎo)致總體暴露的特定硒物種的不確定性，參與者的硒暴露狀態(tài)可能被錯(cuò)誤分類。此外，生活方式或營(yíng)養(yǎng)因素（觀察性設(shè)計(jì)的營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)研究中的一個(gè)主要和眾所周知的偏見來(lái)源）的未測(cè)量混雜可能已經(jīng)存在。因此，這些研究的內(nèi)在有效性是有限的。
目前，流行病學(xué)證據(jù)不支持增加攝入元素可降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的假設(shè)。需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估硒是否會(huì)影響具有特定遺傳背景或營(yíng)養(yǎng)狀況的個(gè)體的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，并確定硒化合物的各種化學(xué)形式對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的不同影響。
1、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)
我們報(bào)告了2002年Duffield Lillico對(duì)NPCT研究（NPCT 2002）中評(píng)估的所有結(jié)果（前列腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌、任何癌癥以及癌癥死亡），除了前列腺癌-使用了2002年Duffield-Lillico 2003a,in:NPCT，以及主要結(jié)果非黑色素瘤皮膚癌-在Duffield Lillico 2003b,in:NPCT 2002上報(bào)道結(jié)果。對(duì)于SELECT研究（SELECT 2009），我們只包括來(lái)自LIPPMAN 2009 in: SELECT 2009的結(jié)果（報(bào)告了連續(xù)補(bǔ)充硒的盲期），而不是來(lái)自Klein 2011, in: SELECT 2009，（報(bào)告了較長(zhǎng)的隨訪期，包括隨后不補(bǔ)充硒的時(shí)期，并且在2008年終止按照該試驗(yàn)的獨(dú)立DSMC的建議進(jìn)行（Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009）。Klein等人的第二份報(bào)告包括32個(gè)月的額外時(shí)間（23%的人次增加），以及第一個(gè)隨訪期，結(jié)果與Lippman等人2009年的結(jié)果基本相似。對(duì)于SELECT中的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，我們使用了Lotan 2012,in:SELECT 2009的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)包含了與Klein 2011,in:SELECT 2009相同的延長(zhǎng)隨訪期，但這是SELECT試驗(yàn)中唯一可用的關(guān)于該癌癥類型的報(bào)告。對(duì)于SELECT前列腺癌，我們還評(píng)估了2014年發(fā)表的三份報(bào)告，其中涉及特定人群亞群和癌癥亞型（Albanes 2014；Kristal 2014；Martinez 2014）。在ECOG試驗(yàn)中，我們使用了2013年所有癌癥類型的報(bào)告（Karp 2013）。
1.1預(yù)防結(jié)果
1.1.1任何癌癥的發(fā)病率和死亡率
五項(xiàng)研究評(píng)估了任何癌癥發(fā)病率的結(jié)果（Algotar 2013; Karp 2013; Lubinski 2011; NPCT 2002; SELECT 2009），我們?cè)u(píng)估了其中三個(gè)試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低（Algotar 2013; Karp 2013; SELECT 2009）。在接受補(bǔ)充硒治療的10026名受試者中檢測(cè)到1043例病例，在分配給安慰劑治療的9449名受試者中檢測(cè)到942例病例。在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（RR 1.01，95%置信區(qū)間（CI）0.93-1.10）的研究中，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低的證據(jù)，在包括所有研究在內(nèi)的分析中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)（RR 0.99，95%置信區(qū)間0.86-1.14）。當(dāng)我們將所有癌癥的死亡率作為一個(gè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估時(shí)，我們只能在分析中作出兩項(xiàng)研究（NPCT 2002; SELECT 2009），其中一項(xiàng)是低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（SELECT 2009）。當(dāng)我們僅考慮后一項(xiàng)試驗(yàn)時(shí)，硒組和安慰劑組的死亡率沒(méi)有差異（相對(duì)危險(xiǎn)度1.02，95%可信區(qū)間0.80-1.30）。然而，當(dāng)我們考慮所有研究時(shí)，硒組的風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組（相對(duì)危險(xiǎn)度0.81，95%可信區(qū)間0.49-1.32）。
1.1.2頭頸癌
兩個(gè)試驗(yàn)研究了硒補(bǔ)充對(duì)頭頸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響（Karp 2013; NPCT 2002），但只有一個(gè)試驗(yàn)具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013）。在僅限于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究的分析中，這種癌癥類型的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)了相關(guān)性，總RR為1.00（95%可信區(qū)間0.18-5.45），基于硒組13例和安慰劑組9例的估計(jì)值（RR 1.22，95%可信區(qū)間0.52至2.85），分析匯集兩項(xiàng)研究得出了統(tǒng)計(jì)上不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。
1.1.3食管癌
兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了與硒補(bǔ)充相關(guān)的食道癌風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013; NPCT 2002），但只有一個(gè)試驗(yàn)具有較低的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013）。這些研究中的病例數(shù)非常低（硒組3例，安慰劑組5例），因此得出非常不精確的RR估計(jì)。唯一偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低的研究中，食管癌的總RR為1.50（95%0.06至36.86），總體研究中為0.53（95%CI為0.12至2.28）。
1.1.4結(jié)直腸癌
三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)調(diào)查了補(bǔ)充硒后結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究報(bào)告硒組76例，安慰劑組83例，其中2例偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低（Karp 2013; NPCT 2002; SELECT 2009）。在兩項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低的研究中（Karp 2013; SELECT 2009），結(jié)直腸癌的總RR為0.99（95%可信區(qū)間0.69-1.43），在所有研究中為0.74（95%可信區(qū)間0.41-1.33）。
1.1.5肝癌
四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了硒補(bǔ)充對(duì)肝癌預(yù)防的效果，其中三項(xiàng)是在中國(guó)進(jìn)行的，參與者來(lái)自啟東市的不同高危人群，另一項(xiàng)是在美國(guó)對(duì)切除的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的（Karp 2013; Li 2000; Yu 1991; Yu 1997）。Yu 1997文獻(xiàn)報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)2474名肝癌患者一級(jí)親屬的試驗(yàn)。在兩年的研究期間，研究者觀察了硒組的10名參與者，他們接受200μg硒酵母每天，以及安慰劑組的13例（RR 0.55，95%可信區(qū)間0.24-1.25）。Yu 1997在226名男性和女性乙型肝炎表面抗原（HBs-Ag）攜帶者中研究了一個(gè)為期四年的200μg硒酵母每天的補(bǔ)充期。在8年的隨訪期間，研究者發(fā)現(xiàn)安慰劑組有11例（人次發(fā)生率：1573.03/100000），硒組有4例（RR 0.36，95%可信區(qū)間0.12-1.11）。干預(yù)組干預(yù)期間的平均血硒水平為152微克/升，對(duì)照組為107微克/升。Li 2000隨機(jī)分配2065名男性HBs-Ag攜帶者接受為期3年的0.5mg亞硒酸鈉或安慰劑治療。接受硒治療的1112名受試者中出現(xiàn)34例肝癌，953名安慰劑受試者中出現(xiàn)57例（RR 0.51，95%可信區(qū)間0.34-0.77）。
Karp 2013將521名有切除非小細(xì)胞肺癌病史的患者分配到200μg/d硒作為硒化酵母的實(shí)驗(yàn)組或安慰劑對(duì)照組。在隨訪期間，研究人員診斷出6例新發(fā)的肝癌（實(shí)際上編碼為“肝、膽囊和膽管”）全都在硒組中。我們認(rèn)為這項(xiàng)研究具有較低的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。
由于缺乏明確的分配序列生成報(bào)或分配隱藏，和/或結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，這三項(xiàng)中國(guó)研究存在不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)僅有的一項(xiàng)由于偏倚風(fēng)險(xiǎn)而未降級(jí)的研究進(jìn)行限制性分析得出的RR為6.52（95%可信區(qū)間0.37至115.49）。四項(xiàng)研究的總RR為0.52（95%可信區(qū)間0.35-0.79）。
1.1.6黑色素瘤
三個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了硒補(bǔ)充后黑素瘤的風(fēng)險(xiǎn)（Algotar 2013；Karp 2013；NPCT 2002），但我們認(rèn)為其中只有兩個(gè)具有較低的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Algotar 2013；Karp 2013）。在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，8例硒組和4例安慰劑組的總RR估計(jì)值為1.35（95%可信區(qū)間0.41-4.52）。當(dāng)考慮所有研究時(shí)，相對(duì)危險(xiǎn)度估計(jì)值略低（RR 1.28，95%可信區(qū)間0.63-2.59）。
1.1.7非黑色素瘤皮膚癌
1.1.7.1 總的非黑色素瘤皮膚癌
非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)是NPCT的主要結(jié)果，補(bǔ)充硒組的風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組（未調(diào)整的RR 1.27，95%可信區(qū)間1.11-1.45）（NPCT 2002）。調(diào)整混雜因素（危險(xiǎn)比（HR）1.17，95%可信區(qū)間1.02-1.34）后，多變量分析證實(shí)了這一增加，并集中在基線血漿硒含量最高（≥105.6微克/升）的2/3參與者中，盡管在所有基線血漿硒水平的1/3中發(fā)現(xiàn)非黑色素瘤皮膚癌總風(fēng)險(xiǎn)增加（Reid 2008）。年齡、性別或吸煙習(xí)慣似乎沒(méi)有引起這種效應(yīng)的變化，在補(bǔ)充硒的第一個(gè)時(shí)期（1至2年）發(fā)生的消除病例可導(dǎo)致相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)輕微下降。隨機(jī)化時(shí)，參與者的平均硒血漿濃度為114微克/升。在美國(guó)佐治亞州梅肯市的一個(gè)單一地點(diǎn)進(jìn)行的NPCT組中，包括200和400μg/d硒的補(bǔ)充（REID 2008），在調(diào)整年齡、性別和吸煙后，200μg/d組的非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加（未調(diào)整的RR 1.49，95%可信區(qū)間1.10-2.03；調(diào)整的HR 1.50，95%可信區(qū)間1.13-2.04）。在400-μg/d組中沒(méi)有增加（未調(diào)整的RR 0.88，95%可信區(qū)間0.66-1.16；調(diào)整的HR 0.91，95%可信區(qū)間0.69-1.20）。其余地點(diǎn)僅給予200μg/d硒補(bǔ)充，RR為1.24（95%可信區(qū)間1.07-1.45），HR為1.18（95%可信區(qū)間1.02-1.37）?；€血漿硒水平在本次子研究中的分布與NPCT主要研究中的分布相似，根據(jù)基線硒暴露情況，沒(méi)有證據(jù)表明效果發(fā)生了改變?？傮w而言，NPCT不支持補(bǔ)充硒酵母對(duì)這些人群中非黑色素瘤皮膚癌的預(yù)防作用；相反，研究人員報(bào)告了硒對(duì)這類癌癥的促癌作用，這項(xiàng)主要的試驗(yàn)結(jié)論提高了人們對(duì)此類硒的補(bǔ)充的潛在有害影響的關(guān)注（NPCT 2002）。
SELECT是迄今為止進(jìn)行的最大的硒補(bǔ)充試驗(yàn)（Select 2009），迄今為止尚未調(diào)查非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)病率。法國(guó)184名器官移植受者接受了一項(xiàng)小規(guī)模的試驗(yàn)，他們被認(rèn)為具有高的癌前和惡性上皮病變風(fēng)險(xiǎn)（Dreno 2007），這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了非黑色素瘤皮膚癌。在5年的隨訪中，91名補(bǔ)充硒的受試者（6例；6.6%）與93名補(bǔ)充安慰劑的受試者（2例；2.2%；p=0.15）相比，發(fā)現(xiàn)前者皮膚癌的發(fā)病率更高，他們?cè)谧畛醯?年中，每天補(bǔ)充含200μg硒的硒化酵母。
一項(xiàng)針對(duì)前列腺癌高?；颊叩男∫?guī)模試驗(yàn)還調(diào)查了200和400μg/d硒補(bǔ)充劑對(duì)非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，平均隨訪3年（Algotar 2013）。本研究的非黑色素瘤皮膚癌結(jié)果顯示，232名安慰劑治療受試者中出現(xiàn)3例，467名硒補(bǔ)充受試者中出現(xiàn)11例（234名接受200μg/d硒治療的受試者中出現(xiàn)8例，233名接受400μg/d硒治療的受試者中出現(xiàn)3例），總的來(lái)說(shuō)補(bǔ)充硒后風(fēng)險(xiǎn)增加（我們計(jì)算的發(fā)病率比為1.8，95%可信區(qū)間為0.5-10.2），但沒(méi)有劑量-反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。
ECOG試驗(yàn)對(duì)非黑色素瘤皮膚癌進(jìn)行了調(diào)查，在521名安慰劑治療參與者的隨訪中發(fā)現(xiàn)6例，1040名硒分配參與者中發(fā)現(xiàn)11例（Karp 2013）。本研究中非黑色素瘤皮膚癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR計(jì)算為0.80（95%可信區(qū)間0.44-1.45）。
總的來(lái)說(shuō)，補(bǔ)充硒的受試者中非黑色素瘤皮膚癌的總風(fēng)險(xiǎn)比可以通過(guò)匯集上述試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)比來(lái)計(jì)算，而不是通過(guò)使用受試者和病例的數(shù)量來(lái)計(jì)算，因?yàn)镹PCT中診斷出的皮膚癌病例數(shù)量沒(méi)有在相關(guān)出版物中報(bào)告（NPCT 2002）。估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)比僅限于兩個(gè)偏倚低的試驗(yàn)，表明與200μg/d的硒補(bǔ)充劑相關(guān)的非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不穩(wěn)定地增加（風(fēng)險(xiǎn)比1.16，95%置信區(qū)間0.30-4.42），當(dāng)對(duì)四個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行總體分析時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果相似（風(fēng)險(xiǎn)比1.23，95%置信區(qū)間0.73-2.08）（KARP 2013）。
1.1.7.2 基底細(xì)胞癌（BCC）
Algotar 2013發(fā)現(xiàn)，在200和400μg/d硒組中，RR分別為0.86（95%可信區(qū)間0.42-1.77）和0.80（95%可信區(qū)間0.38-1.66）；兩個(gè)治療組的RR合并為0.83（95%可信區(qū)間0.45-1.54）。ECOG 5597發(fā)現(xiàn)RR為0.54（95%置信區(qū)間0.26-1.14）（KARP 2013）。
在NPCT 2002的盲治期結(jié)束時(shí)，200μg/d硒組基底細(xì)胞癌的未調(diào)整RR為1.17（95%可信區(qū)間1.02-1.35），調(diào)整HR為1.09（95%可信區(qū)間0.94-1.26）。補(bǔ)充的前兩年內(nèi)發(fā)生的消除病例對(duì)RR沒(méi)有影響。Reid 2008在400-μg/d硒的子研究中發(fā)現(xiàn)，這種癌癥類型的粗略RR為0.90（95%可信區(qū)間0.65-1.24），校正HR為0.95（95%可信區(qū)間0.69-1.29）。在一項(xiàng)沒(méi)有RR估計(jì)值的小型試驗(yàn)中（Dreno 2007），91名補(bǔ)充硒的參與者中出現(xiàn)3例BCC，93名接受安慰劑的參與者中出現(xiàn)1例。
1.1.7.3 鱗狀細(xì)胞癌（SCC）
Algotar 2013發(fā)現(xiàn)200和400μg/d試驗(yàn)人群的RR分別為0.58（95%可信區(qū)間0.27-1.25）和0.12（95%可信區(qū)間0.03-0.50），所有參與者的RR均為0.35（95%可信區(qū)間0.17-0.72）。ECOG 5597發(fā)現(xiàn)RR為0.92（95%置信區(qū)間0.34-2.47）（Karp 2013）。
在NPCT 2002中，補(bǔ)充硒增加了SCC的風(fēng)險(xiǎn)（未調(diào)整的RR 1.32，95%可信區(qū)間1.09-1.60；調(diào)整的HR 1.25，95%可信區(qū)間1.03-1.51）。補(bǔ)充硒對(duì)SCC風(fēng)險(xiǎn)的不良影響似乎隨著基線時(shí)血漿硒水平的增加而增加，因?yàn)橹挥性诨€水平的最高（≥105.6微克/升）2/3的參與者中才能看到更高的風(fēng)險(xiǎn)，這表明補(bǔ)充硒與基線暴露之間存在相互作用。在400-μg/d硒子組研究中（REID 2008），研究人員報(bào)告補(bǔ)充硒不會(huì)改變SCC風(fēng)險(xiǎn)（粗RR 1.20，95%可信區(qū)間0.85-1.68；調(diào)整HR 1.05，95%可信區(qū)間0.71-1.56）。較小的試驗(yàn)Dreno 2007報(bào)告，91名補(bǔ)充硒的患者中有2人被診斷為鱗狀細(xì)胞癌，而安慰劑參與者中沒(méi)有觀察到任何病例。
1.1.8肺癌
三個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了硒給藥相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；NPCT 2002；SELECT 2009），其中兩個(gè)被評(píng)估為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；SELECT 2009）。當(dāng)我們將分析局限于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究時(shí)，總的RR估計(jì)值為1.16（95%可信區(qū)間0.89-1.50），當(dāng)我們將所有研究包括在內(nèi)時(shí)，總的RR估計(jì)值為1.03（95%可信區(qū)間0.78-1.37）。
1.1.9女性乳腺癌
三項(xiàng)研究評(píng)估了與硒補(bǔ)充劑相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；Lubinski 2011；NPCT 2002），其中一項(xiàng)研究被認(rèn)為具有較低的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013）。低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究的RR為2.04（95%可信區(qū)間0.44-9.55），由于病例數(shù)量較少（硒組8例，安慰劑組2例），統(tǒng)計(jì)不精確。所有研究的綜合RR為1.44（95%可信區(qū)間0.96-2.17）。
1.1.10膀胱癌
三項(xiàng)研究評(píng)估了膀胱癌的結(jié)果（Karp 2013；NPCT 2002；SELECT 2009），其中兩項(xiàng)被我們判定為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；SELECT 2009），僅有的低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究的總RR為1.07（95%可信區(qū)間0.76-1.52）。所有研究的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.10（95%可信區(qū)間0.79-1.52），包括146例患者（硒組79例，安慰劑組67例）。
1.1.11前列腺癌
五項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了前列腺癌（Algotar 2013；Karp 2013；Marshall 2011；NPCT 2002；SELECT 2009），除NPCT 2002外，所有這些試驗(yàn)均被認(rèn)為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。基于前列腺癌的低偏倚試驗(yàn)的元分析顯示，9630名補(bǔ)充硒的受試者（520例）的RR為1.01（95%可信區(qū)間為0.90-1.14），相比于9312名分配給安慰劑的受試者（500例），表明干預(yù)（200μg/d補(bǔ)充有機(jī)硒）對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，結(jié)果非常一致，在這些研究中沒(méi)有異質(zhì)性（I2=0.0%）?？紤]到所有的研究，總的RR為0.91（95%可信區(qū)間0.75-1.12）；由于增加了NPCT（NPCT 2002），出現(xiàn)了中等異質(zhì)性（I²=36%）。
首次研究硒暴露與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的試驗(yàn)（NPCT 2002）報(bào)告了硒治療組的前列腺癌癥發(fā)病率的減少，在第一個(gè)隨訪期特別高（1983-1993，校正HR為0.35，95%可信區(qū)間0.16-0.65），在整個(gè)隨訪期間略高但仍遠(yuǎn)低于總體（1983-1996年；HR為0.48，95%可信區(qū)間0.28-0.80）。基線血漿硒水平的分層分析顯示，在中間組（106.8-123.2μg/L；HR為0.33，95%可信區(qū)間0.13-0.82）中，基線血漿硒≤106.4μg/L（HR 0.14，95%可信區(qū)間 0.03-0.61）的參與者中，積極治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)大大降低，而在較高組（>123.2μg/L）中，HR為1.14（95%可信區(qū)間0.51-2.59）。與PSA>4ng/ml的個(gè)體（HR 0.95，95%可信區(qū)間0.42-2.14）相比，基線PSA≤4ng/ml的參與者補(bǔ)充硒與風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR 0.33，95%可信區(qū)間0.14-0.79）。然而，解釋這些NPCT發(fā)現(xiàn)是復(fù)雜的，存在潛在嚴(yán)重的偏倚來(lái)源。正如研究作者在2003年所報(bào)道的，安慰劑組中前列腺特異性抗原水平升高的受試者與硒組相比，接受前列腺活檢的比例要高得多（35%對(duì)14%；p<0.05； NPCT 2002）。在基線硒濃度最低的受試者中，活檢率差異最大，這一亞組似乎獲得了硒給藥的最大益處。這可能導(dǎo)致嚴(yán)重高估了NPCT中硒補(bǔ)充的影響。
根據(jù)前列腺癌發(fā)病率，SELECT試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)證據(jù)證明補(bǔ)充硒（與安慰劑相比）平均超過(guò)5年以上是有益的（HR 1.03，95%可信區(qū)間0.90-1.18，99%可信區(qū)間0.87-1.24）（SELECT 2009）。與安慰劑組相比，硒添加維生素E組前列腺癌的校正HR為1.05（95%可信區(qū)間0.91-1.20，99%可信區(qū)間0.88-1.25）。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，試驗(yàn)的原始報(bào)告沒(méi)有提供具體的RR估計(jì)，但在停止補(bǔ)充硒后對(duì)該人群進(jìn)行的延長(zhǎng)隨訪期間（SELECT 2009），研究者發(fā)現(xiàn)Gleason 7或更多疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加（HR 1.21，99%可信區(qū)間0.90-1.63）。有趣的是，只包括PSA≤4ng/ml的參與者（NPCT中的實(shí)驗(yàn)組）的SELECT試驗(yàn)表現(xiàn)出最大明顯效果。在對(duì)SELECT人群的進(jìn)一步隨訪中，硒組患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與第一份報(bào)告中描述的風(fēng)險(xiǎn)相比也略有增加，第一份報(bào)告僅包括活性補(bǔ)充期（SELECT 2009）。在對(duì)575例硒組前列腺癌和529例安慰劑組前列腺癌患者的長(zhǎng)期隨訪中，前列腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.09（99%可信區(qū)間為0.93-1.27）。
SELECT中關(guān)于硒給藥與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的三份進(jìn)一步報(bào)告已發(fā)表（Albanes 2014；Kristal 2014；Martinez 2014）；研究人員觀察了比本試驗(yàn)兩個(gè)主要出版物中所述更具體的關(guān)聯(lián)（SELECT 2009）。Kristal 2014在SELECT研究中進(jìn)行了一項(xiàng)病例隊(duì)列研究，包括1739例前列腺癌總病例（其中489例顯示為高級(jí)別（Gleason 7-10）疾病）和3117例隨機(jī)選擇的男性構(gòu)成對(duì)照亞組（Kristal 2014）。在低硒基線狀態(tài)（<60%的趾甲硒）的男性中，硒（僅硒和硒結(jié)合維生素E）對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，但在基線硒暴露的兩個(gè)上五分位數(shù)的參與者中，前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加（HR 1.20，95%可信區(qū)間0.85-1.81），尤其是高級(jí)前列腺癌（HR 1.62，95%可信區(qū)間0.95-2.77）。當(dāng)考慮補(bǔ)充硒（單獨(dú)或維生素E）時(shí)，HR甚至更高，因?yàn)檫@樣的補(bǔ)充會(huì)增加任何前列腺癌（RR 1.27，95%可信區(qū)間0.92-1.74）和高級(jí)疾?。≧R 1.91，95%可信區(qū)間1.20-3.05）的風(fēng)險(xiǎn)。
Martinez 2014研究了硒補(bǔ)充劑對(duì)SELECT參與者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，參與者的基因型與雄激素調(diào)節(jié)的前列腺腫瘤抑制蛋白NKX3.1的mRNA表達(dá)改變有關(guān)。該設(shè)計(jì)仍然是病例隊(duì)列類型，包括1866例前列腺癌病例和3135例非前列腺癌病例。試驗(yàn)作者發(fā)現(xiàn)，硒給藥與rs11781886的CC基因型相結(jié)合會(huì)增加總體前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)（HR 1.68，95%可信區(qū)間1.01-2.78）和低等級(jí)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)（HR 1.81，95%可信區(qū)間1.02-3.23），但他們注意到其他基因型沒(méi)有這種相互作用。
最后，在一個(gè)由1746例前列腺癌病例和3211名男性亞群組成的SELECT亞群中，Albanes 2014調(diào)查了基線血漿α-生育酚和γ-生育酚以及積極補(bǔ)充硒（維生素E作為α-生育酚）對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的可能關(guān)聯(lián)。試驗(yàn)作者發(fā)現(xiàn)，在接受硒補(bǔ)充劑的最高基線α-生育酚類別（第五個(gè)五分位數(shù)）的參與者中，風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重超標(biāo)（HR 2.04，95%可信區(qū)間1.29-3.22，P趨向0.005），在接受硒補(bǔ)充劑的男性中，高等級(jí)（Gleason 7至10級(jí)）疾病的參與者中風(fēng)險(xiǎn)較高（HR 2.12，95%可信區(qū)間1.32-3.40，P趨向0.0002）。這些發(fā)現(xiàn)表明，α-生育酚狀態(tài)與硒補(bǔ)充之間可能存在生物相互作用，從而增加高等級(jí)前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
在Marshall 2011中，在3年的隨訪后，與安慰劑治療的受試者相比，補(bǔ)充硒的前列腺癌發(fā)病率分別為35.6%和36.6%。總體RR為0.91，95%的可信區(qū)間為0.55-1.52（由James Marshall提供，未公布數(shù)據(jù)）。根據(jù)基線血漿硒水平進(jìn)行的RRs分析顯示沒(méi)有劑量反應(yīng)效應(yīng)，當(dāng)基線硒水平的四分位數(shù)增加時(shí)，點(diǎn)估計(jì)值為0.82（95%可信區(qū)間0.40-1.69）、1.38（95%可信區(qū)間 0.68-2.78）、0.98（95%可信區(qū)間0.58-1.68）和0.91（95%可信區(qū)間0.45-1.84）。
NBT報(bào)告，與安慰劑組相比，接受200μg/d和400μg/d的參與者的前列腺癌發(fā)生率分別為0.94（95%可信區(qū)間0.52-1.70）和0.90（95%可信區(qū)間0.48-1.66）（Algotar 2013）。盡管用作血漿硒評(píng)估的平均基線硒狀況高于NPCT（中值126.1 vs 115.0μg/l），但血漿硒水平的最低三分之一的中值（101.1μg/l）遠(yuǎn)低于120μg/l左右的明顯閾值，在該閾值下，硒似乎在NPCT中發(fā)生了有益的作用。此外，正如研究作者所指出的，45%參加本研究的參與者的基線血漿硒水平<123μg/l，這是NPCT結(jié)果中補(bǔ)充硒保護(hù)作用的上限。試驗(yàn)作者還指出：“沒(méi)有一個(gè)基線變量改變硒對(duì)主要終點(diǎn)的影響”，基線時(shí)的血漿硒濃度是這些變量中的一個(gè)（Algotar 2013）。
對(duì)切除的非小細(xì)胞肺癌受試者進(jìn)行的ECOG試驗(yàn)Karp 2013，在安慰劑組和硒組的250名和509名男性受試者中分別出現(xiàn)了9例和16例新診斷的前列腺癌。這使我們能夠計(jì)算補(bǔ)充硒組前列腺癌的RR為0.87（95%可信區(qū)間0.39-1.45）。NPCT之后，沒(méi)有一個(gè)后續(xù)的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供證據(jù)表明基線硒水平可以改變硒補(bǔ)充對(duì)隨后前列腺癌發(fā)生的影響。在NBT中，該試驗(yàn)人群基線血漿硒水平的底類（三分位數(shù)）為101.1μg/l，低于NPCT中底類（106.4μg/l）和中類（106.8-123.2μg/l）的上限，這兩種情況都顯示了隨后前列腺癌發(fā)生率的顯著降低（Algotar 2013）。在SWOG S9917研究中，還提供了四類（四分位數(shù)）基線血漿硒的補(bǔ)充結(jié)果，在任何類別中均未顯示治療效果（Marshall 2011）。這些類別分別為<106、106-132、132-162和>162μg/l，硒供應(yīng)組相應(yīng)的前列腺癌相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.82（95%可信區(qū)間0.40-1.69）、1.38（95%可信區(qū)間0.68-2.78）、0.98（95%可信區(qū)間0.58-1.68）和0.91（95%可信區(qū)間0.45-1.84），而總體研究相對(duì)危險(xiǎn)度為0.97（95%可信區(qū)間0.68-1.39）。因此，在這項(xiàng)高質(zhì)量試驗(yàn)中，基線硒暴露的底部類別與NPCT中的相應(yīng)類別完全相似，但與NPCT相比，補(bǔ)充硒的效果沒(méi)有出現(xiàn)，也沒(méi)有證據(jù)顯示存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。最后，2014年在SELECT開展的一項(xiàng)病例隊(duì)列研究提供了顯示基線硒暴露與補(bǔ)充硒效果之間關(guān)系的數(shù)據(jù)（Kristal 2014）。在這項(xiàng)研究中，硒的平均暴露量高于NPCT和NBT的特征值，研究人員報(bào)告，在基線腳趾甲硒水平的五分之三中，補(bǔ)充硒對(duì)整體前列腺癌和低等級(jí)和高等級(jí)前列腺癌沒(méi)有影響，但增加了兩個(gè)上五分位數(shù)的高等級(jí)前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（單獨(dú)和組合）。這些試驗(yàn)人群的五分位數(shù)臨界值分別為0.758、0.832、0.901和1.003μg/g?？偟膩?lái)說(shuō)，這些結(jié)果清楚地表明，即使在這些西方人群中硒的基線水平最低的亞組中，硒對(duì)預(yù)防前列腺癌也沒(méi)有保護(hù)作用，盡管這是曾被認(rèn)為與硒補(bǔ)充劑的有益效果最密切相關(guān)的癌癥類型。
1.1.12血液學(xué)癌癥
兩項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了與硒給藥相關(guān)的血液學(xué)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；NPCT 2002），僅使用23例患者（硒組14例，安慰劑組9例），但我們認(rèn)為只有一項(xiàng)試驗(yàn)具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013）。在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究中，總的RR為1.00（95%可信區(qū)間0.25-3.99），在考慮所有研究時(shí)，總的RR為1.21（95%可信區(qū)間0.52-2.80）。
1.2不良反應(yīng)結(jié)果
關(guān)于硒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了有關(guān)補(bǔ)充硒的不良反應(yīng)發(fā)生率的意外信息，并意外地成為評(píng)估人類硒暴露的較高安全水平風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)來(lái)源（Vinceti 2017a；Vinceti 2017b）。35名參與者因不良反應(yīng)退出NPCT，主要是胃腸道不適。硒組不良事件的風(fēng)險(xiǎn)比為1.51（95%可信區(qū)間0.74-3.11）（我們的計(jì)算基于隨機(jī)分配的參與者數(shù)量）。Marshall 2011和NPCT 2002關(guān)于青光眼風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)告促使對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行了更多的研究（Bruhn 2009年），并可能導(dǎo)致在隨后的研究中監(jiān)測(cè)到的幾個(gè)潛在不良事件中包括白內(nèi)障和青光眼，研究人員在這些試驗(yàn)中給予硒（Algotar 2013年）。在NPCT中，對(duì)研究開始時(shí)沒(méi)有糖尿病的參與者進(jìn)行的二次分析意外地顯示，硒組2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高（校正HR 1.55，95%可信區(qū)間1.03-2.33）（Stranges 2007）。該研究發(fā)現(xiàn)，在基線水平的所有三分位血漿硒水平中，與硒補(bǔ)充劑相關(guān)的2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管> 121.6 µg/L的高水平組（RR 2.70，95%CI 1.30至5.61）要大大高于低水平（RR 1.13，95%可信區(qū)間0.58-2.18）和中等水平（RR 1.36，95%可信區(qū)間0.60-3.09）。與補(bǔ)充硒相關(guān)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的增加與基線年齡、性別、吸煙狀況和體重指數(shù)（BMI）無(wú)關(guān)，除了體重指數(shù)前三分之一的參與者。SELECT報(bào)道單硒組2型糖尿病發(fā)病率略有增加（RR 1.07，99%可信區(qū)間0.94-1.22）。如Klein研究結(jié)果所示（SELECT 2009），硒補(bǔ)充停止后，任何此類過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)隨著時(shí)間的推移而降低。在本研究中，糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比為1.04（99%可信區(qū)間為0.93-1.17），因此支持了補(bǔ)充硒對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的短期影響。
盡管三項(xiàng)針對(duì)肝癌和Reid 2008的試驗(yàn)并未提及不良反應(yīng)的發(fā)生，而Dreno 2007和Marshall 2011（SWOG 2011試驗(yàn)）顯然未對(duì)糖尿病的發(fā)生率進(jìn)行評(píng)估，但最近三個(gè)階段的RCT調(diào)查了補(bǔ)充硒預(yù)防惡性疾病和非惡性癌癥后糖尿病的發(fā)生情況。在NBT中，在對(duì)699名前列腺癌高危參與者進(jìn)行的5年隨訪中，補(bǔ)充200或400μg/d硒或安慰劑，Algotar 2013分別報(bào)告了12名、12名和7名參與者的糖尿病發(fā)生。這使得我們能夠計(jì)算200和400μg/d硒補(bǔ)充參與者與安慰劑組相比的發(fā)病率比率分別為1.70（95%可信區(qū)間0.62-5.10）和1.71（95%可信區(qū)間0.62-5.12）。ECOG試驗(yàn)是在1561名I期非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的，試驗(yàn)作者在隨訪期間沒(méi)有明確報(bào)告糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比（Karp 2013）。然而，在4年的隨訪（2007年至2011年）中，硒組出現(xiàn)了26例新的糖尿病診斷（基線時(shí)為1040例，其中865例接受了毒性評(píng)估），安慰劑組出現(xiàn)了12例新的糖尿病診斷（521/477）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們可以計(jì)算出RR為1.09（95%可信區(qū)間0.55-2.13），或者，對(duì)于毒性評(píng)估的參與者，與其他試驗(yàn)中觀察到的值相比，RR為1.19（95%可信區(qū)間0.61-2.35），NPCT除外。最近，在一項(xiàng)調(diào)查補(bǔ)硒對(duì)預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤復(fù)發(fā)效果的干預(yù)研究中（與安慰劑相比）（SELCEL試驗(yàn)），在隨訪期間，硒治療組有31例糖尿病患者，安慰劑組有25例糖尿病患者，RR為1.25（95%可信區(qū)間0.74-2.11）（Thompson，2016）。因此，在所有研究這種不良反應(yīng)的試驗(yàn)中，2型糖尿病的過(guò)度發(fā)病率都有系統(tǒng)地出現(xiàn)（Vinceti 2017b）。這項(xiàng)SELECT研究還研究了已知與硒過(guò)度接觸有關(guān)的其他副作用（Vinceti 2001），發(fā)現(xiàn)其中一些副作用有關(guān)聯(lián)。硒治療增加了脫發(fā)（相對(duì)危險(xiǎn)度1.28，95%可信區(qū)間1.07-1.53，基于硒和安慰劑組265/206例）、皮炎（相對(duì)危險(xiǎn)度1.16，95%可信區(qū)間1.03-1.29，619/524）、指甲變化（相對(duì)危險(xiǎn)度1.04，95%可信區(qū)間0.96-1.13，1087/1035）和口臭（相對(duì)危險(xiǎn)度1.17，95%可信區(qū)間0.99-1.38，503/427）的發(fā)生率。
2、觀察性研究
當(dāng)比較高硒暴露水平和低硒暴露水平的癌癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，一個(gè)水平的總風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表明硒暴露與癌癥之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，而低于和高于這個(gè)水平的總風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分別表明高硒暴露的有益或有害影響。我們通過(guò)評(píng)估95%或99%置信區(qū)間的寬度來(lái)評(píng)估點(diǎn)估計(jì)的統(tǒng)計(jì)精度。
2.1病因關(guān)聯(lián)：薈萃分析結(jié)果
2.1.1任何癌癥
我們對(duì)16項(xiàng)癌癥總風(fēng)險(xiǎn)前瞻性觀察研究的結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析，包括超過(guò)276000名參與者的數(shù)據(jù)。Salonen 1984和Salonen 1985的人群重疊。因此，我們?cè)谒C萃分析中只包括了Salonen 1985的數(shù)據(jù)。我們不得不省略Fex 1987，因?yàn)闆](méi)有報(bào)告可信區(qū)間值，無(wú)法根據(jù)可用數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算。
對(duì)于診斷前硒暴露最高類別的受試者，與最低暴露類別的受試者相比，癌癥發(fā)病率的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.72（95%可信區(qū)間0.55-0.93），兩種性別的癌癥死亡率的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.76（95%可信區(qū)間0.59-0.97）。我們觀察到發(fā)病率（i²=45%）和死亡率（i²=67%）存在中度到實(shí)質(zhì)性的差異性。
性別分析顯示男性（發(fā)病率：0.72，95%可信區(qū)間0.46-1.14；死亡率：0.65，95%可信區(qū)間0.45-0.94）低于女性（發(fā)病率：0.90，95%可信區(qū)間0.45-1.77；死亡率：0.91，95%可信區(qū)間0.80-1.03）。
除了一個(gè)（Sun 2016），所有的研究使用循環(huán)生物標(biāo)志物（血清和血漿硒水平）來(lái)評(píng)估硒的狀態(tài)。分析2.4顯示了報(bào)告類別邊界的那些研究的基線暴露量的升序結(jié)果。根據(jù)基線硒水平的增加，該圖未顯示硒狀況與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的任何變化的系統(tǒng)模式。分析2.5顯示硒含量差異的結(jié)果按升序排列。
2.1.2胃癌
自本綜述最后一次更新以來(lái)，還沒(méi)有發(fā)表關(guān)于胃癌和硒暴露的其他隊(duì)列研究；因此，對(duì)這種癌癥類型的薈萃分析仍然基于五項(xiàng)研究。與最低暴露組（i²=51%）相比，最高暴露組男女的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為0.66（95%可信區(qū)間0.43-1.01）。在這項(xiàng)薈萃分析中，我們納入了一個(gè)隊(duì)列兩次，因?yàn)樵囼?yàn)作者報(bào)告的結(jié)果是根據(jù)賁門和非賁門胃癌分層的（Mark 2000,in:Wei 2004）。利用可用的性別分層結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，得出男性的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.43（95%可信區(qū)間0.14-1.32）（i²=56%），女性的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.73（95%可信區(qū)間0.12-4.35）（i²=62%）。
2.1.3結(jié)直腸癌/結(jié)腸癌
六項(xiàng)觀察研究報(bào)告了大腸癌發(fā)病率的數(shù)據(jù)。男性和女性的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)分別為0.82（95%可信區(qū)間0.72-0.94），男性為0.86（95%可信區(qū)間0.65-1.16），女性為0.96（95%可信區(qū)間0.61-1.50）。五項(xiàng)研究報(bào)告數(shù)據(jù)分層或局限于結(jié)腸癌。男性和女性的綜合估計(jì)值分別為0.81（95%可信區(qū)間0.69-0.96），或0.84（95%可信區(qū)間0.56-1.25），或0.68（95%可信區(qū)間0.44-1.04）。
2.1.4肺癌
本薈萃分析包括13項(xiàng)研究。我們沒(méi)有對(duì)Menkes 1986和Knekt 1990的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析，因?yàn)榍罢叩难芯咳后w與Comstock 1997的研究群體重疊（另一項(xiàng)元分析研究），后者的結(jié)果不夠詳細(xì)。
男女肺癌發(fā)病率的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為0.82（95%可信區(qū)間0.59-1.14）。我們注意到研究結(jié)果之間存在顯著的差異性（i2=66%）。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)評(píng)估結(jié)果按性別、硒暴露指示劑（攝入、血液或趾甲含量）、基線血清/血漿底暴露類別和硒水平上升差異分列時(shí)，在匯總估計(jì)中幾乎沒(méi)有差異。在后一種分析中，我們注意到基線硒與風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有劑量反應(yīng)關(guān)系。
2.1.5女性乳腺癌
本薈萃分析包括8項(xiàng)研究。數(shù)據(jù)顯示，基線硒水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性很小，較高暴露的風(fēng)險(xiǎn)略微但不精確的較高（OR 1.09，95%置信區(qū)間0.87-1.37）。結(jié)果的差異性較低（i²=14%）。
2.1.6膀胱癌
5項(xiàng)觀察性研究中膀胱癌發(fā)病率的薈萃分析顯示呈負(fù)相關(guān)，整體風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值0.67（95%可信區(qū)間0.46-0.97）（異質(zhì)性：i²=30%）。性別分類數(shù)據(jù)只能從Michaud 2005年獲得，顯示女性硒暴露與風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而男性沒(méi)有。僅包括男性參與者的兩項(xiàng)研究（Michaud 2002；Nomura 1987）都發(fā)現(xiàn)硒暴露量越高，膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)就越小，但估計(jì)不準(zhǔn)確。性別分層并沒(méi)有降低差異性（男性研究結(jié)果中，i²=40%）。自上次更新本綜述（Vinceti 2014）以來(lái)，沒(méi)有發(fā)表進(jìn)一步的研究。
2.1.7前列腺癌
我們?cè)谒C萃分析中包括21項(xiàng)前列腺癌發(fā)病率的流行病學(xué)研究。高硒暴露的總風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為0.84（95%可信區(qū)間0.75-0.95）（差異性：i²=27%）。采用硒評(píng)估法進(jìn)行的分析分層顯示，當(dāng)通過(guò)血硒水平（OR 0.86，95%可信區(qū)間0.75-0.99）或腳趾甲（OR 0.60，95%可信區(qū)間0.44-0.82）評(píng)估暴露時(shí)，基線硒與風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，但當(dāng)采用飲食評(píng)估法（OR 0.99，95%可信區(qū)間0.85-1.15）時(shí)卻不是。當(dāng)我們根據(jù)基線（血液）硒暴露或硒（血液）水平的差異進(jìn)行分層分析時(shí)，在整個(gè)暴露譜中，硒與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有特定的關(guān)系或模式。
2.2病因?qū)W關(guān)聯(lián)：其他結(jié)果
對(duì)于所有其他類型的癌癥，只有不到五項(xiàng)流行病學(xué)研究提供了數(shù)據(jù)；因此，我們沒(méi)有對(duì)結(jié)果進(jìn)行薈萃分析。我們?cè)诒?中報(bào)告了未包含在薈萃分析中的觀察研究結(jié)果。這些研究結(jié)果都不支持硒暴露與婦科癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，而且胃腸道、呼吸道或泌尿系統(tǒng)癌癥的結(jié)果是不一致的。對(duì)于呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)癌癥，研究報(bào)告高硒暴露的參與者沒(méi)有關(guān)聯(lián)或風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于胃腸道癌癥，包括肝癌和上述其他部位的癌癥，研究發(fā)現(xiàn)高硒暴露與此無(wú)關(guān)或降低風(fēng)險(xiǎn)。
討論
主要結(jié)果匯總
本綜述的目的是檢驗(yàn)補(bǔ)充硒在預(yù)防癌癥方面的效果，更一般地說(shuō)，分析硒暴露與男性和女性癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和預(yù)防效果
我們的目標(biāo)是確定迄今為止實(shí)施的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)使用非常規(guī)方法（如引文追蹤和會(huì)議記錄掃描）擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)搜索，這些方法已被證明能夠?yàn)槠渌黝}的系統(tǒng)審查和元分析提供額外的高質(zhì)量證據(jù)（Greenhagh 2005；Vinceti 2017c）。采用這種方法，我們共確定了10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究了單元素補(bǔ)充劑預(yù)防非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、任何癌癥和其他特定部位的癌癥?？偟膩?lái)說(shuō)，明確和一致的證據(jù)表明，無(wú)論這一觀點(diǎn)是主要還是次要的，補(bǔ)充硒并不能降低隨后的癌癥發(fā)病率。大多數(shù)試驗(yàn)都對(duì)硒補(bǔ)充劑可能產(chǎn)生的有害影響提出了關(guān)注，包括在營(yíng)養(yǎng)預(yù)防癌癥試驗(yàn)（NPCT）中增加非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)病率，在硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗(yàn)（SELECT）中增加皮膚學(xué)效應(yīng)，以及在所有RCT中增加2型糖尿病，盡管一般有限和統(tǒng)計(jì)上不精確的風(fēng)險(xiǎn)比率（RRS）。在三項(xiàng)肝癌預(yù)防試驗(yàn)中，一項(xiàng)報(bào)告稱，使用無(wú)機(jī)硒補(bǔ)充劑（亞硒酸鈉）的乙肝表面抗原（HBs-Ag）男性攜帶者在三年內(nèi)患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)大大降低，另外兩項(xiàng)報(bào)告稱有機(jī)硒補(bǔ)充劑（硒酵母）對(duì)同樣癌癥部位的影響很?。↙i 2000；Yu 1991；Yu 1997）。由于與隨機(jī)分組和結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性相關(guān)的幾個(gè)方法學(xué)問(wèn)題，我們認(rèn)為所有三個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)都不清楚。因此，我們不能得出結(jié)論，我們發(fā)現(xiàn)硒補(bǔ)充劑作為預(yù)防肝癌的藥物有很強(qiáng)的支持作用。不幸的是，除了ECOG 5597（Karp 2013），其他試驗(yàn)的次要結(jié)果中沒(méi)有包括肝癌。在這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究人員僅在硒治療的參與者中報(bào)告了肝、膽囊和膽管癌的新病例；然而，試驗(yàn)作者總共觀察到6例病例，使得風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高度不穩(wěn)定。此外，本試驗(yàn)中的人群（包括有切除非小細(xì)胞肺癌病史的患者）與普通人群有很大不同。
NPCT（NPCT 2002）報(bào)告所有癌癥（22%）和食道癌（59%）、結(jié)直腸癌（52%）、肺癌（28%）和前列腺癌（46%）的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低，與在此期間的報(bào)告（Clark 1996,in:NPCT 2002）相比下降幅度較小，但仍顯示出較強(qiáng)的癌癥預(yù)防效果。此外，當(dāng)參加者根據(jù)基線血清硒被分類為三分位時(shí)，有證據(jù)表明硒狀態(tài)與補(bǔ)充劑對(duì)所有癌癥和前列腺癌的影響呈反比關(guān)系，而在上兩個(gè)三分位數(shù)中沒(méi)有影響。然而，對(duì)這些結(jié)果的解釋是困難的，因?yàn)樵?003年，試驗(yàn)作者承認(rèn)出現(xiàn)了檢測(cè)偏差，即安慰劑組前列腺活檢的發(fā)生率相當(dāng)高，其原因尚未明確。目前尚不清楚這種檢測(cè)偏差是否僅適用于前列腺癌，或更廣泛地應(yīng)用于其他結(jié)果（例如，如果偏差是由非盲化引起的，情況也是如此）。這種主要的檢測(cè)偏差迫使我們降低了本研究的可靠性。數(shù)據(jù)顯示，在硒供應(yīng)的參與者中，其主要結(jié)果（非黑色素瘤皮膚癌）的發(fā)病率增加，以及其他五種癌癥類型的發(fā)病率增加，包括黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、淋巴瘤和白血病。試驗(yàn)作者指出：“這些結(jié)果雖然不顯著，但基于小病例數(shù)，可能表明補(bǔ)充硒可能增加風(fēng)險(xiǎn)”；這些作者還依賴以前的觀察研究，為這些積極的關(guān)聯(lián)提供一些支持（Duffield Lillico 2002,in:NPCT 2002）。
硒和癌癥研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)是SELECT試驗(yàn)（SELECT 2009），這是一項(xiàng)大型的、良性的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)，在北美洲的男性總?cè)丝谥羞M(jìn)行，而不是前列腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群（血清前列腺特異性抗原（PSA）≤4 ng/ml和直腸檢查未有癌癥）。這項(xiàng)試驗(yàn)被廣泛認(rèn)為是癌癥預(yù)防和研究中的一個(gè)里程碑，在中位隨訪5.5年（風(fēng)險(xiǎn)比（HR）1.04，95%置信區(qū)間（CI）0.90-1.18）后，補(bǔ)充硒的受試者與安慰劑受試者的前列腺癌發(fā)病率沒(méi)有差異，硒對(duì)所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)或其他癌癥（以及心血管疾?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有影響?；€硒的平均值（硒組中135μg/L和安慰劑組的137.6μg/L）高于NPCT（平均血漿硒114μg/L）。本試驗(yàn)中使用的干預(yù)措施不同于NPCT中使用的干預(yù)措施（選擇性的硒代蛋氨酸和前者的硒化酵母），盡管這不太可能導(dǎo)致觀察到的差異（Waters 2013）；在這兩種情況下，干預(yù)措施都包括有機(jī)硒種類（Block 2004）。
在一項(xiàng)針對(duì)器官移植受者的小型研究中（Dreno 2007），非黑色素瘤皮膚癌發(fā)病率意外上升；根據(jù)NPCT的結(jié)果，這是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。在波蘭的Lubinski 2011試驗(yàn)中，包括1135名因BRCA1突變而對(duì)乳腺癌具有高度遺傳易感性的婦女，盡管HRS（分別為1.4，95%可信區(qū)間0.9-2.0；1.3，95%可信區(qū)間0.7-2.5）在統(tǒng)計(jì)上不穩(wěn)定，但證據(jù)更加傾向于所有癌癥和原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，而不是風(fēng)險(xiǎn)降低。在本試驗(yàn)中，干預(yù)措施包括施用250μg/d無(wú)機(jī)四價(jià)硒（亞硒酸鹽）。
最近，對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)高于一般男性人群的受試者進(jìn)行的三項(xiàng)精心開展的第3階段試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑比較，200μg/d硒（一項(xiàng)研究中為硒代蛋氨酸，Marshall 2011；另兩項(xiàng)研究中為硒化酵母，Algotar 2013；Karp 2013）并沒(méi)有降低隨后的癌癥發(fā)病率。這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中包括的人群的基線硒狀況與西南腫瘤組（SWOG）S9917（兩組135至138μg/l）的SELECT相當(dāng)（Marshall 2011），陰性活檢試驗(yàn)（NBT）略低（126.1μg/l）（Algotar 2013），不幸的是，東部合作腫瘤組（ECOG）5597未詳細(xì)說(shuō)明（Karp 2013）。這些高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均以低偏倚風(fēng)險(xiǎn)為特征，其中兩個(gè)試驗(yàn)在計(jì)劃結(jié)束前因無(wú)效而停止，結(jié)果一致表明硒治療對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有任何有益作用。
盡管由于其結(jié)果是非惡性腫瘤而非癌癥，因此不符合我們的薈萃分析的條件，但最近發(fā)表的兩項(xiàng)有關(guān)硒治療參與者結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)值得注意。其中一項(xiàng)試驗(yàn)嵌入了SELECT（Lance 2017），另一項(xiàng)試驗(yàn)是SELCEL試驗(yàn)（一項(xiàng)調(diào)查補(bǔ)硒或塞來(lái)昔布預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤復(fù)發(fā)效果的干預(yù)性研究），將1374名接受結(jié)腸直腸腺瘤切除術(shù)的男性和女性分配到200μg/d硒中作為硒酵母或安慰劑（Thompson 2016）。兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)硒對(duì)大腸癌腺瘤的預(yù)防作用。對(duì)硒進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)產(chǎn)生了與硒暴露相關(guān)的不良影響的明確證據(jù)，顯示了與過(guò)度暴露相關(guān)的健康影響以及這些影響變得明顯的數(shù)量，因此提供的用于人體硒暴露安全上限的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估比環(huán)境研究（如Vinceti 2017a）產(chǎn)生的更可靠。SELECT實(shí)驗(yàn)提供了硒相關(guān)不良反應(yīng)最有力的證據(jù)。這些影響包括皮炎和脫發(fā)、非黑色素瘤皮膚癌、高級(jí)前列腺癌和2型糖尿病的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)先前對(duì)人體過(guò)度暴露于這種元素的健康后果的了解，皮膚病效應(yīng)的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是一種潛在的副作用（Vinceti，2001），盡管這種效應(yīng)可能發(fā)生在硒暴露量高于那些SELECT補(bǔ)充參與者所經(jīng)歷的硒暴露量的情況下，因此需要重新評(píng)估硒暴露上限。NPCT中非黑色素瘤皮膚癌和SELECT中晚期前列腺癌發(fā)病率的增加是非常令人失望的，因?yàn)樗鼈兪沁@些研究的主要終點(diǎn)，預(yù)期它們將減少。補(bǔ)充硒的NPCT受試者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，這也是一個(gè)未預(yù)料到的發(fā)現(xiàn)，主要局限于基線血漿硒含量最高的兩個(gè)三分之一（>105.2微克/升）的受試者，這引起了人們對(duì)硒量安全性的擔(dān)憂，到目前為止，硒量被認(rèn)為是完全安全的（即在200μg/d左右）（Stranges，2007）。因此，隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)增加了這一終點(diǎn)，以監(jiān)測(cè)導(dǎo)致SELECT試驗(yàn)中斷的不良反應(yīng)，以及對(duì)癌癥死亡率的無(wú)效影響和維生素E對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的不良影響（Lippman 2009,in: SELECT 2009）。到目前為止，在試驗(yàn)終點(diǎn)中包括糖尿病的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括研究結(jié)腸直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)，都顯示了硒分配參與者中2型糖尿病的發(fā)病率增加，RRs范圍從1.08到1.71，盡管大多數(shù)估計(jì)在統(tǒng)計(jì)上不精確（Vinceti 2017b）。此外，在SELECT中，在硒補(bǔ)充完成后，干預(yù)組的糖尿病過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)略有降低，進(jìn)一步表明硒攝入與疾病之間存在因果關(guān)系（Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009）。目前，2型糖尿病的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)似乎是最令人關(guān)注的硒的副作用之一，其合理性得到了觀察人類研究（隊(duì)列、病例對(duì)照和橫斷面）的結(jié)果以及一些生物合理性的支持（Galan-Chilet 2017；Su 2016；Thompson 2016；Vinceti 2015；VinceTi 2017b；Zhou 2013）。這些副作用，除了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的無(wú)效結(jié)果外，特別是那些質(zhì)量最高的試驗(yàn)，由于倫理考慮，使新試驗(yàn)的實(shí)施變得非常不可能。
觀察研究與病因?qū)W關(guān)聯(lián)
從我們對(duì)16項(xiàng)關(guān)于癌癥總風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性觀察研究的薈萃分析中，我們發(fā)現(xiàn)，與最低暴露相比，最高暴露硒的癌癥風(fēng)險(xiǎn)更低。最高硒暴露類別的癌癥風(fēng)險(xiǎn)比最低硒暴露類別低28%（95%可信區(qū)間7%-45%），癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)比最低硒暴露類別低24%（95%可信區(qū)間3%-41%）。性別的亞組分析顯示，與女性相比，男性硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的負(fù)相關(guān)增加?？傮w癌癥風(fēng)險(xiǎn)與基線硒水平之間的負(fù)相關(guān)主要?dú)w因于較低的胃腸道癌、肺癌和膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，男性也有前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。在女性中，硒與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。然而，當(dāng)考慮到基線暴露量時(shí)，在觀察研究中調(diào)查的任何主要結(jié)果中，基線硒暴露量和風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有明顯和一致的趨勢(shì)。對(duì)于總體癌癥、肺癌和前列腺癌，在基線暴露水平最低的參與者中，與中等或高水平的參與者相比，在最高硒類和最低硒類人群中缺乏較低的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，這表明硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系。這一點(diǎn)得到了支持，因?yàn)槲┞兜淖罡吆妥畹皖悇e的差異與相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比之間沒(méi)有關(guān)系，進(jìn)一步表明暴露的較大差異與RR的大而一致的下降沒(méi)有關(guān)系。最后，觀察性研究所產(chǎn)生的證據(jù)的進(jìn)一步不確定性來(lái)自于不同研究所產(chǎn)生的同一癌癥類型的不一致的、有時(shí)甚至是嚴(yán)重矛盾的結(jié)果。我們幾乎看不到居住地理區(qū)域?qū)ξc癌癥關(guān)系的任何影響。然而，應(yīng)該注意的是，我們研究的大多數(shù)觀察隊(duì)列研究是在歐洲和美國(guó)進(jìn)行的，沒(méi)有一項(xiàng)是在非洲或南美進(jìn)行的。這種區(qū)域分布似乎反映了非西方國(guó)家和資源貧乏國(guó)家在流行病學(xué)研究中的代表性不足（Pearce，2004）。流行病學(xué)研究中不同的區(qū)域代表性對(duì)這一綜述特別有意義，因?yàn)槿澜缛祟惖奈坎町惡艽?。即使所包括的?duì)列中測(cè)得的硒水平反映了大量自然存在的硒暴露，研究人員也報(bào)告了南美洲（Jaffé 1992）、非洲（Hurst 2013b）、中國(guó)（Li 2012）和印度（Chawla 2016）人群中硒暴露水平最低和最高的一些地區(qū)，這些地區(qū)未經(jīng)任何調(diào)查，除了三個(gè)中國(guó)試驗(yàn)外，其他的觀察研究都進(jìn)行了回顧。關(guān)于與性別相關(guān)的影響，我們對(duì)縱向研究的薈萃分析顯示，在某些情況下，癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度與男性硒含量呈負(fù)相關(guān)，但在同一癌癥類型的女性中則不存在。不幸的是，盡管半數(shù)以上的研究包括混合性人群，但大多數(shù)研究沒(méi)有報(bào)告性別分類結(jié)果。在現(xiàn)有的性別特異性研究結(jié)果中，男性的比例過(guò)高，這一事實(shí)可能會(huì)妨礙對(duì)女性硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的評(píng)估。理論上，男女身體成分的變化，包括瘦體重與脂肪成分，或兩性的代謝或營(yíng)養(yǎng)需求的差異（例如，更高的抗氧化需求，尤其是對(duì)泌尿系統(tǒng)的需求）等因素，可能與硒用于預(yù)防癌癥的差異效應(yīng)有關(guān)。
關(guān)于用于評(píng)估硒暴露及其與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系的指標(biāo)，我們?cè)谕ㄟ^(guò)評(píng)估飲食攝入來(lái)評(píng)估硒狀況時(shí)觀察到一般無(wú)效的關(guān)聯(lián)，盡管當(dāng)我們使用諸如血液或指甲硒水平等生物標(biāo)記物時(shí)，在特定癌癥部位出現(xiàn)了一些相反的關(guān)聯(lián)。我們?cè)诒揪C述的前一版本中對(duì)硒暴露指標(biāo)的特點(diǎn)和局限性進(jìn)行了廣泛的回顧，特別是參考了飲食評(píng)估方法和生物標(biāo)記，以及評(píng)估不同指標(biāo)有效性的研究之間的不一致（Ashton 2009；Fairweather-Tait 2011；Jablonska 2015a；Vinceti 2014）。特別是，大量文獻(xiàn)涉及飲食評(píng)估方法的局限性，主要與單一食物類型中硒含量的巨大變化以及暴露的生物標(biāo)志物的局限性有關(guān)。關(guān)于后者，暴露錯(cuò)誤分類的一個(gè)主要來(lái)源是無(wú)機(jī)和有機(jī)硒物種的不同行為，它們?cè)隗w內(nèi)的保留和在特定身體組織中的積累趨勢(shì)差異很大，盡管這并不一定與它們的生物活性相關(guān)（Behne 1996；Behne 2010；Kim 2001；Michalke 2017；Panter 1996；Slavik 2008；Solovyev 2013；Steen 2008；Tiwarine 2006；Vinceti 2013c）。研究人員經(jīng)常提出，硒蛋白活性可能是硒狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)，可能與癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（Vinceti 2017b），但這一關(guān)系受到質(zhì)疑，因?yàn)檠趸瘧?yīng)激的不同來(lái)源（矛盾地包括促氧化硒種類本身）可能上調(diào)硒蛋白活性（Jablonska 2015a）。此外，攝入重金屬和其他飲食因素，如維生素、類金屬和氨基酸（如蛋氨酸），可能會(huì)改變硒的健康影響，或硒暴露與生物標(biāo)志物之間的關(guān)系（Jablonska 2015a；Vinceti 2000），這是由于代謝相互作用或組織特異性沉積和硒保留的變化（Behne 1996；Zeng 2005；Zwolak 2012）?？偟膩?lái)說(shuō)，現(xiàn)有證據(jù)表明，在硒的觀察研究中，暴露錯(cuò)誤分類的可能性，以及與基于評(píng)估周圍生物標(biāo)志物中總硒含量的方法相關(guān)的陷阱，表明在某些情況下，營(yíng)養(yǎng)攝入的測(cè)量提供的暴露估計(jì)比由生物標(biāo)志物提供的可能更好，特別是在相對(duì)暴露于無(wú)機(jī)和有機(jī)元素物種的情況下。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)硒和癌癥的觀察隊(duì)列研究的特點(diǎn)是隨機(jī)暴露錯(cuò)誤分類，從而將RRs向統(tǒng)一方向轉(zhuǎn)移，并降低檢測(cè)實(shí)際相關(guān)性的能力。然而，一些暴露錯(cuò)誤分類可能是非隨機(jī)的，例如吸煙引起的，盡管它是硒暴露的來(lái)源，但也會(huì)導(dǎo)致較低的身體硒水平，這可能是由于鎘在增加硒排泄中的作用（Vinceti 2000）。在這種情況下，基于生物標(biāo)志物（血清/血漿硒水平）的暴露錯(cuò)誤分類可能具有顯著的偏倚風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，并且可能與某些程度的混淆有關(guān)，這是由于吸煙對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的眾所周知的影響，這不能被充分地捕獲和控制。在觀察性研究中，吸煙控制不足被認(rèn)為是導(dǎo)致低硒水平和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間假關(guān)聯(lián)的主要混雜因素（Beane Freeman，2015）。
除了暴露錯(cuò)誤分類，可能比這更重要，影響觀察研究的一個(gè)主要問(wèn)題是未測(cè)量的混雜（Vinceti 2016a）。這種潛在的偏倚比暴露錯(cuò)誤分類更令人擔(dān)憂，因?yàn)樗赡茉谝粋€(gè)方向上系統(tǒng)性地偏向RRs，特別是對(duì)某些癌癥類型。此外，鑒于數(shù)百種營(yíng)養(yǎng)和非營(yíng)養(yǎng)生活方式變量可能與硒攝入量和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的變化有關(guān)，檢測(cè)（和控制）這種偏差是極其困難和幾乎不可能的。這些因素包括吸煙（Beane Freeman 2015；Vinceti 2013b）、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（似乎與男性和女性的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位呈正相關(guān)）（Gundacker 2006；Niskar 2003），以及可能在飲食中有數(shù)百種營(yíng)養(yǎng)和毒理因素，以及硒攝入量。在觀察性研究中，一種降低未測(cè)量混雜風(fēng)險(xiǎn)的方法可能包括調(diào)查飲食模式而不是單一營(yíng)養(yǎng)素，但這些調(diào)查似乎沒(méi)有對(duì)飲食質(zhì)量做出調(diào)整。最后，應(yīng)該指出的是，大多數(shù)研究沒(méi)有考慮到遺傳因素（與含硒蛋白或其他相關(guān)）在硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系中的作用，盡管一些研究已經(jīng)表明了這種關(guān)系的重要性（Jablonska 2016；Meplan 2014）；遺傳因素的真正相關(guān)性尚未明確定義。一些研究檢查了含硒蛋白相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，表明了編碼含硒蛋白的基因中的遺傳變異在改變癌癥風(fēng)險(xiǎn)或確定硒暴露與隨后癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系中的作用，盡管結(jié)果并不一致（Geybels 2013；Meplan 2012；Penney 2010；Penney 2013；Slattery 2012；Takata 2011）。
由于認(rèn)識(shí)到觀察性研究的基本局限性，甚至是那些可以避免選擇偏差或逆轉(zhuǎn)因果關(guān)系的縱向設(shè)計(jì)研究，研究人員在20世紀(jì)90年代和2000年代設(shè)計(jì)并開展了幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，作為研究硒補(bǔ)充劑對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這些干預(yù)研究的證據(jù)基礎(chǔ)已經(jīng)變得如此龐大和完整，以至于可以對(duì)某些特定癌癥類型的硒補(bǔ)充相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面評(píng)估。有趣的是，人們對(duì)硒的癌癥預(yù)防作用的主要興趣不僅來(lái)源于觀察性研究（主要是生態(tài)和隊(duì)列設(shè)計(jì)）（Vinceti 2013b），還來(lái)源于一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，即1996年出版的NPCT的Ad中期分析，這兩項(xiàng)研究由于它所報(bào)告的明顯的巨大效益都引起了科學(xué)界和公眾的極大興趣（Clark 1996,in:NPCT 2002）。最近的低偏差隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Algotar，2013；Marshall，2011；SELECT，2009）的無(wú)效結(jié)果也不表明遺傳因素在改變硒和癌癥關(guān)系中的主要或強(qiáng)大作用，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)果通常是無(wú)效的或令人不安的。從SELECT的最新數(shù)據(jù)中可以看到一個(gè)例外，這表明NKX3.1雄激素調(diào)節(jié)的前列腺腫瘤抑制蛋白的基因變體可能會(huì)改變或增加與硒補(bǔ)充相關(guān)的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)（Martinez 2014）。
從方法學(xué)的角度來(lái)看，我們承認(rèn)，對(duì)比觀察研究中最高和最低暴露類別之間的風(fēng)險(xiǎn)，如本薈萃分析所述，最適合于在絕對(duì)暴露水平上觀察到一致的減少或增加時(shí)確定影響。這種元分析方法可能忽略了其他關(guān)聯(lián)（如閾值效應(yīng)、U形關(guān)系），或者它們的真實(shí)效果可能已經(jīng)減弱。
證據(jù)的整體完整性和適用性
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及預(yù)防效果
這篇綜述調(diào)查了各種各樣的癌癥，與以前的綜述相比，大大擴(kuò)展了分析范圍。然而，癌癥并不是一個(gè)統(tǒng)一的狀態(tài)，惡性腫瘤在腫瘤生物學(xué)上表現(xiàn)出很大的差異。在包括的預(yù)防試驗(yàn)中，只有非黑色素瘤皮膚癌、肝癌和前列腺癌被作為主要結(jié)果進(jìn)行了研究，并且，就這些主要結(jié)果而言，研究人群的特定特征可能限制結(jié)果的通用性。參加皮膚癌和肝癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的受試者屬于受調(diào)查結(jié)果高危人群，參加高質(zhì)量前列腺癌試驗(yàn)的受試者處于患此病的平均風(fēng)險(xiǎn)（Karp 2013；SELECT 2009）或高危風(fēng)險(xiǎn)（Algotar 2013；Marshall 2011）。NPCT的大多數(shù)參與者是老年人和白人，主要是美國(guó)的男性居民，最近的試驗(yàn)僅限于美國(guó)男性人群。
NPCT中硒的平均基線暴露量低于美國(guó)隨后進(jìn)行的試驗(yàn)的特征，盡管它與一些歐洲人群中的試驗(yàn)更相似。盡管NPCT表明，硒補(bǔ)充僅在基線硒暴露的最低范圍內(nèi)有益，但在一般以較高平均硒暴露為特征的人群中進(jìn)行的最新研究并未證實(shí)這種相互作用。NPCT還發(fā)現(xiàn)了一種對(duì)性別有強(qiáng)烈影響的適應(yīng)癥，例如，所有與硒補(bǔ)充相關(guān)的癌癥的HR都證明了這一點(diǎn)：男性為0.67（95%可信區(qū)間0.50-0.89），女性為1.20（95%可信區(qū)間0.66-2.20）（NPCT 2002）。參加前列腺癌預(yù)防研究的參與者顯然是來(lái)自北美普通人群的50歲以上的健康男性（SELECT 2009）。大量的樣本和來(lái)自不同社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景的非白人參與者的加入支持了研究結(jié)果對(duì)其他營(yíng)養(yǎng)充足的人群的普遍性。
硒補(bǔ)充劑通常含有有機(jī)或無(wú)機(jī)硒，或兩者的混合物（例如硒化酵母）。不同種類的硒可能對(duì)人體健康產(chǎn)生不同的影響。使用硒化酵母補(bǔ)充劑的高質(zhì)量RCTs，幾乎完全包含有機(jī)硒形式（Block 2004；Waters 2013），發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充對(duì)主要研究結(jié)果沒(méi)有影響，也沒(méi)有有害影響的跡象（即過(guò)度糖尿病風(fēng)險(xiǎn)）（Vinceti 2017b）。SELECT試驗(yàn)使用了硒化酵母的主要成分L-硒代蛋氨酸補(bǔ)充劑，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何預(yù)防作用。研究亞硒酸鈉補(bǔ)充劑的僅有兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了對(duì)肝癌的保護(hù)作用，以及對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)效或不利影響，但我們認(rèn)為這些試驗(yàn)具有不清楚的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。目前尚不清楚這些結(jié)果在其他環(huán)境和具有不同營(yíng)養(yǎng)狀況的人群中的適用性。使用硒補(bǔ)充劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)的結(jié)果解釋時(shí)，應(yīng)考慮硒的不同化學(xué)形式，以及用作補(bǔ)充劑時(shí)可能產(chǎn)生的不同健康影響（Vinceti 2013c；Weekley 2013）。大多數(shù)研究使用有機(jī)硒作為硒化酵母（Algotar 2013；NPCT 2002），或作為硒代蛋氨酸（Marshall 2011；SELECT 2009）。然而，所用的化學(xué)形式不太可能解釋NPCT與其他試驗(yàn)結(jié)果之間的差異（Waters 2013）。關(guān)于這一問(wèn)題，人們感興趣的是意大利北部發(fā)生的“自然實(shí)驗(yàn)”的結(jié)果，其中有一小部分人無(wú)意中飲用了幾年的水，其無(wú)機(jī)六價(jià)形式的硒含量異常高（Vinceti 2000）。對(duì)該人群的隨訪顯示神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加——這并非完全出乎意料的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)闊o(wú)機(jī)硒的潛在神經(jīng)毒性（Vinceti 2014a），同時(shí)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，主要是由于口咽癌、黑色素瘤、腎癌和淋巴惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大（Vinceti 2016b）。
一個(gè)重要的問(wèn)題是，如一些試驗(yàn)作者所建議的，硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（Lu 2016；Rayman 2009）。這有助于解釋選擇和NPCT的不同結(jié)果，也可以假設(shè)地解釋（至少部分地）實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的與觀察研究相比不同的關(guān)系。NPCT發(fā)現(xiàn)，在基線硒水平最低的三分之一參與者中，硒補(bǔ)充具有很強(qiáng)的益處；然而，癌癥的風(fēng)險(xiǎn)突然從兩個(gè)較低的三分之一（HR 0.51和0.70）的明顯保護(hù)作用轉(zhuǎn)變?yōu)檠獫{硒水平最高的三分之一（HR 1.20，95%可信區(qū)間0.77-1.86）的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)。盡管最低和最高三分位數(shù)之間的差異僅為16.4μg/l，相應(yīng)的飲食硒攝入量變化低至約10μg。這就意味著，硒飲食攝入的如此微小的變化會(huì)將元素對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)烈保護(hù)作用轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可能的有害影響——考慮到西方人群的硒攝入量范圍廣泛（從大約20到數(shù)百微克），這是一種難以置信的情況。此外，NPCT（105.6-122.0μg/l）中基線血漿硒的中間三分之一似乎不僅與總的癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，而且與鱗狀細(xì)胞皮膚癌（HR 1.49，95%可信區(qū)間1.05-2.12）和總的非黑色素瘤皮膚癌（NPCT 2002）以及糖尿?。≧R 1.36，95%可信區(qū)間0.60-3.09）的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)也相關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)在基線硒含量最高的三分之一時(shí)也顯著增加（Stranges，2007）?？偟膩?lái)說(shuō)，如果補(bǔ)充硒是為了治療硒缺乏癥，那么這種不良和有益影響的發(fā)生是不可能的。此外，硒對(duì)基線硒水平較低的總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)的最大影響是因?yàn)榍傲邢侔┑陌l(fā)病率顯著降低，但由于補(bǔ)充硒的受試者，的活檢率降低尤其是基線硒水平最低的受試者，這一發(fā)現(xiàn)受到了檢測(cè)偏差的影響。根據(jù)NPCT調(diào)查人員的認(rèn)可（NPCT 2002）。
此外，NPCT后，四個(gè)高質(zhì)量補(bǔ)充硒用于癌癥預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，有三個(gè)研究了基線硒暴露的可能修改效果，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)干預(yù)的有益效果的證據(jù)，即使是在最低的基線暴露類別中。例如，在NBT（Algotar 2013）中，研究人群最低三分之一的平均基線血漿硒水平為101.1微克/升，遠(yuǎn)低于NPCT中三分之一的相應(yīng)水平（114.6微克/升），其中前列腺癌的發(fā)病率低至0.33（95%可信區(qū)間0.13-0.82）。然而，在這一“低”NBT亞組中，研究人員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充硒對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有益的證據(jù)。在SWOG S9917試驗(yàn)（Marshall 2011）中，數(shù)據(jù)顯示，硒攝入量最低的兩類（四分位數(shù)）中硒的零效應(yīng)沒(méi)有變化，其邊界<106和106-132μg/L，類似于兩個(gè)底部NPCT三分位數(shù)和NBT底部類別的切點(diǎn)。在基線硒水平最低的兩個(gè)SWOG人群亞組中，前列腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.82（95%可信區(qū)間0.40-1.69）和1.38（95%可信區(qū)間0.68-2.78），在第三個(gè)上四分位數(shù)中，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.98（95%可信區(qū)間0.58-1.68），說(shuō)明先前硒暴露與補(bǔ)充效果之間沒(méi)有一致的反向關(guān)系（這項(xiàng)研究的趨勢(shì)分析也表明）。SELECT研究人員報(bào)告，盡管沒(méi)有根據(jù)基線硒狀況提供特定的RRs，但硒供應(yīng)參與者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有降低。SELECT中（其他三個(gè)RCTS（NPCT，NBT，SWOG）一樣）血硒含量分布計(jì)算表明，該大試驗(yàn)人群和其他研究人群血漿和血清硒水平存在明顯的重疊。此外，最近在SELECT內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)病例隊(duì)列研究評(píng)估了補(bǔ)充硒對(duì)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，同時(shí)考慮到通過(guò)腳趾甲硒水平評(píng)估的基線硒暴露。這項(xiàng)研究涉及1739例前列腺癌病例和3117名對(duì)照者，但未能在基礎(chǔ)腳趾甲硒含量最低的類別（五分位數(shù)）中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充硒的有益效果（Kristal，2014）。事實(shí)上，在SELECT人群中出現(xiàn)了劑量反應(yīng)效應(yīng)，但在基線硒暴露量的兩個(gè)上五分位數(shù)的參與者中，補(bǔ)充硒會(huì)增加（高等級(jí)）前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（Kristal，2014）。因此，似乎有理由同意SELECT聲明：“為了復(fù)制NPCT的研究結(jié)果，我們對(duì)基線腳趾甲SE分類的低切點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，也沒(méi)有證據(jù)表明在基線Se狀態(tài)較低的男性中進(jìn)行補(bǔ)充（結(jié)果中給出的數(shù)據(jù)）。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為有理由得出這樣的結(jié)論：在美國(guó)男性常見的低硒攝入量范圍內(nèi)補(bǔ)充硒不會(huì)降低PCa風(fēng)險(xiǎn)”（Kristal 2014）。
總的來(lái)說(shuō)，最近高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果不支持假設(shè)不同的基線硒狀態(tài)可能解釋NPCT和Select之間的沖突結(jié)果（Lu 2016；Rayman 2009）。因此，最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果似乎適用于不同程度的背景硒暴露人群，但以極低（<20μg）或高硒攝入為特征的人群除外。
觀察研究與病因?qū)W關(guān)聯(lián)
我們回顧了前瞻性觀察性研究的數(shù)據(jù)，研究人員在沒(méi)有癌癥證據(jù)的人群中測(cè)量硒暴露量，然后對(duì)這些人群進(jìn)行特定時(shí)間的隨訪。我們將系統(tǒng)性回顧局限于隊(duì)列研究，以避免或減少觀察性研究中的兩個(gè)主要偏差來(lái)源，特別是病例對(duì)照研究和橫斷面研究（即選擇偏差和反向因果關(guān)系風(fēng)險(xiǎn)）。數(shù)據(jù)繼續(xù)顯示包括硒暴露評(píng)估、結(jié)果類型和研究人群方面的重要差異，這可能會(huì)影響相關(guān)解釋。對(duì)大多數(shù)經(jīng)薈萃分析的癌癥類型進(jìn)行的少量研究阻礙了對(duì)研究結(jié)果之間異質(zhì)性來(lái)源的徹底調(diào)查。特別是，我們的機(jī)會(huì)有限，無(wú)法探討特定偏倚來(lái)源或流行病學(xué)研究方法學(xué)質(zhì)量對(duì)差異性的影響。
本次審查更新中審查的參與者包括2300000多名個(gè)人，主要來(lái)自歐洲和北美，以及亞洲和澳大利亞，但程度較輕。我們無(wú)法確定來(lái)自非洲或南美的硒和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性觀察研究。這一區(qū)域分布反映了非西方和資源貧乏國(guó)家在流行病學(xué)研究中的代表性不足（Pearce 2004）。流行病學(xué)研究中不同的區(qū)域代表性對(duì)這一綜述特別有意義，因?yàn)槿澜缛祟惖奈坎町惡艽?。在所包括的?duì)列中測(cè)量的硒水平反映了廣泛的自然發(fā)生的硒暴露，如同世界范圍內(nèi)的幾項(xiàng)流行病學(xué)研究所記錄的。然而，在南美洲（Jaffé 1992）的人群中，人類的一些最低和最高硒含量已被報(bào)告，這是一個(gè)未經(jīng)任何審查的觀測(cè)研究調(diào)查的地區(qū)。
超過(guò)一半的研究納入混合性人群，但大多數(shù)沒(méi)有報(bào)告性別分類結(jié)果。在現(xiàn)有的性別特異性研究結(jié)果中，男性的比例過(guò)高，這可能妨礙對(duì)女性硒暴露與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的潛在評(píng)估。盡管存在這種性別失衡，但我們系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)，男性與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系比女性更強(qiáng)烈（相反），對(duì)于女性而言，這種關(guān)系與先前的硒狀況幾乎不存在。這對(duì)胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌是正確的，當(dāng)加入前列腺癌的反向關(guān)聯(lián)時(shí)，會(huì)對(duì)女性的整體癌癥風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響，而這顯然是由于潛在的混淆（如吸煙、職業(yè)暴露或其他飲食因素）或是兩性的硒暴露和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)發(fā)生了真正的變化。
觀察研究中調(diào)查的隊(duì)列成員所經(jīng)歷的硒暴露范圍通常低于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)參與者所經(jīng)歷的范圍，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)參與者將補(bǔ)充硒（通常為200μg/d）及其有機(jī)形式添加到其通常的背景攝入量中作為有機(jī)硒，其范圍從70到90μg/d不等，盡管一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)沒(méi)有提供估計(jì)（Jablonska 2015a）。從理論上講，硒對(duì)癌癥的預(yù)防作用可能只存在于元素?cái)z入量較低（<30至50μg/d）時(shí)，當(dāng)硒驅(qū)動(dòng)的硒蛋白表達(dá)出現(xiàn)“飽和”或“最大化”時(shí)，硒在較高攝入量時(shí)消失。研究經(jīng)常選擇這種蛋白質(zhì)組學(xué)終點(diǎn)作為獲得硒飲食參考值的參考點(diǎn)（Jablonska 2015a；Vinceti 2017a）。干預(yù)性研究尚未檢測(cè)到硒暴露量在每天約50至200微克的硒攝入量范圍內(nèi)，干預(yù)性研究使用了大量的補(bǔ)充硒，考慮到過(guò)去的試驗(yàn)因無(wú)效或安全問(wèn)題而終止，因此不太可能在未來(lái)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行檢測(cè)。這種可能性必須考慮，但在觀察研究的兩個(gè)基本限制范圍內(nèi)——暴露錯(cuò)誤分類和未測(cè)量混淆，這限制了它們產(chǎn)生的證據(jù)的可靠性及其在癌癥預(yù)防方面的適用性。一些證據(jù)表明，即使在低硒暴露水平下，也不太可能存在與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)。首先，我們?cè)诖蠖鄶?shù)癌癥部位的元分析中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果不一致，并且在不同的背景硒暴露水平下，癌癥風(fēng)險(xiǎn)與硒之間缺乏劑量反應(yīng)關(guān)系，或者最高和最低暴露類別之間的差異，這與硒與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的真正關(guān)系存在爭(zhēng)議。最高和最低硒攝入量類別之間的有限差異，通常僅為每天20至30微克，不同于世界范圍內(nèi)硒攝入量的巨大差異（低硒地區(qū)從10至15微克到含硒地區(qū)幾百微克），這也會(huì)否定真正的關(guān)系。最后，如前所述，最近一些高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了基線硒狀況對(duì)與硒補(bǔ)充相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響，發(fā)現(xiàn)即使在基線暴露量最低的參與者中，硒補(bǔ)充也沒(méi)有有益的影響?？偟膩?lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)不支持高硒狀態(tài)和低癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，不同于性別、基線硒暴露和癌癥類型等因素。另一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究似乎證實(shí)了這些結(jié)論，由于該研究于2017年7月在PubMed公布，因此不能在本綜述中進(jìn)行薈萃分析（Sandsveden，2017年）。
證據(jù)的質(zhì)量
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及預(yù)防效果
SELECT（SELECT 2009）、SWOG S9917（Marshall 2011）、NBT（Algotar 2013）和ECOG 5597（Karp 2013）是唯一被認(rèn)為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)，有足夠的序列生成、分配隱藏、致盲和結(jié)果報(bào)告，以及前列腺癌和其他癌癥類型的兩項(xiàng)研究結(jié)果的一致性（SELECT和ECOG 5597），增加了主要試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)能力（SELECT），使其總體結(jié)果高度可靠，適合于提供有用的證據(jù)來(lái)評(píng)估補(bǔ)充硒和預(yù)防癌癥之間的關(guān)系。這些試驗(yàn)也具有重要意義，因?yàn)椋ǔ艘粋€(gè)例外）它們提供了有關(guān)基線硒暴露及其可能的修飾作用以及補(bǔ)充硒對(duì)隨后癌癥發(fā)病率的影響的信息。這些試驗(yàn)的另一個(gè)重要特征是，它們有能力解決硒過(guò)度暴露的問(wèn)題，以及由于系統(tǒng)性的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)而產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)，以及如果針對(duì)先前未計(jì)劃的次要終點(diǎn)的新分析提出建議，它們有能力將監(jiān)測(cè)方案擴(kuò)展到其他影響，糖尿病也是如此（Stranges 2007）這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)樗羞@些試驗(yàn)都是在假設(shè)下進(jìn)行的，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這一假設(shè)是錯(cuò)誤的，但當(dāng)時(shí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，對(duì)干預(yù)組（幾乎所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中為200μg/d）的補(bǔ)充硒劑量是完全安全的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于元素的安全上限，甚至考慮到硒暴露的背景。
這些試驗(yàn)可能會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生重要的結(jié)果。對(duì)額外終點(diǎn)的二次分析，或基于暴露于硒和其他因素的遺傳和非遺傳生物標(biāo)記，仍然是可能的。例如，2017年，SELECT在預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤和通過(guò)補(bǔ)充硒預(yù)防阿爾茨海默病等結(jié)果方面做出了重大貢獻(xiàn)，兩種情況均無(wú)結(jié)果（Kryscio 2017；Lance 2017）。
我們采用分級(jí)法評(píng)估了來(lái)自高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)的確定性，并將評(píng)估結(jié)果報(bào)告在“結(jié)果匯總”表（主要比較結(jié)果匯總）中。由于實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的原因，從初步分配到高水平的確定性，我們沒(méi)有根據(jù)所有癌癥風(fēng)險(xiǎn)或結(jié)直腸癌、肺癌、膀胱癌或前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)指南確定原因來(lái)降低試驗(yàn)質(zhì)量。相比之下，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析得出的統(tǒng)計(jì)不精確的結(jié)果主要反映了少數(shù)病例，而非黑色素瘤皮膚癌的薈萃分析顯示，不同研究之間存在高度的統(tǒng)計(jì)差異性。當(dāng)處理可能增加證據(jù)評(píng)估的確定性的因素時(shí)，我們認(rèn)為GRADE項(xiàng)目“所有可能的混雜因素都會(huì)降低已證明的效果，或者如果沒(méi)有觀察到效果，則會(huì)增加效果”不適用，我們也不能評(píng)估可能的劑量反應(yīng)梯度，因?yàn)椴恍业氖?，在這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中它們沒(méi)有被測(cè)試。因此，如果它表明硒補(bǔ)充對(duì)所有癌癥整體沒(méi)有影響，也對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌沒(méi)有影響，我們將證據(jù)的確定性評(píng)定為“高”， 如果它表明對(duì)非黑色素瘤皮膚癌和乳腺癌沒(méi)有影響，分別由于差異性和不精確性，我們將證據(jù)的確定性評(píng)定為“中等”。 然而，證明硒對(duì)這些部位的癌癥預(yù)防沒(méi)有影響的證據(jù)具有中度而非高度確定性并不意味著唯一的替代假設(shè)必然是硒降低這些部位的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（如有）的總體結(jié)果表明，補(bǔ)充硒后，這些特定癌癥的風(fēng)險(xiǎn)略有增加至中度，但統(tǒng)計(jì)上不精確。
關(guān)于我們?cè)谠u(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)降低的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，我們認(rèn)為報(bào)告質(zhì)量是三項(xiàng)肝癌預(yù)防試驗(yàn)中的一個(gè)問(wèn)題，因此將其分類為未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)。幾篇論文報(bào)告了個(gè)別試驗(yàn)，在某些情況下是不謹(jǐn)慎的，關(guān)于序列生成、分配隱藏、輟學(xué)和退出的處理以及結(jié)果檢測(cè)等基本問(wèn)題仍然沒(méi)有答案。這可能是由于報(bào)告不足，但也可能暗示在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施中存在缺陷。我們不確定是否唯一一個(gè)報(bào)告了硒補(bǔ)充劑在肝癌預(yù)防中的積極結(jié)果的試驗(yàn)是否是隨機(jī)分配的個(gè)體參與者。對(duì)居住在同一地區(qū)/村莊（可能是本次調(diào)查中使用的程序）的參與者進(jìn)行分組隨機(jī)分組，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生額外的偏差（例如，由于不同的環(huán)境因素有助于肝癌的發(fā)展或檢測(cè)），并可能導(dǎo)致硒的保護(hù)作用的過(guò)高估計(jì)。為了評(píng)估亞硒酸鈉對(duì)肝癌發(fā)病率的影響，有必要根據(jù)嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果。關(guān)于NPCT（NPCT 2002）和Dreno 2007的試驗(yàn)，美國(guó)研究的嚴(yán)重檢測(cè)偏差和法國(guó)研究的方法細(xì)節(jié)（如盲法）不明確的跡象使我們認(rèn)為這些實(shí)驗(yàn)研究存在不明確的偏差風(fēng)險(xiǎn)，在本綜述其他地方詳細(xì)地討論。就乳腺癌試驗(yàn)而言（Lubinski，2011），我們對(duì)證據(jù)確定性的降低是基于我們可以檢索（摘要）的唯一報(bào)告中提供的不完整信息，盡管我們承認(rèn)該試驗(yàn)的相關(guān)性（唯一針對(duì)乳腺癌和特定基因人群的試驗(yàn)）以及完整的試驗(yàn)程序報(bào)告可能導(dǎo)致對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量和升級(jí)的重新評(píng)估。
觀察研究與病因?qū)W關(guān)聯(lián)
這70項(xiàng)觀察性研究是差異的，不僅在方法上，而且在報(bào)告的質(zhì)量和詳細(xì)程度以及潛在的偏見上。我們使用分級(jí)法評(píng)估了我們對(duì)這些研究證據(jù)的信心，并將我們的發(fā)現(xiàn)報(bào)告在結(jié)果總結(jié)2中；我們僅報(bào)告了在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)“結(jié)果摘要”表中評(píng)估的那些結(jié)果的判斷。
混淆和其他偏見
硒測(cè)量和暴露錯(cuò)誤分類
所有關(guān)于癌癥總風(fēng)險(xiǎn)的研究都是通過(guò)注冊(cè)表鏈接或幾種方法的結(jié)合來(lái)確定的，隨訪損失通常很低。一項(xiàng)癌癥發(fā)病率研究和兩項(xiàng)癌癥死亡率研究分析了不到80%的所有確診病例（發(fā)病率：Coates 1988:79%；死亡率：Kok 1987a:71%；Kornitzer 2004:57%）。造成樣品損失的主要原因是缺少硒測(cè)量。并非所有評(píng)估死亡率作為癌癥風(fēng)險(xiǎn)度量的研究都排除了研究開始時(shí)患癌癥的人。如果硒水平因癌癥而降低，這可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)保護(hù)作用的高估。因此，我們認(rèn)為癌癥發(fā)病率的結(jié)果比癌癥死亡率的結(jié)果更為有效。關(guān)于最常調(diào)查的結(jié)果-前列腺癌-除了兩項(xiàng)研究外，其余的研究都是通過(guò)與癌癥登記處的聯(lián)系或結(jié)合個(gè)人隨訪與前列腺特異性抗原篩查來(lái)確定病例的。與衛(wèi)生專業(yè)人員進(jìn)行的兩項(xiàng)研究使用自我報(bào)告進(jìn)行病例識(shí)別，然后通過(guò)病歷確認(rèn)。在所有包括的研究中，隨訪失敗的人數(shù)都很低。然而，兩項(xiàng)研究在其分析中包含不到80%的確診病例，因?yàn)闃颖静荒苡糜谖鴾y(cè)量，或診斷未得到證實(shí)（Brooks 2001:39%；van den Brandt 2003，in:van den Brandt 1993:77%）。在Brooks 2001，由于已確定和分析的病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量不同，可能在某種程度上對(duì)結(jié)果引入了偏差。
殘余混雜與效應(yīng)修正
大多數(shù)研究采用匹配或多變量技術(shù)控制吸煙和年齡。然而，對(duì)自我宣布的吸煙習(xí)慣的控制可能不夠，這可能尤其發(fā)生在診斷為癌癥的人身上（Connor Gorber 2009；Gerritsen 2015；Morales 2013）。吸煙控制作為幾種癌癥的已知風(fēng)險(xiǎn)因素，是癌癥風(fēng)險(xiǎn)流行病學(xué)研究中的一個(gè)重要問(wèn)題，對(duì)這種癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素的控制不足已被認(rèn)為是影響硒和癌癥觀測(cè)研究的一個(gè)主要方法問(wèn)題（Beane Freeman 2015）。這種可能的偏差可能與硒生物標(biāo)志物和癌癥的研究特別相關(guān)。吸煙的人往往有較低的硒生物標(biāo)志物水平，盡管吸煙本身就是硒暴露的來(lái)源。除了這一非隨機(jī)暴露誤診的來(lái)源之外，人們很清楚吸煙是一個(gè)強(qiáng)有力的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，因此，當(dāng)研究硒與癌癥的關(guān)系時(shí)，吸煙也是一個(gè)主要的混雜因素。因此，低硒基線狀態(tài)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的負(fù)相關(guān)可能是吸煙導(dǎo)致的殘余混雜和效應(yīng)改變的結(jié)果，這也可能適用于其他癌癥類型（Beane Freeman 2015）。由于營(yíng)養(yǎng)行為或其他機(jī)制的差異，暴露于環(huán)境和家庭吸煙可能與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（Gorlova 2006；Nishino 2001）。
其他幾個(gè)因素也可以作為影響修飾或混雜因素?？赡艿幕祀s因素可能包括另一種食物營(yíng)養(yǎng)素或表現(xiàn)出癌癥保護(hù)作用的某些行為，并且可能與高硒食物的攝入有關(guān)。這樣一個(gè)角色的候選人數(shù)是如此之多，以至于沒(méi)有觀察性研究能夠測(cè)量所有這些因素，也無(wú)法解釋它們。此外，眾所周知，攝入重金屬（如砷、鎘和汞）和其他飲食因素（如蛋氨酸）可能會(huì)顯著改變硒的健康效應(yīng)或硒暴露與生物標(biāo)志物之間的關(guān)系（概述，in:Vinceti 2000；Zeng 2005；Zwolak 2012），并可能混淆硒和癌癥的關(guān)系。
根據(jù)社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（SEP），人口群體中的一些潛在混雜群，這一因素已被證明與男性和女性的硒狀況有關(guān)（Gundacker 2006；Niskar 2003）。只有少數(shù)研究試圖控制成人SEP作為潛在混雜因素（如教育、職業(yè)、收入）的指標(biāo)。沒(méi)有人使用指標(biāo)綜合指數(shù)，也沒(méi)有考慮兒童SEP。一些研究將他們的隊(duì)列限制在某個(gè)群體的某些亞組，如職業(yè)群體，并且可能只包括具有類似成年社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景的人。
有人聲稱維生素和疾病之間的聯(lián)系是社會(huì)和行為因素在一生中作用的結(jié)果（Lawlor，2004）。Lawlor 2004認(rèn)為，流行病學(xué)和隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)心血管疾病預(yù)防的不同結(jié)果可以解釋為未測(cè)量混雜因素SEP。大多數(shù)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)已知隨著SEP的升高而降低。研究還表明高SEP和硒生物標(biāo)記物之間存在正相關(guān)（Barany 2002；Niskar 2003）。然而，其他調(diào)查還沒(méi)有證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)：例如，Kant 2007沒(méi)有發(fā)現(xiàn)家庭貧困程度與硒狀況之間的聯(lián)系。
除前列腺癌外，SEP導(dǎo)致硒與癌癥間接相關(guān)的可能混淆假說(shuō)與本綜述中所有類型癌癥的觀察研究結(jié)果一致。Dalton 2008年發(fā)現(xiàn)，在SEP較高的男性中，前列腺癌的診斷頻率更高，我們發(fā)現(xiàn)高硒暴露與這種癌癥類型之間存在保護(hù)性關(guān)聯(lián)。對(duì)于SEP較高的男性，更頻繁的前列腺癌診斷是否反映了該人群中前列腺癌的發(fā)病率過(guò)高，目前尚不清楚。這也可能是由于不同的健康和篩查行為導(dǎo)致檢測(cè)到其他無(wú)癥狀病例，而SEP較低的男性往往在晚期階段的疾病診斷中表現(xiàn)過(guò)度（Rapiti 2009）。對(duì)于進(jìn)一步闡明這些問(wèn)題，需要更多關(guān)于男性隊(duì)列參與者的篩查和診斷行為的信息。
另一個(gè)考慮因素是遺傳因素，這可能混淆和修改硒在癌癥預(yù)防和因果關(guān)系中的作用。最近對(duì)與硒蛋白相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行的觀察研究表明，基因變異在編碼硒蛋白或其他蛋白質(zhì)的基因中，在改變癌癥風(fēng)險(xiǎn)，甚至在硒與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系中發(fā)揮了作用，盡管結(jié)果并不一致（Gerstenberger 2015；Geybels 2013；Jablonska 2015b；Meplan 2015）。最近低偏倚隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的無(wú)效結(jié)果并不表明，至少最常見的基因型對(duì)硒和癌癥關(guān)系有很大影響（Algotar，2013；Marshall，2011；Select，2009），盡管對(duì)于更罕見的含硒蛋白或其他蛋白的遺傳變異不能排除這種假設(shè)。假設(shè)不同的遺傳因素可以增加和減少與硒暴露相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，相互抵消，從而產(chǎn)生總體無(wú)效效應(yīng)。根據(jù)研究參與者的基因分型選擇的額外數(shù)據(jù)（如果可用）可能對(duì)評(píng)估有關(guān)硒代酶基因變異及其與硒狀態(tài)相互作用的假設(shè)非常有用。迄今為止，從SELECT獲得的唯一證據(jù)表明，與前列腺腫瘤抑制蛋白NKX3.1基因（CC基因型rs11781886）相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性可能會(huì)增加補(bǔ)充硒后的癌癥風(fēng)險(xiǎn)（Martinez，2014）。最近的觀察證據(jù)也表明，非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的含硒蛋白和其他抗氧化蛋白的多態(tài)性可能與高等級(jí)疾病和隨后前列腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（Gerstenberger，2015）。
總結(jié)
在觀察性研究中，可能導(dǎo)致研究間差異性的因素以及可能導(dǎo)致研究結(jié)果有偏差的因素包括：結(jié)果測(cè)量類型、暴露評(píng)估、性別、混雜不完全控制（吸煙和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位），以及與飲食和非飲食因素相關(guān)的未測(cè)量混雜。由于這些因素，特別是觀測(cè)研究中固有的未測(cè)量的混雜因素，導(dǎo)致偏倚的風(fēng)險(xiǎn)很高，隨著幾項(xiàng)研究的結(jié)果相互矛盾，并且沒(méi)有根據(jù)基線硒暴露水平和最高和最低硒類別之間的差異對(duì)硒和癌癥關(guān)系進(jìn)行任何修改，我們認(rèn)為觀察性研究提供的證據(jù)具有非常低的確定性（結(jié)果總結(jié)2）；因此必須非常謹(jǐn)慎地解釋結(jié)果，并且不能就硒攝入可能的癌癥預(yù)防作用得出確切結(jié)論。觀察性研究中對(duì)虛假發(fā)現(xiàn)的薈萃分析提高了總結(jié)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的精確度，這本身并不接近真實(shí)值，可能表明不存在關(guān)聯(lián)（Egger 1998）。
審查過(guò)程中的潛在偏差
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與預(yù)防效果觀察研究及病因?qū)W關(guān)聯(lián)
文獻(xiàn)檢索包括英語(yǔ)和德語(yǔ)兩種主要的國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)，我們采用了廣泛的檢索策略，并輔以手工檢索參考文獻(xiàn)。我們假設(shè)確定了所有與我們的論述問(wèn)題相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究和前瞻性觀察研究。由于我們沒(méi)有用其他語(yǔ)言（如漢語(yǔ)、俄語(yǔ)）搜索數(shù)據(jù)庫(kù)，我們不能排除我們可能錯(cuò)過(guò)了一些沒(méi)有在國(guó)際期刊上發(fā)表的小型研究。然而，我們認(rèn)為，通過(guò)我們的方法，我們不太可能錯(cuò)過(guò)主要的證據(jù)來(lái)源。我們也可能錯(cuò)過(guò)了一些觀察性研究，這些研究的有關(guān)硒暴露和癌癥的結(jié)果發(fā)表在論文的正文中，但沒(méi)有在論文的標(biāo)題或摘要中提及，即使論文在搜索的數(shù)據(jù)庫(kù)中有索引。然而，我們系統(tǒng)地使用前后引文追蹤，以及在會(huì)議程序或相關(guān)材料中搜索相關(guān)摘要，本應(yīng)大大降低與我們?cè)u(píng)估相關(guān)的文獻(xiàn)缺失的風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)有需要時(shí)，由于缺乏完整或適當(dāng)?shù)膮⑴c者數(shù)據(jù)（例如，當(dāng)包括癌癥和非癌癥參與者的隊(duì)列在數(shù)據(jù)分析中混合時(shí)），我們聯(lián)系研究人員，尋求他們的研究中缺少的數(shù)據(jù)。當(dāng)我們沒(méi)有足夠的已發(fā)表報(bào)告的數(shù)據(jù)來(lái)充分評(píng)估研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，我們也是這樣做的。有時(shí)，我們無(wú)法獲得關(guān)于方法或結(jié)果的問(wèn)題的答案，但調(diào)查人員經(jīng)常友好地向我們提供所需的信息。我們有時(shí)無(wú)法獲得答案，特別是對(duì)于早期的流行病學(xué)研究，主要調(diào)查人員可能已經(jīng)遷移或死亡，或者我們發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)無(wú)法以當(dāng)前的電子格式提供。同樣，我們無(wú)法與中國(guó)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的主要研究者取得聯(lián)系。
我們根據(jù)原始出版物中的信息進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，除非我們聯(lián)系的試驗(yàn)作者提供了更多的細(xì)節(jié)。這意味著，在某些情況下，我們可能高估了在原始出版物（如Lubinski 2011）中沒(méi)有充分描述其設(shè)計(jì)的研究存在偏差的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)。
另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題，特別是流行病學(xué)研究，是發(fā)表偏差。隊(duì)列和嵌套病例對(duì)照研究通常不是專門為測(cè)試特定的暴露結(jié)果關(guān)聯(lián)而設(shè)計(jì)的，而是使研究者能夠調(diào)查一系列問(wèn)題。雖然我們找不到支持這一假設(shè)的證據(jù)，但可以想像不利結(jié)果不太可能被公布。我們通過(guò)漏斗圖對(duì)這一問(wèn)題的分析，對(duì)前列腺癌的發(fā)表偏差提供了一些支持。
我們系統(tǒng)地對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，即使只有兩項(xiàng)研究（Karp 2013；NPCT 2002）。最后，我們對(duì)干預(yù)研究進(jìn)行了兩次薈萃分析——一次是所有研究，另一次是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具評(píng)估的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差風(fēng)險(xiǎn)較低——我們強(qiáng)調(diào)了后者的結(jié)果，這是從高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)研究得出的。對(duì)于觀察性研究，我們決定僅在有五個(gè)或更多研究可用于研究結(jié)果時(shí)進(jìn)行薈萃分析，因此從薈萃分析中排除了可用于多達(dá)四個(gè)研究的少數(shù)終點(diǎn)。我們的主要目的是促進(jìn)薈萃分析中研究之間的差異性調(diào)查，以避免產(chǎn)生更精確但仍無(wú)法解釋的偏倚結(jié)果。然而，我們的重點(diǎn)明確地放在了實(shí)驗(yàn)研究上，因?yàn)檫@項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)被廣泛認(rèn)為是唯一一項(xiàng)可以提供令人信服的證據(jù)，證明一個(gè)因素與疾病風(fēng)險(xiǎn)或更普遍的生物學(xué)終點(diǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，這在營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)中尤其如此（Vinceti 2016a）。
最后，如前一版本的綜述中所述，本綜述的作者來(lái)自不同的學(xué)科，具有不同的關(guān)注領(lǐng)域（如流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)）。我們繼續(xù)認(rèn)為這類專業(yè)知識(shí)是本次審查的一個(gè)優(yōu)勢(shì)，并盡可能在整個(gè)審查過(guò)程中采用多種檢查程序來(lái)利用它。
與其他研究或?qū)彶榈膮f(xié)議和分歧
最近研究硒與癌癥預(yù)防之間關(guān)系的綜述一般認(rèn)為，這種微量元素沒(méi)有明顯的有益作用（Bjelakovic 2012；Cortes-Jofre 2012；Cui 2017a；Fortmann 2013；Kushi 2012；Moyer 2014；Posadzki 2013；Schwingshackl 2017），盡管更新的系統(tǒng)綜述和包括所有最新的干預(yù)研究硒的元分析都缺乏。這些結(jié)果適用于所有癌癥和前列腺癌，以及其他特定癌癥，如肺癌。硒對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)影響評(píng)估的轉(zhuǎn)折點(diǎn)通常被認(rèn)為是選擇性的，而其他的試驗(yàn)，盡管其結(jié)果與選擇性一致，但受到較少的關(guān)注，可能主要是因?yàn)樗鼈兊某叽巛^小?？梢岳斫獾氖?，在20世紀(jì)初和20世紀(jì)10年代進(jìn)行的大多數(shù)硒試驗(yàn)，最初的實(shí)施主要是由于原始NPCT有希望的結(jié)果，特別是其1996年的臨時(shí)報(bào)告，最終由于選擇的結(jié)果（也中止了）和臨時(shí)無(wú)效性分析而中止（Vinceti 2017b）。這似乎同樣適用于Brodin 2015、Chen 2013和Vinceti 2017a（計(jì)劃的關(guān)于硒在癌癥治療中的潛在效用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)），這是迄今為止在極少數(shù)的第2階段和第3階段試驗(yàn)（Goossens 2016；Karamali 2015；Muecke 2014；Straton 2010）中進(jìn)行過(guò)研究的一個(gè)相當(dāng)重要的問(wèn)題（盡管其他試驗(yàn)似乎正在進(jìn)行中，如Vinceti 2017b）。
關(guān)于觀察性研究，最近很少有人對(duì)硒與癌癥的關(guān)系進(jìn)行研究，他們只關(guān)注少數(shù)幾個(gè)癌癥部位。這些審查的結(jié)果大體上與我們的一致。對(duì)于前列腺癌，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)基線血清硒與隊(duì)列研究中的風(fēng)險(xiǎn)（Cui 2017B）之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，正如Allen 2016所報(bào)道的，該研究使用來(lái)自15個(gè)隊(duì)列研究的個(gè)人數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。然而，在后一次審查中，基線血清硒狀態(tài)被確定為與高級(jí)別前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)成反比，如趾甲硒和隨后的前列腺癌發(fā)病率。Gong 2016年還發(fā)現(xiàn)，硒暴露水平最高的參與者胃癌風(fēng)險(xiǎn)降低。其他綜述和薈萃分析考慮了其他癌癥類型，如肝、胰腺、肺和乳腺癌，但這些綜述除了隊(duì)列研究外，通常還包括病例對(duì)照和橫斷面研究，進(jìn)一步增加了研究設(shè)計(jì)差異性導(dǎo)致偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)觀察性研究的評(píng)論都承認(rèn)這類研究中提到的關(guān)鍵方法問(wèn)題，即與這一局限性相關(guān)的未測(cè)量混雜和潛在偏差的風(fēng)險(xiǎn)。
作者的結(jié)論
實(shí)踐的影響
現(xiàn)在有大量證據(jù)可從高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得，這些試驗(yàn)是關(guān)于硒補(bǔ)充劑對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響，自本綜述最后一個(gè)版本（Vinceti 2014）以來(lái)，發(fā)表了兩項(xiàng)新的研究。沒(méi)有一項(xiàng)新的相關(guān)研究提供了改變本綜述前一版本結(jié)論的信息。總的來(lái)說(shuō)，這些研究的結(jié)果始1終顯示，硒在預(yù)防癌癥類型方面沒(méi)有任何效果，這與先前的硒暴露（前列腺癌）或在預(yù)防癌癥方面最為一致和強(qiáng)烈相關(guān)，即使評(píng)估的重點(diǎn)是基線時(shí)硒含量最低的受試者。這些干預(yù)性研究表明，硒劑量為200μg/d會(huì)增加非黑色素瘤皮膚癌、晚期前列腺癌（基線暴露最高的個(gè)體）、皮膚病異常和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)涉及劑量為50至100μg/d的低硒的試驗(yàn)。
觀察隊(duì)列研究的更新薈萃分析繼續(xù)顯示，基線暴露水平最高的受試者患癌癥和某些特定癌癥（結(jié)直腸癌、前列腺癌和乳腺癌）的風(fēng)險(xiǎn)較低，但這些研究存在暴露錯(cuò)誤分類和未測(cè)量的混雜的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此外，這些觀察研究的結(jié)果是不一致的，有時(shí)是強(qiáng)烈矛盾的，并且在我們考慮背景硒狀況或基線硒暴露差異時(shí)，我們的分析沒(méi)有任何劑量反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。
總的來(lái)說(shuō)，我們的研究結(jié)果并不能提供證據(jù)支持硒對(duì)人體的癌癥預(yù)防作用。
研究的意義
關(guān)于硒的一些問(wèn)題，例如硒是否可能影響極低或極高基線暴露于該元素的個(gè)體或不同基因型個(gè)體的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，尚未完全解決，盡管目前隨機(jī)試驗(yàn)提供的證據(jù)很少支持此類假設(shè)。出于倫理方面的原因，鑒于補(bǔ)充硒的潛在毒性，以及最近進(jìn)行良好的實(shí)驗(yàn)隊(duì)列研究未能發(fā)現(xiàn)有益效果，未來(lái)不太可能進(jìn)行有關(guān)硒與癌癥關(guān)系的新的隨機(jī)試驗(yàn)。因此，擴(kuò)大SELECT試驗(yàn)和其他高質(zhì)量試驗(yàn)的結(jié)果，用以檢查其他結(jié)果，如肝癌和非黑色素瘤皮膚癌，以及最近發(fā)生的其他結(jié)果（Kryscio 2017；Lance 2017），并分析具有特定特征（基線硒暴露和遺傳因素）的亞組，仍然是澄清這些問(wèn)題的最佳選擇。不幸的是，大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），包括硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗(yàn)（SELECT），不能解決可能的性別差異，因?yàn)樗麄冎徽惺漳行浴?br />
最后，在解釋干預(yù)和觀察研究的結(jié)果時(shí)，必須考慮到硒的各種化學(xué)形式具有非常不同的營(yíng)養(yǎng)和毒理性質(zhì)，而且?guī)缀跛杏^察研究?jī)H評(píng)估了總硒暴露量。未來(lái)的觀察性研究將有助于更好地了解硒和癌癥的關(guān)系，在評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，將硒形態(tài)納入其暴露評(píng)估方法中。
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