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摘要：假設(shè)甲狀腺（TG）要發(fā)揮正常功能，除了碘，還需要一些元素，包括硒、鐵、鋅、銅和鈣。在很多情況下，只有其中一種微量元素（如碘）充分供應，才能顯示出由其他微量元素（如鐵或硒）不足導致的癥狀。

硒被認為是一種對人體系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)起至關(guān)重要作用的微量元素，特別是對免疫系統(tǒng)和TG的正常功能。流行病學研究結(jié)果表明，硒缺乏可能影響全球許多國家的多達10億人。由于補充微量元素之間的顯著相關(guān)性，適當?shù)难a充搭配也是值得強調(diào)的。例如，流行地區(qū)的研究證明過量補充硒會增加碘的不足，而在動物試驗中適當補充硒可能減輕碘過量的后果，防止TG的破壞性炎性病變。本文總結(jié)了當前硒在TG功能中的作用的知識。

關(guān)鍵詞：硒，甲狀腺，補充

引言：

硒被認為是一種對人體系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)起至關(guān)重要作用的微量元素，特別是對免疫系統(tǒng)的正常功能（1,2）。流行病學研究結(jié)果已經(jīng)證明硒缺乏可能影響全世界許多國家多達10億人（3）。

硒的劑量和來源

按照WHO的推薦，硒的攝入量不能超過70ug/天，而每天攝入400-700ug可能產(chǎn)生毒性反應（4）。按照美國國家科學院食品與營養(yǎng)委員會制定的指導，男性每天應當攝入硒40-70ug，女性為45-55ug（懷孕和哺乳期60-70ug）（5,6）。根據(jù)人群研究，歐洲國家平均每天硒的攝入量為20-70ug（1,5,7-9），波蘭為20-59ug（10,11）。同時，其他研究人員對美國人的典型飲食進行了30天的觀察，發(fā)現(xiàn)每天能夠提供90-168ug硒（12）。據(jù)估計，在中國的部分地區(qū)，硒攝入量能夠達到5mg/天的水平（10,13）。為了確保一個足夠?qū)挼陌踩秶?，我們可能會遇到硒推薦劑量（RSD）這個術(shù)語。按照Patterson和Levander的說法，RSD是350ug/天，對應于人的體重，每天大約是5ug每公斤。根據(jù)作者的設(shè)想，每天150ug應該由食物獲得，而剩下的200ug可由補充劑提供（14）。
考慮到硒補充劑的應用，我們應當意識到它的治療指標很窄和可能的毒副反應，不僅是使用膳食補充劑的時候，在食用富含硒的食物時同樣要考慮（15）。已經(jīng)被證明當大量食用某些特殊植物的果實時，可能引起脫發(fā)、惡心、嘔吐和腹瀉，包括但不限于Lecythis ollaria（猴壺樹，產(chǎn)巴西堅果）種類（16）。來源于不同地區(qū)的相同食物中硒含量可能不同，這與氣候、土壤中該微量元素的含量以及植物的富硒能力有關(guān)，這些能夠直接轉(zhuǎn)化到食物鏈的高級環(huán)節(jié)（17）。在高蛋白食物、堅果（特別是巴西堅果含量高于6ug/g）和真菌類（包括蘑菇和酵母（后者硒含量能達到3mg/g））中硒含量很高。一般來說，水果和蔬菜中這種微量元素的含量很低（通常低于0.5ug/g），這事因為它們的高含水量和低蛋白含量。但是，它們中的部分也可以作為優(yōu)質(zhì)的硒來源，包括大蒜、西蘭花、洋白菜、菜花和甘藍（5）。

就其特性而言，硒大部分時候是以硒代蛋氨酸、甲基硒代半胱氨酸或γ-谷?；谆腚装彼岬扔袡C形式存在。同樣，在富硒產(chǎn)品或補充劑中，除了有機硒形式（硒代氨基酸），通常還含有無機鹽，特別是四價硒（18）。人們認為有機硒更易消化，酵母也為生產(chǎn)這些營養(yǎng)素補充劑提供了很好的底物（19）。已經(jīng)證明，平均而言，有機硒化合物有85-95%的量被腸道吸收，而無機硒化合物只有10%。硒滲透進血液后，與紅細胞和血漿中的球蛋白、白蛋白結(jié)合，然后以這種方式輸送到各個組織和器官。硒大量存在于肝臟、腎臟、睪丸、甲狀腺、胰腺和腦垂體中，也存在于指甲和頭發(fā)中。經(jīng)檢測肌肉中硒含量是最高的（甚至可能全身有一半的硒儲備）。通過測定這些含硒蛋白質(zhì)的濃度（包括SPP1或谷胱甘肽過氧化物酶），可以評估機體的硒供應程度?？紤]到硒蛋白在維持系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)方面的重要作用，建議這些硒蛋白的濃度越高越好。經(jīng)測定，谷胱甘肽過氧化物酶3的濃度約為125uU/L時，反映了血清硒濃度大約在1uM/L(大約79ug/L)，反過來，這也意味著每天需要攝入125ug硒才能確保達到（20-24）。血清中硒水平為110-125ug/L時硒蛋白P能達到最高濃度（25）。在文獻中，根據(jù)地域、國家和民族的不同，血清硒的濃度可能會有不同的參考范圍，這主要與飲食有關(guān)。

硒缺乏的問題

我們能夠在土壤中低硒的區(qū)域觀察到缺硒的影響，比如西伯利亞和中國的大部分地區(qū)（16,26,27）。缺硒的癥狀涉及很多器官和系統(tǒng)，表現(xiàn)為活性降低，以及與這種微量元素有關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能受損，即所謂的硒蛋白（28）。在文獻中最常見的硒缺乏引起的不良反應包括擴張型心肌?。松讲。┖偷胤叫怨顷P(guān)節(jié)?。ù蠊枪?jié)病）（28-30）。

克山病的發(fā)病率在育齡婦女和10歲以下兒童中最高（30）。大骨節(jié)病的特點是類似風濕性關(guān)節(jié)炎的變化，包括手指和腳趾的縮短和生長不平衡。氧化過程的增強導致軟骨損傷和壞死，引起骨變形。這種疾病通常影響13歲以下的兒童（7,29）。碘缺乏也是導致克山病癥狀發(fā)生和加重的原因（29,31）。

硒缺乏的其他顯著影響還包括：心力衰竭、心律失常、中風、嬰兒猝死綜合癥、男性不育、前列腺癌、腎病、甲狀腺疾病，以及疾病癥狀的惡化，這些均與免疫系統(tǒng)和自身免疫性有關(guān)（26,32-34）。

硒過量的問題

與硒缺乏相似，硒過量的問題也經(jīng)常在一些土壤硒含量高的地區(qū)被觀察到，其中之一是印度的某些區(qū)域。

高硒劑量能引起過量的自由基產(chǎn)生，導致DNA損傷。此外，硒過量會使修復DNA損傷的蛋白質(zhì)失活，表明其與巰基親和度很高（35）。

硒過量攝入會引起中毒的典型癥狀：全身無力、惡心、嘔吐和腹瀉；此外，還可能發(fā)生神經(jīng)障礙，如共濟失調(diào)（7,36）。長期增加硒攝入會導致一種叫硒中毒的疾病，其表現(xiàn)為：肝損傷、造血功能障礙、脫發(fā)、不孕、皮疹、指甲骨折、口腔異味（類似大蒜）以及各種神經(jīng)功能障礙（7,27,37）。硒過量對于內(nèi)分泌系統(tǒng)的負面影響也應該被提及，包括甲狀腺激素（TH），生長激素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）（7）。也有證據(jù)表明，過量補充可能會增加2型糖尿病的風險（38）。此外，吸入硒化合物可能導致化學性支氣管炎、肺炎（甚至肺水腫）、眼睛刺激和頭痛的發(fā)生。關(guān)于可能引起不良反應的硒劑量的臨床數(shù)據(jù)還很不確定。針對中國人群的一個研究顯示，硒中毒的發(fā)生率增加與硒攝入量高于850ug/天有關(guān)（26）。反過來，對于類風濕性關(guān)節(jié)炎患者，每日補充600ug的酵母硒可以減輕關(guān)節(jié)炎疼痛而沒有任何硒中毒的癥狀（39）。在另一項研究中，患者接受每日700ug硒的耐受性也很好（40）。在許多作者看來，補硒的主要好處是發(fā)生在逐漸降低這種微量元素補充率的人群中。在其他情況下，應當考慮下代謝紊亂發(fā)生的風險增加（38,41）。

硒是如何作用的

如前所述，硒原子是硒蛋白和抗氧化酶的一部分，包括谷胱甘肽過氧化物酶（GPs）、硫氧還蛋白還原酶（TRRs）、碘化嘌呤脫碘酶（DIOs）、硒蛋白P1（SPP1）和硒蛋白W。GP是首次被報道的硒蛋白；而且到目前為止，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和定位，已經(jīng)識別出這種酶的八種亞型（42）。GP的主要任務(wù)是保護脂質(zhì)膜抵抗氧化應激。它們催化過氧化氫（H2O2）還原和有機過氧化氫（ROOH）還原，作為中間產(chǎn)物，生成亞硒酸或一些適當?shù)拇碱悾?3）。

三種類型的DIOs作了區(qū)分，它們在其他形式的甲狀腺激素（TH）轉(zhuǎn)化為最活躍的三碘胸腺嘧啶（T3）（1型和2型），以及在甲狀腺素和T3的失活中（3型）發(fā)揮重要作用（43-46）。上述酶群體在TG的正常功能和發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用（47）。在硒缺乏的情況下，碘代謝受損，造成TH合成中的各種紊亂，這可能會對患者的臨床狀態(tài)和總體健康產(chǎn)生影響（34）。

TRRs的生物化學作用是負責氧化型硫氧還蛋白的還原反應。這類酶是其他重要的氧化還原酶的電子供體，如核糖核苷酸還原酶和硫氧還蛋白過氧化物酶。硫氧還蛋白本身具有凋亡抑制劑、生長因子和過氧化氫酶還原劑的性質(zhì)。此外，TRRs可還原氧化型谷胱甘肽、脫氫抗壞血酸、維生素K、脂質(zhì)過氧化物和過氧化氫（48）。

SPP1除了在系統(tǒng)中作為硒的儲藏場所和運輸載體，還發(fā)揮重金屬螯合劑的作用。它能夠與它們產(chǎn)生無毒復合物，也可以發(fā)揮抗腫瘤活性（49,50）。硒蛋白W負責肌肉系統(tǒng)的代謝，硒蛋白N負責肌肉組織的發(fā)育（3,51）。研究表明，硒蛋白N基因的某些突變可以導致多微孔肌?。?1）。其他硒蛋白（S、M）也被發(fā)現(xiàn)，但是它們的作用尚不清楚（47,52,53）。

如前所述，硒能夠控制免疫系統(tǒng)功能（1,2）。研究表明上述元素能夠刺激抗體的合成（尤其是IgG和IgM）和激活淋巴細胞T與巨噬細胞（38）。含硒化合物也被證實能夠抑制HIV感染轉(zhuǎn)化為完全癥狀的AIDS（54）。硒還具有抗病毒和抗菌作用，可以抑制各種病毒性肝炎的發(fā)展。它也可以防止某些病毒的RNAs感染，例如埃博拉病毒（1,2,55,56）。

硒的抗腫瘤特性很大程度上基于已經(jīng)提到的抗氧化特性。硒對于NK淋巴細胞活化的有利作用也被提及（50）。到目前為止，硒的正面特性已經(jīng)在結(jié)腸癌、前列腺癌和肺癌中得到描述（52）。也有關(guān)于硒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的脈沖傳導中的作用（1,57）。此外，此微量元素還可預防糖尿病、心血管疾病和不孕癥（26,32）。

硒和甲狀腺

甲狀腺疾病被認為是一般疾病中最常見的疾病之一，也是患者就診內(nèi)分泌診斷時最常出現(xiàn)的問題（58-60），而L-甲狀腺素是最常指導和服用的十種藥物之一（58,61）。

要使TG功能正常的話，除了碘，還需要許多元素，包括硒、鐵、鋅、銅和鈣（44,62-67）。在很多情況下，只有這些微量元素（如碘）中的一種充分供應，才能揭示由其他微量元素（如硒或鐵）缺乏所導致的癥狀（62,63,66）。對于補充的微量元素之間的顯著相關(guān)性，合理的補充搭配也是需要強調(diào)的。例如，有研究表明過量補充硒可以增強地方病區(qū)碘缺乏的癥狀，而在動物研究中發(fā)現(xiàn)適當?shù)匮a充硒能夠減輕碘過量的后果，預防TG的破壞性炎癥病變（44,68-72）。不同于人體其他器官，TG與睪丸和大腦相似，它們的特點是硒含量很高，即使在系統(tǒng)中缺乏硒時（44）。對蛋白2結(jié)合的硒半胱氨酸插入序列（SECIS）突變患者的研究，可能為硒對甲狀腺代謝起顯著作用提供了很好的證據(jù)。這種蛋白在硒蛋白合成中起重要作用。據(jù)觀察，上述蛋白的基因各種突變，與其它的一起，導致了激素的特征性糖化：TSH和FT4濃度增高，F(xiàn)T3濃度降低，感覺升級性聽力受損。此外，還可能出現(xiàn)其它更具有特性的特征，如肌骨系統(tǒng)發(fā)育受損、肌肉病變、與運動能力有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育紊亂、紫外線過敏以及胰島素敏感性增強（73-76）。
如前所述，所有的DIOs以及包括GPs和TRRs在內(nèi)的其它蛋白，都含有硒原子。這些酶在甲狀腺組織中具有很高的活性；但是，為了維持脫碘酶催化的碘代謝在適當?shù)乃剑@些酶的低活性就足夠了，遠低于其他硒蛋白在蛋白質(zhì)、脂肪和氨基酸代謝循環(huán)途徑中的活性（34,77,78）。因此，無論是硒的濃度還是含硒蛋白的濃度，都不會直接影響甲狀腺中硒的含量和其中所含硒蛋白的活性（69,79）。在現(xiàn)有的文獻中并沒有關(guān)于明確可靠反映甲狀腺硒補充量的可測量參數(shù)。

1980年在中非進行的研究提供了大量關(guān)于補充硒對于TG內(nèi)穩(wěn)態(tài)作用的重要臨床數(shù)據(jù)。生活在該地區(qū)的人群中被觀察到呆小癥和粘液水腫的癥狀，包括智力發(fā)育遲緩、生長抑制和青春期發(fā)育障礙。這些研究進一步證實所有這些情況一方面與碘和硒缺乏有關(guān)，另一方面與食用大量含有甲狀腺腫素的食物有關(guān)（44,80）。在動物上面的試驗結(jié)果也證實了缺乏這兩種微量元素能導致的負面疊加影響（80,81）。硒缺乏導致的甲狀腺組織損傷和纖維化相關(guān)的原因最有可能是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ），TGFβ可介導對損傷的刺激，這種損傷由氧化應激引起和高TSH濃度發(fā)起（71）。相應地，適當?shù)奈a充可防止上述過程發(fā)生，即使在長期缺硒后碘補充量高的情況下（68,71,72,80）。根據(jù)在Zair進行的研究結(jié)果，不對碘缺乏進行補充而補硒，可能會使患者的甲狀腺功能惡化；因此，如有必要，進行過往的碘測定和補充是需要的（80）。去碘酶活性的增強和TH代謝增加，同時脫碘增強和尿液碘流失，被認為是這種現(xiàn)象的機理（44）。上述描述的這些臨床狀況與兩種微量元素的嚴重缺乏有關(guān)。

關(guān)于硒對甲狀腺疾病保護作用的假說很多，目前，我們假設(shè)適當補硒能夠（41）：

1. 降低甲狀腺細胞表面的HLA-DR抗原表達，
2. 導致抗甲狀腺抗原抗體濃度下降，
3. 控制淋巴B細胞依賴的免疫反應，
4. 抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生，
5. 減少白三烯和前列腺素的合成，
6. 保護甲狀腺免受氧化應激
7. 通過誘導硒蛋白合成（包括p15和S）來優(yōu)化TH的合成和轉(zhuǎn)運（82-84）。

近年來，出現(xiàn)了幾種含硒的甲狀腺拮抗劑類似物，以及模仿硒蛋白作用方式的化合物（85-88）。市面上常見的抗甲狀腺藥物可能會引起一系列不良反應（89）；因此，一種既能抑制TH生物合成，也能抑制活化（或者僅是抑制活化）的可發(fā)揮協(xié)同作用的可能性，可能為不同病因的甲狀腺功能亢進患者帶來一種新的有價值的治療選擇，也將會比現(xiàn)有抗甲狀腺藥物耐受性更好（90）。

其中一項首次應用多種維生素和微量元素的介入研究表明，極小量的硒補充只能夠影響女性的TG生長（91）。在丹麥人群中進行的檢測也得到了類似的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)硒濃度和TG中病變的數(shù)量之間存在負相關(guān)性（92）。在TG良性和惡性疾病中也觀察到血清硒水平的變化（93）。眾所周知，女性甲狀腺疾病的發(fā)病率高于男性（94）；然而，尚未能充分理解這種現(xiàn)象的原因。有設(shè)想是因為女性性激素的影響，以及依賴于Y染色體的存在或免疫系統(tǒng)在兩性中起作用機制不同的因素的保護作用。同樣值得強調(diào)的是，硒在甲狀腺疾病中的優(yōu)勢作用已經(jīng)在女性中得到證實，而在男性中的作用在其他器官得到證實（83,95-98）。

證明補硒對甲狀腺癌有利的假說的數(shù)據(jù)極少，主要適用于乳頭狀形式（99-101）。在許多動物模型研究以及流行病學和介入調(diào)查中，血清硒濃度正常甚至升高對各種癌癥類型的發(fā)生、發(fā)展、甚至是轉(zhuǎn)移都有有益的效果，但不包括甲狀腺癌（50,102）。補充硒與甲狀腺癌發(fā)病率之間的關(guān)系已經(jīng)在許多臨床研究中被驗證（表I）；然而，這并沒有被明確的證實，尤其是在波蘭人群中（103-111）。主要回顧性數(shù)據(jù)的獲取，患者群體的相對較小，觀察時間短，單次的硒濃度水平檢測，均是這些研究中很大的局限性。還一個應當考慮的事實是，低硒濃度可能不是一個原因，而是一個結(jié)果，情況發(fā)生在某些全身系統(tǒng)性疾病、腫瘤、甚至持續(xù)慢性炎癥造成的影響，這種影響可能損害肝臟中SPP1的生成（眾所周知，它反應了身體中硒元素的供應）（112-115）。

硒在自身免疫性甲狀腺疾病中的作用

已知硒是以這種方式影響T淋巴細胞的分化過程：增加硒補充可誘導調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的產(chǎn)生、減少抗甲狀腺抗原抗體合成和淋巴細胞的浸潤（116），而硒缺乏時可增強Th2淋巴細胞活性（117）。此外，自身免疫性甲狀腺炎（CAT）的動物模型已經(jīng)證實補充硒可抑制Th1依賴的免疫反應，從而抑制TG中的炎癥反應和破壞性病變的發(fā)生（118）。此外，在補充含硒劑的健康男性的血中，可觀察到NK淋巴細胞的數(shù)量更低（119）。已有的結(jié)果表明硒對于自身免疫性甲狀腺疾病是有益的（83,120）。對于有產(chǎn)后甲狀腺炎風險的婦女，適當補充硒可以對這種疾病起到預防作用，盡管還需要更多臨床研究數(shù)據(jù)的確認（121,122）。

此外，在患有Graves病和甲狀腺功能減退的CAT患者血清中硒的濃度更低。但是，對抗TPO、抗TG和抗TSHR抗體濃度與硒補充量之間關(guān)系的研究結(jié)果是很不確定的（123）。在許多介入研究中，補硒時間和劑量的變化與TSH和TH濃度的變化沒有關(guān)聯(lián)，當然，大多數(shù)研究并不是對嚴重缺硒案例的研究（44,98,124,125）。因此，不管系統(tǒng)保持硒缺乏，這些研究結(jié)果可能是補硒對TG和腦垂體前葉良好機制的推論。

已經(jīng)進行了很多前瞻性的研究，用以評估確診的自身免疫性甲狀腺疾病導致的癥狀嚴重程度，以及評價患者的生活質(zhì)量和TH的生成率及濃度水平。這些研究的薈萃分析結(jié)果經(jīng)常是分歧和不明確的。在其中一項薈萃分析中（123），作者評估了四項臨床研究的結(jié)果，它們是評價對診斷為CAT患者每天200ug補充亞硒酸鈉（IV）和補充硒代蛋氨酸，及不同試驗終點的影響。在使用硒代蛋氨酸的三個研究中，抗TPO抗體濃度顯著下降了，而這種效果在補充亞硒酸的人群中并不顯著，但是據(jù)報道這些患者生活質(zhì)量得到了改善（123）。不管這些令人鼓舞的補充結(jié)果和好處存在，針對高度異質(zhì)性和相對較少數(shù)量的試驗群體，不同的觀察時間（平均7.5個月）和較高的偏差風險，上述這些描述統(tǒng)計分析的作者推薦了一種預防這個問題的方法（123）。在另一個硒對橋本病患者影響的研究中（120），患者已經(jīng)經(jīng)過三個月的補充，作者的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)抗TPO抗體濃度的顯著降低和生活質(zhì)量的改善.此外，這些作者觀察到針對補充的響應強度和抗TPO抗體初始濃度之間存在關(guān)聯(lián)。另一個薈萃分析中納入了九項研究和共計787名患者，所有患者接受200ug硒酸或硒代蛋氨酸補充，另外可能額外給予L-甲狀腺素（四個臨床研究）和甲咪唑（一項臨床研究），絕大多數(shù)患者都被診斷為CAT，其中一個研究評估了彌漫毒性甲狀腺腫患者的治療效果。一項六個月的補充引起了抗TPO抗體濃度的顯著下降。同樣，12個月的治療得到的結(jié)果顯示了抗TG和抗TPo抗體水平的顯著下降。此外，根據(jù)兩項研究的數(shù)據(jù)，補充硒的有益影響是根據(jù)患者的情緒確定的（126）。關(guān)于補充硒對良性甲狀腺疾病，尤其是自身免疫性疾病的有效性，相關(guān)最重要前瞻性臨床研究的簡要特點展示在表II（98,122,127-144）。

硒在甲狀腺病理生理中的作用

Marcocci等人（145）對159名患有輕度Graves眼病的患者研究了補充硒的效果。這些人被分成三組：第一組服用安慰劑（對照組），第二組每天兩次服用600mg己酮可可堿，第三組每天兩次服用100ug亞硒酸鈉（IV）。經(jīng)過六個月的亞硒酸鈉治療后，研究人員觀察到這些患者的生活質(zhì)量得到顯著提高，眼部變化程度較低，抑制眼病發(fā)展成更嚴重形式。眼部變化程度是采用臨床活動評分（CSA），它在所有組中都減少了，但是給予硒的組降低更顯著。在停止硒補充十二個月后得到的結(jié)果與之前得到的類似（145）。上述結(jié)果對將補硒作為推薦納入2016年發(fā)表的歐洲Graves眼病小組（EUGOGO）有貢獻，根據(jù)其推薦，在良性短期甲狀腺眼病中，推薦服用亞硒酸鈉六個月，每天兩次每次100ug（146），盡管在之前已經(jīng)鼓勵過它的使用（147）。兩項有趣的臨床試驗目前正在行進（148,149），對于補充硒是否會顯著影響Graves病患者狀態(tài)（148）和CAT患者生活質(zhì)量（149）這個問題，它們的結(jié)果可能會讓我們更接近更確定性的答案。

硒在維持人體穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。硒蛋白保護機體免受氧化應激引起的損傷，包括甲狀腺中的病變，及負責它的生理活性和充分的激素分泌。對于甲狀腺的各種結(jié)構(gòu)性和功能性障礙，以初級預防和二級預防為目的的硒補充問題，仍然是懸而未決的，需要進一步的研究?？紤]到列出的臨床研究的數(shù)據(jù)，應當考慮把補硒應用在甲狀腺的自身免疫性疾病中，包括廣泛存在的橋本病。屬于缺硒群體的患者可能特別受益，血漿中硒濃度檢測缺乏的人也同樣。然后，應該考慮這種方法的成本效益，以及這種研究納入診斷算法中的可能性。但是，應當考慮硒狹窄的治療參數(shù)，以及急性和慢性過量使用的相關(guān)風險，特別是二型糖尿病發(fā)展風險的增加?？紤]到孕期對硒的需求增加，孕婦中補硒可獲得的益處也要考慮，還應當類似碘一樣（150）確定適當?shù)耐扑]量?？紤]臨床上可衡量的益處，目前六個月療程的200ug硒補充被推薦用于輕度的短期甲狀腺眼病中。

表I.關(guān)于硒與甲狀腺癌關(guān)系的重要臨床試驗簡述

臨床試驗	試驗對象	試驗類型和時長	分組干預情況	主要評價指標	主要結(jié)果
Glattre et al. Int J Epidemiol    (1989) [103]	共計172位患者（124位女性和48男性）	橫斷面研究	對照組（n=129） 甲狀腺癌試驗組（n=43）	血清硒濃度的差異，及它與甲狀腺癌風險的關(guān)系。	甲狀腺癌患者硒濃度更低。 甲狀腺癌與硒濃度的相對風險度（RR）： RR=1（≥1.65umol/L） RR=6.1（1.26-1.65umol/L） RR=7.7（≥1.25umol/L）
Kucharzewski et al.  Biol Trace Elem Res (2002)  [104]	共計87例（85位女性和2位男性）	橫斷面研究	良性甲狀腺疾病女性患者組（41位結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，18位Graves病，7位CAT）甲狀腺癌患者組21位（19女2男）	血清和甲狀腺組織的硒濃度差異。	組別間血清硒濃度無顯著性差異。 甲狀腺癌患者的甲狀腺組織硒濃度顯著更低。
Moncayo et al. BMC Endocr Disord (2008)  [105]	1401位患良性甲狀腺疾病或甲狀腺癌患者（1186位成人和215位兒童）	橫斷面研究	對照組（n-687） 良性甲狀腺疾病組（n=550，465成人和85兒童） 甲狀腺癌組（n=164），42位濾泡狀，73位乳頭狀和3位間變性	血清硒濃度的差異，以及它與其他測量參數(shù)間的相關(guān)性評價。	硒濃度在以下情況下顯著更低： 1.與對照組相比，甲狀腺疾病患者群體。 2.亞急性和隱形甲狀腺炎亞組。 3.濾泡狀和乳頭狀癌患者組 硒濃度與患者年齡、性別、BMI、甲狀腺核素和超聲成像、激素濃度及抗甲狀腺抗原抗體均無顯著性關(guān)聯(lián)。
PrzybylikMazurek et al. Biol Trace Elem Res (2011)  [106]	患CAT、濾泡狀和乳頭狀甲狀腺癌女性	橫斷面研究	對照組（n=20） CAT女性組（n=17） 乳頭狀甲狀腺癌患者（n=2517） 濾泡狀甲狀腺癌患者（n=13）	血清中微量元素濃度的差別，其中包括硒和谷胱甘肽過氧化物酶（PG）3	沒有發(fā)現(xiàn)硒和PG3在組別間顯著性差別。
Jonklaas et al. Thyroid           （2013）[107]	65位符合甲狀腺切除術(shù)手術(shù)條件的患者（46位女性和19位男性）	橫斷面研究	有資格進行甲狀腺腫大手術(shù)患者組（n=17） 有資格進行甲狀腺癌手術(shù)組（n=48，按組織病理學診斷：乳頭狀癌35例，濾泡狀變異9例，濾泡狀癌4例）	對比評估術(shù)前血清硒和維生素D3濃度，及它們與疾病嚴重性分期的關(guān)聯(lián)	1.組之間沒有濃度的顯著性差異 2.硒濃度與癌癥分期之間存在顯著性負相關(guān)。
O`Grady et al. PLoS One       （2013）[108]	566398位患者符合NIH-AARP研究（國家衛(wèi)生研究院-美國退休者協(xié)會）	前瞻性研究（發(fā)起于1995年）	在研究對象中，592例被確診為癌癥（257男和335女）：406例診斷為乳頭狀癌（164男和242女），113例診斷為濾泡狀癌（57男和56女）	評估硒及其他微量元素和維生素的攝入量與甲狀腺癌發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)性。	低硒攝入量五分位與甲狀腺癌發(fā)病率增加之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著性關(guān)聯(lián)。
Shen et al. Biol Trace Elem Res (2015)  [109]	來自8個臨床研究數(shù)據(jù)的薈萃分析?；颊呖倲?shù)是1291位。	薈萃分析	按以下群體進行數(shù)據(jù)薈萃分析：挪威人、澳大利亞人和波蘭人	血清中硒、銅、鎂的濃度差異	1.甲狀腺癌患者血清鎂和硒濃度顯著更低，銅濃度顯著更高。 2.亞組分析確認了挪威人和澳大利亞人中硒濃度更低，但是不包括波蘭人。
Baltaci et al. Biol Trace Elem Res (2016)  [110]	性別不限的50位患者（其中30位通過組織病理學被診斷為乳頭狀甲狀腺癌）	橫斷面研究	術(shù)后診斷為甲狀腺癌的女性（n=15） 術(shù)后診斷為甲狀腺癌的男性（n=15） 女性男性組織病理學評價均為良性病變	比較手術(shù)前、手術(shù)后、術(shù)后15天時血清中硒和鋅的濃度，以及術(shù)后甲狀腺組織濃度。	1.組1和組2種術(shù)前和術(shù)后鋅、硒濃度，相比于對照組，在血清中顯著更低和在甲狀腺組織中顯著更高。 2.手術(shù)15天后，所有組都未觀察到顯著差異。
Chung et al. Biol Trace Elem Res (2016)  [111]	適合做甲狀腺切除術(shù)的92位韓國女性	橫斷面研究	92例女性，適合做甲狀腺切除術(shù)的，和術(shù)后組織病理學確診為乳頭狀甲狀腺癌的患者	評估術(shù)后材料中鈣、鋅、硒的濃度/含量，以及它們與甲狀腺癌進展階段的相關(guān)性	依照TNM分期，鈣、硒、鋅的濃度在III和IV期中顯著升高。

*CAT-慢性自身免疫性甲狀腺炎
 
 
 
表II.關(guān)于硒與良性甲狀腺疾病關(guān)系的重要臨床試驗簡述

臨床試驗	試驗對象	試驗類型和時長	分組干預情況	主要評價指標	主要結(jié)果
Gartner et al. JCEM          (2002) [127]	70位女性CAT患者	3個月；RCS	L-T4+200ug/天亞硒酸鈉（n=36） L-T4+安慰劑（n=34） 血清硒初始濃度：0.87-0.91umol/L	TSH、fT3、fT4濃度，aTPO、aTG水平，甲狀腺超聲掃描，患者康復程度	1.試驗組aTPO顯著降低，對照組無差異。 2.試驗組aTG濃度無顯著差異，對照組顯著下降。 3.試驗組中很多患者aTPO和aTG濃度、甲狀腺回聲反射恢復正常，患者康復程度改善。
Gartner et al. Biofactors (2003) [128]	47位女性CAT患者（來自JCEM2002的早期研究）	6個月；NRCS	組1：先前接受補硒→繼續(xù)（Se-Se）（n=13） 組2：先前接受補硒→安慰劑（Se-0）:（n=9） 組3：安慰劑→200ug/天亞硒酸鈉（0-Se）:（n=14） 組4：安慰劑→安慰劑（0-0）:（n=11）	TSH、fT3、fT4濃度 aTPO、aTG水平 甲狀腺超聲成像	1.組1和組3的aTPO濃度顯著降低 2.組2種aTPO濃度增加，組4中無任何顯著變化 3.aTG濃度沒有任何顯著性變化 4.組4中3位患者和組2中2位患者的TSH高于正常水平，盡管繼續(xù)服用L-甲狀腺素 5.組1中3位和組3中2位患者的aTPO和aTG降到40IU/mL，甲狀腺回聲恢復正常。
Duntas et al.      Eur J Endocrinol  (2003) [129]	65位女性CAT患者	6個月；RCS	aTPO＞100U/L并有亞臨床甲狀腺減退的65位患者（56女和9男）： L-T4+200ug硒代蛋氨酸（n=34） L-T4+安慰劑（n=31） 初始血清硒平均濃度為75ug/L	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG水平 血清硒濃度	1.兩組中aTPO濃度均顯著降低 2.組間沒有顯著性差異 3.未發(fā)現(xiàn)aTG濃度的變化 4.TSH、fT3和fT4在正常范圍內(nèi)，無變化
Turker et al.         J Endocrinol    (2006) [130]	88位女性CAT患者	9個月；RCS	L-T4+200ug硒代蛋氨酸（n=48） 部分患者三個月后劑量減至100ug 空白組 血清硒初始濃度未檢測。	TSH、fT3、fT4水平 aTPO、aTG濃度	1.每天200ug硒時，抗體濃度降低 2.200ug劑量似乎優(yōu)于100ug劑量 3.TSH、fT3和fT4均正常無變化。
Mazokopakis et al. Thyroid        (2007) [131]	80位女性CAT患者	12個月；NRCS	前6個月200ug硒代蛋氨酸，后6個月： 繼續(xù)補充（n=40） 安慰劑（n=40） 初始血清硒濃度未檢測。	TSH、fT3、fT4濃度 aTPO、aTG水平	1.aTPO濃度在第一階段顯著降低，在隨后繼續(xù)補充組中進一步降低 2.安慰劑組aTPO濃度顯著增加 3.aTG濃度無相關(guān)變化 4.TSH、fT3和fT4在正常范圍內(nèi)，無變化。
Negro et al.     JCEM          (2007) [122]	甲狀腺機能正常孕婦：aTPO濃度169位偏高，85位偏低	從懷孕第12周開始到生育后12個月，RCS	200ug硒代蛋氨酸（n=85） 安慰劑（n=84） 低aTPO對照組（n=85） 初始血清硒濃度為78.8ug/L	TSH、fT4、aTPO水平 血清硒濃度 甲狀腺超聲成像	1.產(chǎn)后甲狀腺炎和永久甲狀腺功能減退在補硒組發(fā)生率低 2.補硒組超聲成像無變化。最后階段對照組超聲成像相比于懷孕初期顯著惡化。
Karanikas et al. Thyroid        (2008) [132]	36位女性CAT患者	3個月；RCS	L-T4+200ug亞硒酸鈉（n=18） L-T4+安慰劑（n=18） 初始血清硒平均濃度為75ug/L	甲狀腺激素和aTPO 患者康復情況 淋巴細胞因子水平 血清硒濃度	1.根據(jù)實驗室檢測結(jié)果，組之間無顯著性差異 2.補硒組的患者更多反饋康復改善情況。TSH、fT3和fT4正常無顯著變化。
Combs et al.      Am J Clin Nutr   (2009) [98]	28位健康者（13位男性）	28個月；NRCS	所有患者連續(xù)每天服用200ug硒代蛋氨酸共28個月 初始血清硒濃度女性為1.64umol/L,男性為1.78umol/L	TSH、T3、T4 血清硒濃度	T3濃度每年顯著增加5%，TSH和T4無變化。
Bonfg et al.   Scientifc World Journal (2010) [133]	49位新診斷CAT和甲狀腺功能減退的兒童，平均年齡12.2±2.2歲（33個女童）	12個月；RCS	組1：L-T4（14女和4男） 組2：L-T4+100ug亞硒酸鈉（9女和4男） 組3：L-T4+200ug亞硒酸鈉（10女和8男） 初始血清硒濃度未檢測	TSH、fT3、fT4濃度 aTPO、aTG水平	1.所有組的aTPO濃度在試驗開始時和治療12個月后都是相一致的 2.12個月后aTG濃度在組1和組3中顯著性降低
Nacamulli et al.    Clin Endocrinol (Oxf) (2010) [134]	76位患者（包括65女）患有CAT、甲減或亞臨床甲減	12個月；RCS	安慰劑（25女和5男） 80ug亞硒酸鈉6個月（40女和6男） 初始血清硒濃度未檢測	TSH、fT4濃度 aTPO、aTG水平 甲狀腺超聲成像	1.TSH或fT4水平在組內(nèi)或組間無顯著變化 2.組2的aTPO和aTG水平在12個月后顯著下降 3.兩組中6個月后回聲均有顯著性降低，12個月后對照組進一步降低
Krysiak i Okopien  JCEM          (2011) [135]	170位患有CAT的甲狀腺機能正常女性和41位健康人	6個月；RCS	新診斷的未治療女性CAT患者： L-T4（n=42） 200ug硒代蛋氨酸（n=43） L-T4+200ug硒代蛋氨酸（n=43） 安慰劑（n=42） 初始血清硒濃度未測量（波蘭該地區(qū)為57.5ug/L）	aTPO濃度 淋巴細胞和單核細胞因子水平 急性期指標濃度	在聯(lián)合治療組中aTPO、hsCRP和分泌性細胞因子濃度降低最多
Onal et al.          J Pediatr Endocrinol Metab (2012) [136]	23位新診斷CAT的甲狀腺機能正常的兒童，平均年齡12.3±2.4歲（16個女童和7個男童）	3個月；NRCS	所有試驗參與者接受每天50ug硒代蛋氨酸連續(xù)3個月 初始血清硒濃度未測量	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG濃度 血清硒濃度 甲狀腺超聲成像	1.aTPO、aTG濃度及甲狀腺回聲無變化 2.在35%的患者中，甲狀腺尺寸縮小≥30%
Anastasilakis et al.  Int J Clin Pract   (2012) [137]	86位患CAT患者（包含33男）	6個月；近似RCS	200ug硒代蛋氨酸3個月（n=15） 200ug硒代蛋氨酸6個月（n=46） 安慰劑（n=25） 初始血清硒濃度為83ug/L	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG濃度 血清硒濃度 甲狀腺超聲成像 甲狀腺針管穿刺活檢涂片淋巴細胞數(shù)（18位患者亞組）	1. 補硒組aTPO濃度和組織活檢淋巴細胞數(shù)無顯著改變 2.補硒組aTG濃度在3和6個月后顯著降低 3.TSH、fT3和fT4無顯著性改變
Deng et al.    Chinese Gen Practice (2013) [138]	94位患CAT患者（81女和13男）	6個月；RCS	200ug硒（n=48，包括7男） 安慰劑（n=46，包括6男） 初始血清硒濃度未測量	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG濃度 甲狀腺超聲成像	與對照組相比：抗體水平降低、甲狀腺腫大變小，病灶改變更小
Zhang et al.   Medical Innov. Of China (2013) [139]	66位患CAT患者（61女和5男）	3個月；RCS	L-T4+200ug富硒酵母（n=46，包括4男） L-T4+安慰劑（n=20，包含1男） 初始血清硒濃度未測量	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG濃度	aTPO濃度在兩組中均顯著下降，但組間無差異。 aTG濃度無改變。
Eskes et al.       Clin Endocrinol (Oxf) (2014) [140]	61位患CAT女性，未進行L-T4治療，甲狀腺機能正常	9個月；RCS	200ug亞硒酸鈉6個月（n=30） 安慰劑6個月（n=31） 初始血清硒濃度為72.9-74.7ug/L	TSH、fT4、aTPO濃度 血清硒和SPP1濃度 生活質(zhì)量	組內(nèi)和組間TSH、fT4和aTPO均無顯著性變化 組間患者生活質(zhì)量無差異
Calissendorff et al.  Eur Thyroid J    (2015) [141]	38位患Graves病患者（31女）	9個月；RCS	30mg甲流咪唑+100ugL-T4+200ug硒代蛋氨酸（15女和4男） 30mg甲流咪唑+100ugL-T4（16女和3男） 血清SPP濃度測定為47-49.5ng/mL	TSH、fT3、fT4、aTSHR、aTPO濃度 血清SPP濃度 康復試驗（抑郁和焦慮指數(shù)）	補硒組： 18和36周后fT4值顯著降低，18周后TSH更高 抑郁指數(shù)與fT3呈負相關(guān)，抑郁指數(shù)與TSH呈正相關(guān)。 aTPO、aTSHR濃度及康復率在組間都無顯著性差異。
Pilli i wsp.        Eur Thyroid J    (2015) [142]	60位患CAT女性，未進行L-T4治療，甲狀腺機能正常	12個月；RCS	安慰劑（n=20） 80ug硒代蛋氨酸（n=20） 160ug硒代蛋氨酸（n=20） 初始血清硒濃度為81.8ug/L	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG濃度 血清硒濃度 甲狀腺超聲成像 選定細胞因子和趨化因子濃度 生活質(zhì)量	1.aTPO濃度在補硒組無顯著變化 2.補硒160ug組及安慰劑組12個月后aTG濃度顯著下降 3.組內(nèi)和組間甲狀腺超聲圖像和生活質(zhì)量都沒有顯著變化 4.CXCL-9和10趨化因子濃度補硒后6和12個月都下降，對照組無變化。
Farias et al.         J Endocrinol Invest (2015) [143]	55位患CAT患者（50女和5男）	6個月；RCS	200ug硒代蛋氨酸3個月（26女和2男） 安慰劑3個月（24女和3男） 初始血清硒濃度未測量	血清硒和GP1濃度 aTPO濃度 甲狀腺超聲成像	aTPO濃度6個月后顯著降低，安慰劑組未觀察到相似變化。
Wang et al.     Horm Metab Res. (2016) [144]	41位患復發(fā)性Graves病患者（34女和7男）	6個月+后續(xù)跟進；RCS或近似RCS	甲流咪唑（18女和2男） 甲流咪唑+200ug亞硒酸鈉（16女和5男） 初始血清硒濃度未測量	TSH、fT3、fT4、aTSHR濃度 緩解百分比	加硒組中： 治療兩個月后fT3和fT4濃度顯著降低，TSH顯著升高 六個月治療期后aTSHR水平顯著升高 六個月后aTSHR正?；俜直蕊@著升高（19% vs 0%） 補硒組緩解率顯著更高。

*CAT-慢性自身免疫性甲狀腺炎;RCS-隨機臨床試驗；NRCS-非隨機臨床試驗--開放；GP1-谷胱甘肽過氧化物酶1；SPP-硒蛋白P