營養(yǎng)知識(shí)
最新資訊
-
電話： 400-113-6988 郵箱： dongfangxicao@163.com 地址： 深圳市南山區(qū)粵海街道高新中三道9號(hào)環(huán)球數(shù)碼大廈19樓
↓ 微信掃碼識(shí)別關(guān)注我們 ↓ 
硒種類：癌癥治療中的現(xiàn)狀及潛力
發(fā)表于：2019-04-03 作者：admin 來源：本站 點(diǎn)擊量：8802
摘要：硒（Se）因其獨(dú)特的生物功能，尤其是在氧化還原系統(tǒng)方面的作用從而成了人體必需的微量元素。雖然多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明硒在癌癥預(yù)防方面并無顯著益處，但研究者們報(bào)道了某些硒形態(tài)具有優(yōu)秀的抑癌功能。
因此，為了在硒的癌癥治療和預(yù)防潛力上提供更清晰的觀點(diǎn)，對(duì)硒現(xiàn)狀及硒化物的重新評(píng)估是必需的。在本綜述中，我們基于三種類別總結(jié)了硒的相關(guān)形態(tài)：無機(jī)硒、有機(jī)硒和納米硒（SeNPs），并綜述了其在腫瘤學(xué)中的潛在功能和應(yīng)用。在這里，我們尤為關(guān)注在腫瘤及其它領(lǐng)域有著巨大潛力的納米硒?？傊?，為了更好地在癌癥預(yù)防和治療中對(duì)硒化物加以利用，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步的研究來闡明硒化物的潛在機(jī)制。
關(guān)鍵詞：硒形態(tài)，納米硒，抗癌，化療，表觀遺傳學(xué)。
1.引言
硒（Se）是一種人體必需微量元素，主要通過飲食和/或營養(yǎng)補(bǔ)充劑被人體攝取[1]。作為硒蛋白（主要以硒代半胱氨酸的形式）的組成成分，硒參與了廣泛的細(xì)胞生理學(xué)過程，這些過程包括甲狀腺激素調(diào)節(jié)[2]、氧化還原平衡[3-5]、炎癥和免疫應(yīng)答[6-8]、碳水化合物代謝[9]、心血管[10]和生殖健康[11,12]，以及維持腦功能[13-15],因此微量的硒對(duì)維持人體最優(yōu)健康是必需的。而缺硒則與不同程度的多種人類疾病相關(guān)[16,17]。例如克山病（病毒感染導(dǎo)致的嚴(yán)重心肌炎）[18]和大骨節(jié)?。攒浌遣。19]，這是硒缺乏疾病的典型例子，常發(fā)生在生活于硒缺乏區(qū)域的人群中。過量的硒則會(huì)產(chǎn)生毒性作用，或可導(dǎo)致硒中毒[17-20]。最近，成年人推薦的硒膳食攝入量為55μg（0.7μmol）/天[21]。個(gè)體的膳食硒攝入低于15μg可能有發(fā)生硒缺乏疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而超過400μg/天則會(huì)有硒中毒的風(fēng)險(xiǎn)，不過一些研究顯示，硒攝入的安全水平可能要比預(yù)期更低[16，21]。
硒與癌癥的相關(guān)性，尤其是在胃腸道癌和前列腺癌，早在19世紀(jì)中葉就已被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而掀起了通過補(bǔ)硒來預(yù)防和治療癌癥的興趣熱潮[22-24]。經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)的探索后，硒化物的一些新形態(tài)被發(fā)現(xiàn)并被研究，其中一些表現(xiàn)出了潛在抗癌活性[25,26]。一項(xiàng)在90年代開展的雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)（癌癥的營養(yǎng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)（NPC））為我們提供了硒作為潛在化學(xué)預(yù)防劑的早期證據(jù)[27-29]。然而，直到今天，尚無一種硒化物能作為抗癌藥被臨床驗(yàn)證，這部分因?yàn)?，這些年來研究者們在表觀遺傳學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室研究中獲得了矛盾性的結(jié)果[30,31]。尤其是，與NPC實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相悖，一些隨后的臨床試驗(yàn)無法證明硒的抗癌效果，例如硒與維生素E的癌癥預(yù)防實(shí)驗(yàn)（SELECT）[32-34]。一些矛盾性結(jié)果顯示，硒化物不僅不能如預(yù)期般發(fā)揮其癌癥預(yù)防和抗癌活性，而且在某些案例中甚至?xí)龠M(jìn)癌癥發(fā)展[35]。最近的表觀遺傳學(xué)證據(jù)表明，在無機(jī)硒中的慢性暴露會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)[36]。最近有結(jié)果提出并總結(jié)道，硒化物在癌癥發(fā)生，尤其是在氧化應(yīng)激和血管生成方面具有雙重作用[31]。迄今為止，尚無明確結(jié)論證明特定的硒化物環(huán)境能預(yù)防或促進(jìn)癌癥發(fā)生，這可能是因?yàn)椋N類繁多的硒形態(tài)在不同含量下對(duì)細(xì)胞和組織不同代謝通路具有不同影響[37,38]。硒或硒化物可被歸為三大類：無機(jī)硒、有機(jī)硒和納米硒（SeNPs）。為了更好地利用硒的抗癌潛力，充分調(diào)查硒形態(tài)的應(yīng)用現(xiàn)狀是必需的。在此，我們系統(tǒng)歸納了硒的相關(guān)種類（其中著重聚焦于納米硒），并綜述了其發(fā)展現(xiàn)狀以及在癌癥預(yù)防和治療方面的潛力。
2.抗癌或促癌？
硒的三大類別（無機(jī)硒化合物、有機(jī)硒化合物和納米硒）中的硒化物都表現(xiàn)出了潛在抗癌活性。一般認(rèn)為，硒化物的抗癌活性主要是因?yàn)槠淠苤苯踊蜷g接發(fā)揮抗氧化功能從而在細(xì)胞內(nèi)維持氧化還原水平以保護(hù)健康細(xì)胞免受活性氧（ROS）引發(fā)的氧化損傷[39]。ROS是正常生理功能產(chǎn)生的具有不成對(duì)電子的自由基。強(qiáng)有力的證據(jù)表明，過量ROS會(huì)通過升高氧化應(yīng)激引發(fā)DNA突變進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[40]。癌細(xì)胞通常以伴隨著ROS數(shù)量增加的自我復(fù)制能力為特征[41]。換言之，對(duì)抗氧化防御體系的依賴性增加是癌細(xì)胞的主要特征之一。盡管在ROS和癌癥生存之間存在聯(lián)系，然而，最佳水平（通常很低）的ROS卻能在多種生物功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。如一些酶和細(xì)胞（例如白細(xì)胞）能特異性增加多種超氧化物來殺死入侵的病原體[39,42]。ROS還可通過促進(jìn)細(xì)胞衰老和凋亡來破壞受損細(xì)胞，進(jìn)而抑制癌癥發(fā)生[41,42]。ROS的這種雙重作用也許能解釋為什么硒作為“抗氧化劑”會(huì)在癌癥研究中產(chǎn)生矛盾性的結(jié)果。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，一些硒蛋白能作為促氧化劑而非抗氧化劑發(fā)揮作用，這說明硒的抑癌和促癌特性存在細(xì)胞、基因、劑量的依賴性[43-47]。例如，硫氧還蛋白還原酶1（一種調(diào)節(jié)氧化還原的重要硒蛋白）可以在抗氧化和促氧化間轉(zhuǎn)變，從而既能抑制又能促進(jìn)癌癥發(fā)生[44,46]。
除了氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)外，硒化物在血管生成中的雙重作用也被發(fā)現(xiàn)[31,38]。血管生成是從已存在的血管中生長出微血管的生理過程，這是細(xì)胞獲得氧氣和營養(yǎng)的最重要的機(jī)制之一。血管生成在癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用已被充分研究，明確靶向血管生成的方式已經(jīng)成為癌癥治療中一種有潛力的治療方式[48]。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，一些硒化物（如單甲基化硒氨基酸——硒代半胱氨酸（MSC））能通過抗血管生成活性來抑制癌癥生長[49-51]。MSC可能還能使血管正?；瘡亩訌?qiáng)一系列化療藥物的遞送并同時(shí)減少其毒性[52-56]。相反，硒蛋白/硒化物在正?；虬┘?xì)胞中的促血管生成作用也被報(bào)道[57,58]。因此，硒化物的雙重作用（有益和毒性）及其狹窄的劑量范圍限制了其在臨床應(yīng)用中的潛力。
在本章節(jié)中提及的具有雙重作用的硒形態(tài)主要限制在無機(jī)硒和有機(jī)硒中，迄今為止，SeNPs的抗癌活性研究似乎顯得更為積極。SeNPs的應(yīng)用對(duì)癌癥治療帶來了革命性的影響，與傳統(tǒng)的無機(jī)硒和有機(jī)硒相比，SeNPs顯現(xiàn)出了巨大的潛力[59-62]。然而，人們對(duì)SeNPs可能對(duì)人類產(chǎn)生的毒性或其它潛在的負(fù)面作用的認(rèn)知現(xiàn)在依舊缺乏，進(jìn)一步的研究擴(kuò)展是必需的[63,64]。迄今為止，除了硫化硒（作為可能的人類致癌物被單獨(dú)分類）外， 其它所有的硒化物都被認(rèn)為是非致癌的。總之，為了確定硒化物在癌癥預(yù)防和治療中的潛力，多重因素（例如：形態(tài)、含量、靶向細(xì)胞類型和細(xì)胞狀態(tài)/條件）必須被考慮。在接下來的章節(jié)中，我們基于最新發(fā)表的研究數(shù)據(jù)整理了硒的相關(guān)形態(tài)，并討論了其在癌癥治療中的潛在作用。
3.硒化物及其在腫瘤學(xué)中的應(yīng)用
硒的三大類（無機(jī)，有機(jī)和SeNPs）中均存在具有潛在抗癌活性的化合物。對(duì)于無機(jī)硒和有機(jī)硒化合物，研究發(fā)現(xiàn)兩者具有不同的新陳代謝，并能在不同生理過程中通過不同機(jī)制來發(fā)揮作用，其對(duì)癌癥的作用也是如此[65]。這兩種形式下的硒化物均易于被人體吸收，但只有有機(jī)硒化物能被更好地貯存和利用[65]。不同情形下的大量研究，如生化、臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均支持了多種無機(jī)和有機(jī)硒化物的癌癥預(yù)防能力[38,44,46,66-68]。然而，隨之而來的毒性風(fēng)險(xiǎn)也被記錄。雖然硒的有機(jī)形式或許比無機(jī)形式具有更少的毒性效應(yīng)[69]，事實(shí)上，硒的毒性效應(yīng)是由多重因素決定的，其中硒形態(tài)和劑量暴露是兩個(gè)最重要的參數(shù)[26]。盡管無機(jī)硒化物有著更高的毒性，但其或許如下所示在癌癥治療的某些方面存在優(yōu)勢。
3.1 無機(jī)硒化物
硒以四種化學(xué)價(jià)態(tài)存在：硒元素（0），硒離子（-2；Se2-），亞硒酸鹽（+4；SeO32-），和硒酸鹽（+6；SeO42-）。在圖1中，我們列出了一些典型的硒化物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。硒化物基于其結(jié)構(gòu)特征的更詳細(xì)的分類已由Sanmartin等人總結(jié)[70]。無機(jī)硒的功能和毒性因其化學(xué)價(jià)的不同而有所不同。Choi等人報(bào)道稱，測試了不同濃度的硒酸鈉（Na2SeO4）（5、10、30和50μM/48h）和亞硒酸鈉（Na2SeO3）（0.1、0.25、0.5μM/48h）以及其它三個(gè)有機(jī)硒化物（SeMet、MSC和甲基硒酸（MSA））對(duì)化療藥物長春新堿耐受的人口腔鱗癌（KB）（KBV20C）的敏化作用。他們發(fā)現(xiàn)雖然這五種硒化物都能使KBV20C的敏感程度與敏感的親本KB細(xì)胞相同，但僅有硒酸鹽能通過抑制細(xì)胞周期的G2階段和激活相關(guān)凋亡通路來對(duì)在KBV20C細(xì)胞產(chǎn)生更高的敏化作用。然而，Takahashi等人卻獲得了相反的結(jié)果[72]，他們發(fā)現(xiàn)，人類口腔鱗癌（HSC-3）細(xì)胞對(duì)Na2SeO3和二氧化硒（SeO2）更敏感，但濃度從1-1000μM/72h的硒酸鈉均對(duì)其無作用。另有報(bào)道稱亞硒酸鹽（5-100μM處理2-5天）對(duì)三種口腔癌細(xì)胞系（HSC-3、HSC-4和SAS）顯現(xiàn)出了顯著的抗增殖作用[73]。該研究還表明，亞硒酸鹽比起另外兩種被測試的有機(jī)硒化物（SeMet和MSC）具有更好的抗癌作用。
亞硒酸鹽因其表現(xiàn)出的出色的化學(xué)預(yù)防和抗癌特性成為了被研究最多的無機(jī)硒化物[74]。亞硒酸鹽能有效抑制多種癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖，包括最普遍、全世界死亡率最高的肺癌[75]。在對(duì)不同人類癌細(xì)胞系的研究中，肺癌細(xì)胞對(duì)亞硒酸鈉尤其敏感[76-79]。Olm等人[80]指出，亞硒酸鈉的細(xì)胞毒性（5μM處理5h）與三種肺癌細(xì)胞系（H157、H611、U2020）的硒攝入量相關(guān)，而高濃度的硒酸鹽（＞1mM）對(duì)這些細(xì)胞系均未表現(xiàn)出毒性作用。亞硒酸鹽還被發(fā)現(xiàn)能在基于自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗癌免疫療法中發(fā)揮作用，它能上調(diào)癌細(xì)胞對(duì)CD94/NKG2A+NK細(xì)胞的敏感性，從而對(duì)肺癌患者具有臨床應(yīng)用的潛力[81]。亞硒酸鈉和硫氧還蛋白還原酶抑制劑（例如：乙烷硒啉和醋硫葡金）的協(xié)同作用也在人類口腔和肺癌細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)[82,83]。這些結(jié)果表明，硒化物具有強(qiáng)化包括常用化療藥物在內(nèi)的抗癌藥物（如順鉑、多西他賽、5-FU、奧沙利鉑和伊立替康）的活性和減少其毒性的潛力[84-86]。比起對(duì)抗癌藥物敏感的癌細(xì)胞，硒化物似乎對(duì)抗癌藥耐受的癌細(xì)胞的抑制作用更強(qiáng)，這可能是通過阻礙癌細(xì)胞的多種抵抗機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。相較于藥物敏感的癌細(xì)胞，化療藥物耐受的癌細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)對(duì)亞硒酸鈉（分別用0.1-100μM處理48h至4d）更敏感[82，87，88]。除了以上提及的體外實(shí)驗(yàn)，一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)表明亞硒酸鈉對(duì)癌癥患者有益，尤其是在對(duì)細(xì)胞抑制藥物耐受的肺癌患者中[76]。
顯然，以上結(jié)果并不一定就意味著在癌癥預(yù)防和治療中亞硒酸鹽是比其它無機(jī)硒更理想的硒化物。例如，如前面描述的在某種情況下，即使在同一類型癌癥的不同細(xì)胞系中，硒酸鹽或許會(huì)比亞硒酸鹽更有效[71,72]。硒代硫酸鈉（SeSO3-）等無機(jī)硒也被報(bào)道相較于亞硒酸鹽其對(duì)癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，而對(duì)正常細(xì)胞具有更少的毒性作用，這是因?yàn)榧?xì)胞類型、氨基酸補(bǔ)充劑的存在或缺乏均可能影響亞硒酸鹽的攝入[89]。SeSO3-和亞硒酸鹽均可能存在改善化療毒性的潛力[76,84]。硒化氫（H2Se）——一種由亞硒酸鹽還原產(chǎn)生的常見的膳食硒代謝的中間產(chǎn)物，被發(fā)現(xiàn)能誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡（HepG2、HeLa和MCF-7細(xì)胞），這主要是因?yàn)閬單猁}能誘導(dǎo)的線粒體積累進(jìn)而損害線粒體功能和結(jié)構(gòu)從而引發(fā)了細(xì)胞死亡[90]。
3.2 有機(jī)硒化物
有機(jī)硒化物因其低毒性風(fēng)險(xiǎn)和能與無機(jī)硒匹敵甚至更好的顯著抗癌能力而在癌癥研究領(lǐng)域備受關(guān)注[69]。有機(jī)硒可根據(jù)其功能化學(xué)結(jié)構(gòu)被分為幾類：硒化物/聯(lián)硒化物、硒氰酸鹽、硒胺酸衍生物(如SeMet和MSC)、甲基硒酸(MSA; CH3SeO2H)、硒-雜環(huán)化合物，以及其它雜化含硒化合物(圖1)。這些有機(jī)硒化合物能通過氧化還原[91]等多種機(jī)制來引發(fā)凋亡[92-94]，并增強(qiáng)化療藥物的活性[95-97]。迄今為止，已有多項(xiàng)針對(duì)有機(jī)硒開展的科學(xué)研究，其中一些研究了其在癌癥預(yù)防和治療方面的作用。幾篇優(yōu)秀的綜述列出了基于不同分類方法劃分的多種有機(jī)硒化物，并總結(jié)了其在腫瘤學(xué)中的功能[31,38,70,98]。另外，硒化物/聯(lián)硒化物[99]和硒氰化物[100]的潛在抗癌和化學(xué)預(yù)防活性也被廣泛綜述。
有機(jī)硒化物有望作為治療實(shí)體瘤中的抗壞死藥物使用。因?yàn)榘┘?xì)胞壞死與宿主炎癥反應(yīng)有關(guān)，這或能導(dǎo)致治療中并發(fā)癥的發(fā)生，而一些有機(jī)硒具有抗壞死和促凋亡活性，這對(duì)癌癥治療有利[101]。硒代氨基酸衍生物（如SeMet和MSC）在低濃度時(shí)（如低至0.113μM）可表現(xiàn)出對(duì)多種人類實(shí)體瘤的潛在促凋亡活性，然而，非致瘤性乳腺上皮細(xì)胞（MCF-10A）卻需要更高的有機(jī)硒濃度（高達(dá)用87.9μM處理72h）才能使其對(duì)凋亡敏感[92]。因有機(jī)硒具有誘發(fā)凋亡的能力，其在癌癥治療中與化療藥物的協(xié)同作用也被觀察到[53,95-97]。對(duì)于抗癌藥物的毒性，MSC或許還能為正常細(xì)胞提供額外的保護(hù)[54,56]。
MSA是由硒代氨基酸（如SeMet和MSC）轉(zhuǎn)化而來的甲基硒醇（CH3Se-）的氧化形式[43]。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，MSA是比SeMet或亞硒酸鹽更好的抗癌物質(zhì)，對(duì)多種癌癥模型均能發(fā)揮作用，包括肺癌[102]、乳腺癌[103,104]、黑色素瘤[105]，尤其是前列腺癌[106-108]。最新研究發(fā)現(xiàn)，比起健康的外周血單核（PBM）細(xì)胞，MSA對(duì)單核白血病細(xì)胞（THP1）表現(xiàn)出了顯著的細(xì)胞毒作用[109]。MSA還能以劑量依賴的方式（分別用2.5、5和15μM處理48h）加強(qiáng)放化療藥物對(duì)惡性THP1細(xì)胞的抗腫瘤活性[109]。在低濃度下，MSA能保護(hù)正常PBM細(xì)胞免受放化療藥物的傷害，然而在高濃度下，MSA則被認(rèn)為有毒且能增加放療（而非化療）的細(xì)胞毒作用[109]。在另一項(xiàng)研究中，MSA比起SeMet和MSC更能抑制HeLa細(xì)胞的增殖、遷移和粘附，并顯現(xiàn)出了與S-腺苷-甲硫氨酸（一種普遍具有甲基基團(tuán)的中間代謝產(chǎn)物）協(xié)同的抗癌活性[110]。MSA還被發(fā)現(xiàn)當(dāng)與他莫昔芬聯(lián)用時(shí)能通過激活半胱天冬酶9和8來誘導(dǎo)內(nèi)源性線粒體凋亡通路，最后逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞的三苯氧胺耐藥性[111]。MSA與甲基硒酸酯還能在胰腺癌Panc-1細(xì)胞中誘導(dǎo)一種新的程序性細(xì)胞死亡機(jī)制（細(xì)胞侵入性死亡，entosis）[112]。細(xì)胞侵入性死亡以一個(gè)活細(xì)胞侵入另一細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)引發(fā)內(nèi)吞噬作用進(jìn)而形成細(xì)胞與細(xì)胞的嵌入結(jié)構(gòu)為特征。
另一類硒化物中（如硒辛酸鹽和含硒雜環(huán)）也包含了數(shù)個(gè)具有潛在化學(xué)預(yù)防或抗癌活性的硒化物，包括從研究較深入的對(duì)二甲苯硒氰酸酯和芐基硒氰酸酯，一直到最近報(bào)道的硒氰酸鹽部分與不同雜環(huán)、醌類或類固醇結(jié)合形成的新型活性化合物[100]。雜環(huán)硒有機(jī)化合物（如被稱為BBSKE的ebselen和 ethaselen）是具有癌癥治療前景的小分子化合物[113,114]。這些雜環(huán)硒化合物及其抗癌活性被歸納在Fernandes和Gandin[38]、Sanmatiin等人[70]的論文中。硒代三雜環(huán)衍生物2,5-雙（5-羥甲基-2-硒基）-3-羥甲基-N-甲基吡咯（D-501036）最近因其能以劑量和時(shí)間依賴的方式對(duì)多種人類癌細(xì)胞發(fā)揮廣譜抗癌活性而備受矚目[115-117]。D-501036能在癌細(xì)胞中選擇性引發(fā)凋亡和雙鏈DNA破壞，并對(duì)化療藥耐受且存在P糖蛋白/多藥耐受蛋白過表達(dá)的癌細(xì)胞格外有效[116]。進(jìn)一步研究表明，異質(zhì)末端連接DNA修復(fù)活性的加強(qiáng)與癌細(xì)胞中D-501036耐受增加有關(guān)[117]。先前一項(xiàng)對(duì)順鉑耐受的前列腺癌模型中，藥物耐受的程度被發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞中的氧化應(yīng)激系統(tǒng)有關(guān)[118]。因此，鑒于硒的氧化還原水平和癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激系統(tǒng)，癌細(xì)胞特別是耐藥的癌細(xì)胞可能比良性細(xì)胞具有更高的硒攝入[118,119]。
早前的臨床試驗(yàn)（如NPC）表明，膳食硒攝入（富硒酵母）能降低多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。然而，用SeMet進(jìn)行的后續(xù)試驗(yàn)（如SELECT和西南腫瘤組（SWOG）S9917）并未顯現(xiàn)出這些有益作用[32,33]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)指出，SeMet結(jié)合放化療并未改善頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者的生活質(zhì)量或生存結(jié)局[35]。這些矛盾性的結(jié)果也許能用對(duì)硒化物的選擇不同來解釋：NPC實(shí)驗(yàn)中使用的是200μg/d富硒酵母，而SELECT和SWOG S9917實(shí)驗(yàn)選用的是200μg/d的SeMet。雖然SeMet是硒在富硒酵母中的主要形態(tài)，但富硒酵母的其它成分（如MSC）也可能貢獻(xiàn)于在NPC實(shí)驗(yàn)中觀察到的硒的整體化學(xué)預(yù)防效果。然而，這種推測無法被證實(shí)，因?yàn)樵贜PC酵母樣本中的特定有機(jī)硒化物中存在大量的批次差異[32]。另外，一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)（ECOG 5597）發(fā)現(xiàn)，為完全切除一期非小細(xì)胞肺癌的患者提供200μg/d的富硒酵母并未觀察到對(duì)第二原發(fā)腫瘤的顯著預(yù)防作用[34]。盡管出現(xiàn)了這些負(fù)面結(jié)果，但這些試驗(yàn)中的大多數(shù)都認(rèn)為攝入硒補(bǔ)充劑是安全的。因此，有機(jī)硒也許對(duì)癌癥治療有效，但對(duì)于癌癥預(yù)防或許沒有顯著益處。
3.3 SeNPs
從上世紀(jì)90年代起，納米技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用開始得到廣泛關(guān)注。因其具有生物相容性、生物降解性和可設(shè)計(jì)性，克服了傳統(tǒng)材料的局限性的納米材料正作為藥物、藥物載體、顯像劑和診斷試劑在癌癥治療、診斷中被廣泛利用[120]。而且因其被報(bào)道的化療作用[121,122]、營養(yǎng)作用[123]和比其它硒化物更低的毒性[3,124]，SeNPs作為一種新型硒形態(tài)也同樣被考慮了其在醫(yī)用材料中的潛力。SeNPs的化療潛力及其可能的抗癌機(jī)制被Menon等人綜述[125]。在此，我們基于2017年和2018上半年發(fā)表的數(shù)據(jù)系統(tǒng)性地歸納了SeNPs，并根據(jù)其被報(bào)道的功能進(jìn)行排列：化療（表1）、藥物遞送（表2）、診斷（表3）和具多重功能的SeNPs（表4）。這些SeNPs在癌癥預(yù)防和治療中的潛力及其合成方法將在下面討論。
多種SeNPs的制作方法已被報(bào)道，通?？筛鶕?jù)不同的生產(chǎn)原則被歸為三大類：化學(xué)合成、生物合成和物理合成[159]。其中，化學(xué)合成被認(rèn)為是最普遍的SeNPs方式。在化學(xué)合成中，硒處于+4價(jià)狀態(tài)，亞硒酸鹽、亞硒酸或SeO2等是最常用的前體物質(zhì)，還原型物質(zhì)（如抗壞血酸和谷胱甘肽GSH）和較穩(wěn)定的物質(zhì)（如殼聚糖和果膠）通常被用于SeNPs的形成和穩(wěn)定[131，141,159,160]。在NaSeO3-GSH氧化還原系統(tǒng)中合成的SeNPs會(huì)趨向于在癌細(xì)胞中聚集，并表現(xiàn)出比亞硒酸鹽更強(qiáng)的促氧化活性[134]。然而，為了優(yōu)化其在癌癥治療和預(yù)防中的功能，化學(xué)合成SeNPs經(jīng)常被特定分子修飾，后者能賦予其理想特性來滿足實(shí)際應(yīng)用的需求。例如，用生物活性分子修飾SeNPs可以增強(qiáng)其對(duì)某些類型癌癥的療效，化學(xué)修飾SeNPs能賦予其靶向腫瘤的良好運(yùn)載能力[150,157]、高效性[137,144]和低毒性[139]。尤其是，化學(xué)合成的SeNPs常被作為診斷試劑[145,147,149]、顯像劑[146,153]和放射致敏劑[130,158]來研究?？傊?，因?yàn)橐讓?shí)現(xiàn)性和易控制性，化學(xué)合成成為了獲取和修飾SeNPs最常用的方式。然而，環(huán)境污染和化學(xué)合成材料在人體內(nèi)積累需要被考慮。
與化學(xué)合成的SeNPs相比，生物合成的SeNPs似乎對(duì)環(huán)境更為友好且生物安全性更高。因此，最近越來越多人開始聚焦于生物合成SeNPs，其中原因還包括生物合成的SeNPs具有出色的生物相容性、穩(wěn)定性和經(jīng)濟(jì)效益[162]。搭載SeNPs的有機(jī)材料可用特定植物[64]、細(xì)菌[4]、真菌[163]或其它有機(jī)形式[163,164]在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外進(jìn)行加工而成。以生物提取物為原料，研究者們成功合成了一些具有不同生物功能且無化學(xué)污染的SeNPs，功能如預(yù)防UVB誘發(fā)的DNA損傷[165]和癌細(xì)胞增殖抑制[126]。目前為止，細(xì)菌是生物合成SeNPs最重要的來源。地衣芽孢桿菌JS2（Bacillus licheniformis JS2）[127]、蒼白桿菌MPV1（Ochrobactrum sp. MPV1）[166]、細(xì)菌性鏈霉菌M10A62（Streptomyces minutiscleroticus M10A62）[167]和不動(dòng)桿菌sp. SW30（Acinetobacter sp. SW30）[127]等細(xì)菌都已經(jīng)被用于制作SeNPs。這些細(xì)菌型SeNPs是通過用亞硒酸鈉（0.5-2mM）培育細(xì)菌菌株來合成。Zonaro等[166]發(fā)現(xiàn)，在Na2SeO3（0.5或2mM）的環(huán)境下，蒼白桿菌MPV1能將亞硒酸鹽轉(zhuǎn)換成硒元素從而在細(xì)胞內(nèi)合成SeNPs；
然而，目前對(duì)這些SeNPs的生物醫(yī)學(xué)用途仍然開發(fā)不足。細(xì)菌型SeNPs的合成指南也正在完善；然而，這類SeNPs還面臨著需要清除細(xì)菌毒性的挑戰(zhàn)。與細(xì)菌類似，真菌也因產(chǎn)量大、易實(shí)現(xiàn)、經(jīng)濟(jì)合理等優(yōu)勢從而成為了生物合成SeNPs的候選者[168]。然而，對(duì)真菌型SeNPs在醫(yī)療領(lǐng)域的實(shí)用性調(diào)查仍然相對(duì)缺乏。在Vetchinkina等人的研究[163]中，真菌型的球形SeNPs可用無機(jī)硒（10-2mol）或有機(jī)硒（10-7-10-3mol）培養(yǎng)藥用擔(dān)子菌香菇（Lentinula edodes）來實(shí)現(xiàn)。其中，硒的減少（SeⅣ- Se0）可以被直接測定，而基于L. edodes的SeNPs的合成機(jī)制也可通過透射電子顯微鏡、電子能量損失光譜和x射線熒光來進(jìn)行追蹤[163]?？傊?，細(xì)菌和真菌都能作為SeNPs的載體使用，它們通過將硒氧化物逐步轉(zhuǎn)化為硒元素從而能獲得一個(gè)低毒的硒形態(tài)[169,170]。SeNPs在細(xì)胞內(nèi)的合成可以在理想實(shí)驗(yàn)條件下用硒培育來實(shí)現(xiàn)[171]，硒氧化物會(huì)被運(yùn)輸進(jìn)細(xì)胞中被還原并被重新合成。
在Sonkusre等人開展的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[127]中，在地衣芽孢桿菌（Bacillus licheniformis）JS2中合成的SeNPs能通過由RIP1激酶調(diào)控的ROS介導(dǎo)活化從而引發(fā)PC-3細(xì)胞的程序性凋亡，因此被認(rèn)為是尚未開發(fā)的高效抗癌物質(zhì)。植物型的SeNPs是生物合成SeNPs的另一熱門方向[168]。例如，Sharma等人用釀酒用的干葡萄(Vitis vinifera)提取物和亞硒酸通過簡單的回流方法合成了統(tǒng)一尺寸（3-18nm）和形狀的含硒納米球。雖然植物型SeNPs的提取方法和藥學(xué)應(yīng)用未被充分研究，但鑒于植物的多樣性和其干凈的特點(diǎn)，用植物或在植物中合成SeNPs可能是一個(gè)非常有潛力的發(fā)展方向。
關(guān)于物理合成的功能性SeNPs，脈沖激光消融[172]和γ射線[173]等方法已經(jīng)被用于該類SeNPs的合成。例如，Guisbiers等[174]通過液體中的脈沖激光消融獲得了純SeNPs，并發(fā)現(xiàn)這些SeNPs可能干擾人類病原體白色念珠菌（Candida albicans）的生物膜的形成，這顯示出了物理合成SeNPs在醫(yī)療應(yīng)用中的潛力。然而，物理合成SeNPs在癌癥治療與預(yù)防中的應(yīng)用還不成熟，這或許是因?yàn)樗柙O(shè)備的限制。
從以上和表1-4可以看出，SeNPs不僅在癌癥治療還在診斷和影像試劑以及其它方面具有巨大的潛力。其中，SeNPs的化療作用被認(rèn)為是SeNPs最具潛力的應(yīng)用。迄今為止，關(guān)于SeNPs的抗癌能力的實(shí)驗(yàn)室研究大多呈現(xiàn)出了積極的成果。SeNPs表現(xiàn)出了對(duì)多種癌癥的抗癌作用，包括肝癌[128,140]、乳腺癌 [122,129,141]、結(jié)腸腺癌[124,132]、淋巴瘤[133]、食管癌[143]、前列腺癌[136,147]、卵巢癌[137]和神經(jīng)膠質(zhì)瘤[148]。我們還需開展進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來評(píng)估SeNPs在腫瘤學(xué)中應(yīng)用的可能性。同時(shí)，納米粒子在人體中的積累和對(duì)環(huán)境的污染都需要被謹(jǐn)慎對(duì)待。
4.硒和表觀遺傳學(xué)：在癌癥預(yù)防和治療中的可能作用
表觀遺傳學(xué)是指對(duì)基因表達(dá)中發(fā)生的不改變DNA序列的可遺傳變化的研究[1,75]。這些改變由表觀遺傳因子控制，如DNA的表觀修飾、組蛋白的翻譯后修飾（PTM）和非編碼RNA（ncRNA）[1]。表觀遺傳學(xué)在癌癥發(fā)展中具有重要作用，目前，靶向表觀遺傳改變的治療也被認(rèn)為是癌癥治療中最具潛力的方法之一[175,176]。Se的表觀遺傳效應(yīng)及其在人類健康中的應(yīng)用（包括癌癥）已被綜述[1,177,178]。研究揭示，硒和硒化物能通過三個(gè)主要的表觀遺傳調(diào)控方式來影響細(xì)胞的表觀基因組：DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA表達(dá)[1]。在癌癥治療中，無機(jī)硒和有機(jī)硒（如MSA、SeMet、MSC、硒烯丙基硒代半胱氨酸和亞硒酸鹽）能有效抑制組蛋白去乙酰酶和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，在多種癌細(xì)胞中這兩種酶通常會(huì)被上調(diào)[179-182]。需要注意的是，硒化物的表觀遺傳抑制機(jī)制似乎因其化學(xué)形態(tài)的不同而存在較大差異[180,183]。一項(xiàng)全基因組表觀遺傳分析表明，無機(jī)硒（亞硒酸鹽）和有機(jī)硒（MSA）能影響人類慢性髓系白血病K562細(xì)胞的不同基因組的表觀遺傳：亞硒酸鹽影響對(duì)有氧和缺氧應(yīng)答的相關(guān)基因，而MSA影響與細(xì)胞粘附和糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)基因[184]。對(duì)于SeNPs的表觀遺傳作用對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制我們目前仍所知甚少。
5.硒化物的其它應(yīng)用潛力
硒是一種人體必需微量元素，對(duì)維持人類健康有著重要作用。除了其在癌癥預(yù)防和治療方面的潛在作用，硒化物還具有其它與腫瘤無關(guān)的有用特性。其中最令人感興趣的是特定硒化物具有的抗菌和抗病毒作用。先前的研究揭示了硒化物與免疫系統(tǒng)的直接關(guān)系：補(bǔ)硒能加強(qiáng)NK細(xì)胞活性和細(xì)胞毒作用[6-8,38,81]。足夠的膳食硒攝入是應(yīng)對(duì)病毒感染和預(yù)防細(xì)菌和病毒導(dǎo)致的缺硒病（如克山?。┑年P(guān)鍵所在[6,18]。研究者們還發(fā)現(xiàn)SeNPs具有抗細(xì)菌、抗真菌和抗病毒活性，并發(fā)現(xiàn)SeNPs在多種場合下都具有應(yīng)用前景[168,185,186]。例如，Nguyen等人[63]研究了SeNPs對(duì)食源性致病菌的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)SeNPs在食品安全中具有應(yīng)用前景?？傊蚣{米科技的快速發(fā)展和對(duì)納米級(jí)硒化合物的機(jī)理的理解加深，硒化物在生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域內(nèi)的新的應(yīng)用方式預(yù)計(jì)將被被廣泛研究和探索。
6.總結(jié)
雖然數(shù)項(xiàng)臨床研究指出硒在癌癥預(yù)防中沒有顯著益處，但壓倒性的證據(jù)已表明硒和一些硒化物在特定情況能成為潛在的抗癌藥物。體內(nèi)和體外研究暗示硒化物能通過多種機(jī)制來發(fā)揮抗癌作用。然而，在硒化物被臨床認(rèn)證為抗癌藥之前，進(jìn)一步的研究的臨床試驗(yàn)仍然是必需的。除了癌癥治療，硒化物還被證明在其它與癌癥相關(guān)的領(lǐng)域（如化學(xué)預(yù)防、診斷和顯影）和在上文綜述和表1-4總結(jié)的那些癌癥無關(guān)的領(lǐng)域中也非常有用。在硒化物中，SeNPs作為一種新出現(xiàn)的硒形態(tài)吸引了大量關(guān)注。從最近SeNPs抗癌相關(guān)的一些積極性成果來看，SeNPs會(huì)在不遠(yuǎn)的將來在癌癥預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用，尤其在精準(zhǔn)醫(yī)療方面，即基于個(gè)體情況和需要，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化用藥和治療[75]?？傊?，為了充分研究硒化物尤其是SeNPs在癌癥預(yù)防和治療中的的前景，開展進(jìn)一步研究來更好闡明硒的潛在生理機(jī)制是十分必要的。
論文原文：Tan H, Mo H Y, Lau A, et al. Selenium Species: Current Status and Potentials in Cancer Prevention and Therapy[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(1): 75.
因此，為了在硒的癌癥治療和預(yù)防潛力上提供更清晰的觀點(diǎn)，對(duì)硒現(xiàn)狀及硒化物的重新評(píng)估是必需的。在本綜述中，我們基于三種類別總結(jié)了硒的相關(guān)形態(tài)：無機(jī)硒、有機(jī)硒和納米硒（SeNPs），并綜述了其在腫瘤學(xué)中的潛在功能和應(yīng)用。在這里，我們尤為關(guān)注在腫瘤及其它領(lǐng)域有著巨大潛力的納米硒?？傊?，為了更好地在癌癥預(yù)防和治療中對(duì)硒化物加以利用，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步的研究來闡明硒化物的潛在機(jī)制。
關(guān)鍵詞：硒形態(tài)，納米硒，抗癌，化療，表觀遺傳學(xué)。
1.引言
硒（Se）是一種人體必需微量元素，主要通過飲食和/或營養(yǎng)補(bǔ)充劑被人體攝取[1]。作為硒蛋白（主要以硒代半胱氨酸的形式）的組成成分，硒參與了廣泛的細(xì)胞生理學(xué)過程，這些過程包括甲狀腺激素調(diào)節(jié)[2]、氧化還原平衡[3-5]、炎癥和免疫應(yīng)答[6-8]、碳水化合物代謝[9]、心血管[10]和生殖健康[11,12]，以及維持腦功能[13-15],因此微量的硒對(duì)維持人體最優(yōu)健康是必需的。而缺硒則與不同程度的多種人類疾病相關(guān)[16,17]。例如克山病（病毒感染導(dǎo)致的嚴(yán)重心肌炎）[18]和大骨節(jié)?。攒浌遣。19]，這是硒缺乏疾病的典型例子，常發(fā)生在生活于硒缺乏區(qū)域的人群中。過量的硒則會(huì)產(chǎn)生毒性作用，或可導(dǎo)致硒中毒[17-20]。最近，成年人推薦的硒膳食攝入量為55μg（0.7μmol）/天[21]。個(gè)體的膳食硒攝入低于15μg可能有發(fā)生硒缺乏疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而超過400μg/天則會(huì)有硒中毒的風(fēng)險(xiǎn)，不過一些研究顯示，硒攝入的安全水平可能要比預(yù)期更低[16，21]。
硒與癌癥的相關(guān)性，尤其是在胃腸道癌和前列腺癌，早在19世紀(jì)中葉就已被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而掀起了通過補(bǔ)硒來預(yù)防和治療癌癥的興趣熱潮[22-24]。經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)的探索后，硒化物的一些新形態(tài)被發(fā)現(xiàn)并被研究，其中一些表現(xiàn)出了潛在抗癌活性[25,26]。一項(xiàng)在90年代開展的雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)（癌癥的營養(yǎng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)（NPC））為我們提供了硒作為潛在化學(xué)預(yù)防劑的早期證據(jù)[27-29]。然而，直到今天，尚無一種硒化物能作為抗癌藥被臨床驗(yàn)證，這部分因?yàn)?，這些年來研究者們在表觀遺傳學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室研究中獲得了矛盾性的結(jié)果[30,31]。尤其是，與NPC實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相悖，一些隨后的臨床試驗(yàn)無法證明硒的抗癌效果，例如硒與維生素E的癌癥預(yù)防實(shí)驗(yàn)（SELECT）[32-34]。一些矛盾性結(jié)果顯示，硒化物不僅不能如預(yù)期般發(fā)揮其癌癥預(yù)防和抗癌活性，而且在某些案例中甚至?xí)龠M(jìn)癌癥發(fā)展[35]。最近的表觀遺傳學(xué)證據(jù)表明，在無機(jī)硒中的慢性暴露會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)[36]。最近有結(jié)果提出并總結(jié)道，硒化物在癌癥發(fā)生，尤其是在氧化應(yīng)激和血管生成方面具有雙重作用[31]。迄今為止，尚無明確結(jié)論證明特定的硒化物環(huán)境能預(yù)防或促進(jìn)癌癥發(fā)生，這可能是因?yàn)椋N類繁多的硒形態(tài)在不同含量下對(duì)細(xì)胞和組織不同代謝通路具有不同影響[37,38]。硒或硒化物可被歸為三大類：無機(jī)硒、有機(jī)硒和納米硒（SeNPs）。為了更好地利用硒的抗癌潛力，充分調(diào)查硒形態(tài)的應(yīng)用現(xiàn)狀是必需的。在此，我們系統(tǒng)歸納了硒的相關(guān)種類（其中著重聚焦于納米硒），并綜述了其發(fā)展現(xiàn)狀以及在癌癥預(yù)防和治療方面的潛力。
2.抗癌或促癌？
硒的三大類別（無機(jī)硒化合物、有機(jī)硒化合物和納米硒）中的硒化物都表現(xiàn)出了潛在抗癌活性。一般認(rèn)為，硒化物的抗癌活性主要是因?yàn)槠淠苤苯踊蜷g接發(fā)揮抗氧化功能從而在細(xì)胞內(nèi)維持氧化還原水平以保護(hù)健康細(xì)胞免受活性氧（ROS）引發(fā)的氧化損傷[39]。ROS是正常生理功能產(chǎn)生的具有不成對(duì)電子的自由基。強(qiáng)有力的證據(jù)表明，過量ROS會(huì)通過升高氧化應(yīng)激引發(fā)DNA突變進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[40]。癌細(xì)胞通常以伴隨著ROS數(shù)量增加的自我復(fù)制能力為特征[41]。換言之，對(duì)抗氧化防御體系的依賴性增加是癌細(xì)胞的主要特征之一。盡管在ROS和癌癥生存之間存在聯(lián)系，然而，最佳水平（通常很低）的ROS卻能在多種生物功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。如一些酶和細(xì)胞（例如白細(xì)胞）能特異性增加多種超氧化物來殺死入侵的病原體[39,42]。ROS還可通過促進(jìn)細(xì)胞衰老和凋亡來破壞受損細(xì)胞，進(jìn)而抑制癌癥發(fā)生[41,42]。ROS的這種雙重作用也許能解釋為什么硒作為“抗氧化劑”會(huì)在癌癥研究中產(chǎn)生矛盾性的結(jié)果。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，一些硒蛋白能作為促氧化劑而非抗氧化劑發(fā)揮作用，這說明硒的抑癌和促癌特性存在細(xì)胞、基因、劑量的依賴性[43-47]。例如，硫氧還蛋白還原酶1（一種調(diào)節(jié)氧化還原的重要硒蛋白）可以在抗氧化和促氧化間轉(zhuǎn)變，從而既能抑制又能促進(jìn)癌癥發(fā)生[44,46]。
除了氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)外，硒化物在血管生成中的雙重作用也被發(fā)現(xiàn)[31,38]。血管生成是從已存在的血管中生長出微血管的生理過程，這是細(xì)胞獲得氧氣和營養(yǎng)的最重要的機(jī)制之一。血管生成在癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用已被充分研究，明確靶向血管生成的方式已經(jīng)成為癌癥治療中一種有潛力的治療方式[48]。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，一些硒化物（如單甲基化硒氨基酸——硒代半胱氨酸（MSC））能通過抗血管生成活性來抑制癌癥生長[49-51]。MSC可能還能使血管正?；瘡亩訌?qiáng)一系列化療藥物的遞送并同時(shí)減少其毒性[52-56]。相反，硒蛋白/硒化物在正?；虬┘?xì)胞中的促血管生成作用也被報(bào)道[57,58]。因此，硒化物的雙重作用（有益和毒性）及其狹窄的劑量范圍限制了其在臨床應(yīng)用中的潛力。
在本章節(jié)中提及的具有雙重作用的硒形態(tài)主要限制在無機(jī)硒和有機(jī)硒中，迄今為止，SeNPs的抗癌活性研究似乎顯得更為積極。SeNPs的應(yīng)用對(duì)癌癥治療帶來了革命性的影響，與傳統(tǒng)的無機(jī)硒和有機(jī)硒相比，SeNPs顯現(xiàn)出了巨大的潛力[59-62]。然而，人們對(duì)SeNPs可能對(duì)人類產(chǎn)生的毒性或其它潛在的負(fù)面作用的認(rèn)知現(xiàn)在依舊缺乏，進(jìn)一步的研究擴(kuò)展是必需的[63,64]。迄今為止，除了硫化硒（作為可能的人類致癌物被單獨(dú)分類）外， 其它所有的硒化物都被認(rèn)為是非致癌的。總之，為了確定硒化物在癌癥預(yù)防和治療中的潛力，多重因素（例如：形態(tài)、含量、靶向細(xì)胞類型和細(xì)胞狀態(tài)/條件）必須被考慮。在接下來的章節(jié)中，我們基于最新發(fā)表的研究數(shù)據(jù)整理了硒的相關(guān)形態(tài)，并討論了其在癌癥治療中的潛在作用。
3.硒化物及其在腫瘤學(xué)中的應(yīng)用
硒的三大類（無機(jī)，有機(jī)和SeNPs）中均存在具有潛在抗癌活性的化合物。對(duì)于無機(jī)硒和有機(jī)硒化合物，研究發(fā)現(xiàn)兩者具有不同的新陳代謝，并能在不同生理過程中通過不同機(jī)制來發(fā)揮作用，其對(duì)癌癥的作用也是如此[65]。這兩種形式下的硒化物均易于被人體吸收，但只有有機(jī)硒化物能被更好地貯存和利用[65]。不同情形下的大量研究，如生化、臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均支持了多種無機(jī)和有機(jī)硒化物的癌癥預(yù)防能力[38,44,46,66-68]。然而，隨之而來的毒性風(fēng)險(xiǎn)也被記錄。雖然硒的有機(jī)形式或許比無機(jī)形式具有更少的毒性效應(yīng)[69]，事實(shí)上，硒的毒性效應(yīng)是由多重因素決定的，其中硒形態(tài)和劑量暴露是兩個(gè)最重要的參數(shù)[26]。盡管無機(jī)硒化物有著更高的毒性，但其或許如下所示在癌癥治療的某些方面存在優(yōu)勢。
3.1 無機(jī)硒化物
硒以四種化學(xué)價(jià)態(tài)存在：硒元素（0），硒離子（-2；Se2-），亞硒酸鹽（+4；SeO32-），和硒酸鹽（+6；SeO42-）。在圖1中，我們列出了一些典型的硒化物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。硒化物基于其結(jié)構(gòu)特征的更詳細(xì)的分類已由Sanmartin等人總結(jié)[70]。無機(jī)硒的功能和毒性因其化學(xué)價(jià)的不同而有所不同。Choi等人報(bào)道稱，測試了不同濃度的硒酸鈉（Na2SeO4）（5、10、30和50μM/48h）和亞硒酸鈉（Na2SeO3）（0.1、0.25、0.5μM/48h）以及其它三個(gè)有機(jī)硒化物（SeMet、MSC和甲基硒酸（MSA））對(duì)化療藥物長春新堿耐受的人口腔鱗癌（KB）（KBV20C）的敏化作用。他們發(fā)現(xiàn)雖然這五種硒化物都能使KBV20C的敏感程度與敏感的親本KB細(xì)胞相同，但僅有硒酸鹽能通過抑制細(xì)胞周期的G2階段和激活相關(guān)凋亡通路來對(duì)在KBV20C細(xì)胞產(chǎn)生更高的敏化作用。然而，Takahashi等人卻獲得了相反的結(jié)果[72]，他們發(fā)現(xiàn)，人類口腔鱗癌（HSC-3）細(xì)胞對(duì)Na2SeO3和二氧化硒（SeO2）更敏感，但濃度從1-1000μM/72h的硒酸鈉均對(duì)其無作用。另有報(bào)道稱亞硒酸鹽（5-100μM處理2-5天）對(duì)三種口腔癌細(xì)胞系（HSC-3、HSC-4和SAS）顯現(xiàn)出了顯著的抗增殖作用[73]。該研究還表明，亞硒酸鹽比起另外兩種被測試的有機(jī)硒化物（SeMet和MSC）具有更好的抗癌作用。
圖1 綜述中所討論的幾種典型的無機(jī)和有機(jī)硒化物的化學(xué)結(jié)構(gòu)
亞硒酸鹽因其表現(xiàn)出的出色的化學(xué)預(yù)防和抗癌特性成為了被研究最多的無機(jī)硒化物[74]。亞硒酸鹽能有效抑制多種癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖，包括最普遍、全世界死亡率最高的肺癌[75]。在對(duì)不同人類癌細(xì)胞系的研究中，肺癌細(xì)胞對(duì)亞硒酸鈉尤其敏感[76-79]。Olm等人[80]指出，亞硒酸鈉的細(xì)胞毒性（5μM處理5h）與三種肺癌細(xì)胞系（H157、H611、U2020）的硒攝入量相關(guān)，而高濃度的硒酸鹽（＞1mM）對(duì)這些細(xì)胞系均未表現(xiàn)出毒性作用。亞硒酸鹽還被發(fā)現(xiàn)能在基于自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗癌免疫療法中發(fā)揮作用，它能上調(diào)癌細(xì)胞對(duì)CD94/NKG2A+NK細(xì)胞的敏感性，從而對(duì)肺癌患者具有臨床應(yīng)用的潛力[81]。亞硒酸鈉和硫氧還蛋白還原酶抑制劑（例如：乙烷硒啉和醋硫葡金）的協(xié)同作用也在人類口腔和肺癌細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)[82,83]。這些結(jié)果表明，硒化物具有強(qiáng)化包括常用化療藥物在內(nèi)的抗癌藥物（如順鉑、多西他賽、5-FU、奧沙利鉑和伊立替康）的活性和減少其毒性的潛力[84-86]。比起對(duì)抗癌藥物敏感的癌細(xì)胞，硒化物似乎對(duì)抗癌藥耐受的癌細(xì)胞的抑制作用更強(qiáng)，這可能是通過阻礙癌細(xì)胞的多種抵抗機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。相較于藥物敏感的癌細(xì)胞，化療藥物耐受的癌細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)對(duì)亞硒酸鈉（分別用0.1-100μM處理48h至4d）更敏感[82，87，88]。除了以上提及的體外實(shí)驗(yàn)，一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)表明亞硒酸鈉對(duì)癌癥患者有益，尤其是在對(duì)細(xì)胞抑制藥物耐受的肺癌患者中[76]。
顯然，以上結(jié)果并不一定就意味著在癌癥預(yù)防和治療中亞硒酸鹽是比其它無機(jī)硒更理想的硒化物。例如，如前面描述的在某種情況下，即使在同一類型癌癥的不同細(xì)胞系中，硒酸鹽或許會(huì)比亞硒酸鹽更有效[71,72]。硒代硫酸鈉（SeSO3-）等無機(jī)硒也被報(bào)道相較于亞硒酸鹽其對(duì)癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，而對(duì)正常細(xì)胞具有更少的毒性作用，這是因?yàn)榧?xì)胞類型、氨基酸補(bǔ)充劑的存在或缺乏均可能影響亞硒酸鹽的攝入[89]。SeSO3-和亞硒酸鹽均可能存在改善化療毒性的潛力[76,84]。硒化氫（H2Se）——一種由亞硒酸鹽還原產(chǎn)生的常見的膳食硒代謝的中間產(chǎn)物，被發(fā)現(xiàn)能誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡（HepG2、HeLa和MCF-7細(xì)胞），這主要是因?yàn)閬單猁}能誘導(dǎo)的線粒體積累進(jìn)而損害線粒體功能和結(jié)構(gòu)從而引發(fā)了細(xì)胞死亡[90]。
3.2 有機(jī)硒化物
有機(jī)硒化物因其低毒性風(fēng)險(xiǎn)和能與無機(jī)硒匹敵甚至更好的顯著抗癌能力而在癌癥研究領(lǐng)域備受關(guān)注[69]。有機(jī)硒可根據(jù)其功能化學(xué)結(jié)構(gòu)被分為幾類：硒化物/聯(lián)硒化物、硒氰酸鹽、硒胺酸衍生物(如SeMet和MSC)、甲基硒酸(MSA; CH3SeO2H)、硒-雜環(huán)化合物，以及其它雜化含硒化合物(圖1)。這些有機(jī)硒化合物能通過氧化還原[91]等多種機(jī)制來引發(fā)凋亡[92-94]，并增強(qiáng)化療藥物的活性[95-97]。迄今為止，已有多項(xiàng)針對(duì)有機(jī)硒開展的科學(xué)研究，其中一些研究了其在癌癥預(yù)防和治療方面的作用。幾篇優(yōu)秀的綜述列出了基于不同分類方法劃分的多種有機(jī)硒化物，并總結(jié)了其在腫瘤學(xué)中的功能[31,38,70,98]。另外，硒化物/聯(lián)硒化物[99]和硒氰化物[100]的潛在抗癌和化學(xué)預(yù)防活性也被廣泛綜述。
有機(jī)硒化物有望作為治療實(shí)體瘤中的抗壞死藥物使用。因?yàn)榘┘?xì)胞壞死與宿主炎癥反應(yīng)有關(guān)，這或能導(dǎo)致治療中并發(fā)癥的發(fā)生，而一些有機(jī)硒具有抗壞死和促凋亡活性，這對(duì)癌癥治療有利[101]。硒代氨基酸衍生物（如SeMet和MSC）在低濃度時(shí)（如低至0.113μM）可表現(xiàn)出對(duì)多種人類實(shí)體瘤的潛在促凋亡活性，然而，非致瘤性乳腺上皮細(xì)胞（MCF-10A）卻需要更高的有機(jī)硒濃度（高達(dá)用87.9μM處理72h）才能使其對(duì)凋亡敏感[92]。因有機(jī)硒具有誘發(fā)凋亡的能力，其在癌癥治療中與化療藥物的協(xié)同作用也被觀察到[53,95-97]。對(duì)于抗癌藥物的毒性，MSC或許還能為正常細(xì)胞提供額外的保護(hù)[54,56]。
MSA是由硒代氨基酸（如SeMet和MSC）轉(zhuǎn)化而來的甲基硒醇（CH3Se-）的氧化形式[43]。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，MSA是比SeMet或亞硒酸鹽更好的抗癌物質(zhì)，對(duì)多種癌癥模型均能發(fā)揮作用，包括肺癌[102]、乳腺癌[103,104]、黑色素瘤[105]，尤其是前列腺癌[106-108]。最新研究發(fā)現(xiàn)，比起健康的外周血單核（PBM）細(xì)胞，MSA對(duì)單核白血病細(xì)胞（THP1）表現(xiàn)出了顯著的細(xì)胞毒作用[109]。MSA還能以劑量依賴的方式（分別用2.5、5和15μM處理48h）加強(qiáng)放化療藥物對(duì)惡性THP1細(xì)胞的抗腫瘤活性[109]。在低濃度下，MSA能保護(hù)正常PBM細(xì)胞免受放化療藥物的傷害，然而在高濃度下，MSA則被認(rèn)為有毒且能增加放療（而非化療）的細(xì)胞毒作用[109]。在另一項(xiàng)研究中，MSA比起SeMet和MSC更能抑制HeLa細(xì)胞的增殖、遷移和粘附，并顯現(xiàn)出了與S-腺苷-甲硫氨酸（一種普遍具有甲基基團(tuán)的中間代謝產(chǎn)物）協(xié)同的抗癌活性[110]。MSA還被發(fā)現(xiàn)當(dāng)與他莫昔芬聯(lián)用時(shí)能通過激活半胱天冬酶9和8來誘導(dǎo)內(nèi)源性線粒體凋亡通路，最后逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞的三苯氧胺耐藥性[111]。MSA與甲基硒酸酯還能在胰腺癌Panc-1細(xì)胞中誘導(dǎo)一種新的程序性細(xì)胞死亡機(jī)制（細(xì)胞侵入性死亡，entosis）[112]。細(xì)胞侵入性死亡以一個(gè)活細(xì)胞侵入另一細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)引發(fā)內(nèi)吞噬作用進(jìn)而形成細(xì)胞與細(xì)胞的嵌入結(jié)構(gòu)為特征。
另一類硒化物中（如硒辛酸鹽和含硒雜環(huán)）也包含了數(shù)個(gè)具有潛在化學(xué)預(yù)防或抗癌活性的硒化物，包括從研究較深入的對(duì)二甲苯硒氰酸酯和芐基硒氰酸酯，一直到最近報(bào)道的硒氰酸鹽部分與不同雜環(huán)、醌類或類固醇結(jié)合形成的新型活性化合物[100]。雜環(huán)硒有機(jī)化合物（如被稱為BBSKE的ebselen和 ethaselen）是具有癌癥治療前景的小分子化合物[113,114]。這些雜環(huán)硒化合物及其抗癌活性被歸納在Fernandes和Gandin[38]、Sanmatiin等人[70]的論文中。硒代三雜環(huán)衍生物2,5-雙（5-羥甲基-2-硒基）-3-羥甲基-N-甲基吡咯（D-501036）最近因其能以劑量和時(shí)間依賴的方式對(duì)多種人類癌細(xì)胞發(fā)揮廣譜抗癌活性而備受矚目[115-117]。D-501036能在癌細(xì)胞中選擇性引發(fā)凋亡和雙鏈DNA破壞，并對(duì)化療藥耐受且存在P糖蛋白/多藥耐受蛋白過表達(dá)的癌細(xì)胞格外有效[116]。進(jìn)一步研究表明，異質(zhì)末端連接DNA修復(fù)活性的加強(qiáng)與癌細(xì)胞中D-501036耐受增加有關(guān)[117]。先前一項(xiàng)對(duì)順鉑耐受的前列腺癌模型中，藥物耐受的程度被發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞中的氧化應(yīng)激系統(tǒng)有關(guān)[118]。因此，鑒于硒的氧化還原水平和癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激系統(tǒng)，癌細(xì)胞特別是耐藥的癌細(xì)胞可能比良性細(xì)胞具有更高的硒攝入[118,119]。
早前的臨床試驗(yàn)（如NPC）表明，膳食硒攝入（富硒酵母）能降低多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。然而，用SeMet進(jìn)行的后續(xù)試驗(yàn)（如SELECT和西南腫瘤組（SWOG）S9917）并未顯現(xiàn)出這些有益作用[32,33]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)指出，SeMet結(jié)合放化療并未改善頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者的生活質(zhì)量或生存結(jié)局[35]。這些矛盾性的結(jié)果也許能用對(duì)硒化物的選擇不同來解釋：NPC實(shí)驗(yàn)中使用的是200μg/d富硒酵母，而SELECT和SWOG S9917實(shí)驗(yàn)選用的是200μg/d的SeMet。雖然SeMet是硒在富硒酵母中的主要形態(tài)，但富硒酵母的其它成分（如MSC）也可能貢獻(xiàn)于在NPC實(shí)驗(yàn)中觀察到的硒的整體化學(xué)預(yù)防效果。然而，這種推測無法被證實(shí)，因?yàn)樵贜PC酵母樣本中的特定有機(jī)硒化物中存在大量的批次差異[32]。另外，一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)（ECOG 5597）發(fā)現(xiàn)，為完全切除一期非小細(xì)胞肺癌的患者提供200μg/d的富硒酵母并未觀察到對(duì)第二原發(fā)腫瘤的顯著預(yù)防作用[34]。盡管出現(xiàn)了這些負(fù)面結(jié)果，但這些試驗(yàn)中的大多數(shù)都認(rèn)為攝入硒補(bǔ)充劑是安全的。因此，有機(jī)硒也許對(duì)癌癥治療有效，但對(duì)于癌癥預(yù)防或許沒有顯著益處。
3.3 SeNPs
從上世紀(jì)90年代起，納米技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用開始得到廣泛關(guān)注。因其具有生物相容性、生物降解性和可設(shè)計(jì)性，克服了傳統(tǒng)材料的局限性的納米材料正作為藥物、藥物載體、顯像劑和診斷試劑在癌癥治療、診斷中被廣泛利用[120]。而且因其被報(bào)道的化療作用[121,122]、營養(yǎng)作用[123]和比其它硒化物更低的毒性[3,124]，SeNPs作為一種新型硒形態(tài)也同樣被考慮了其在醫(yī)用材料中的潛力。SeNPs的化療潛力及其可能的抗癌機(jī)制被Menon等人綜述[125]。在此，我們基于2017年和2018上半年發(fā)表的數(shù)據(jù)系統(tǒng)性地歸納了SeNPs，并根據(jù)其被報(bào)道的功能進(jìn)行排列：化療（表1）、藥物遞送（表2）、診斷（表3）和具多重功能的SeNPs（表4）。這些SeNPs在癌癥預(yù)防和治療中的潛力及其合成方法將在下面討論。
多種SeNPs的制作方法已被報(bào)道，通?？筛鶕?jù)不同的生產(chǎn)原則被歸為三大類：化學(xué)合成、生物合成和物理合成[159]。其中，化學(xué)合成被認(rèn)為是最普遍的SeNPs方式。在化學(xué)合成中，硒處于+4價(jià)狀態(tài)，亞硒酸鹽、亞硒酸或SeO2等是最常用的前體物質(zhì)，還原型物質(zhì)（如抗壞血酸和谷胱甘肽GSH）和較穩(wěn)定的物質(zhì)（如殼聚糖和果膠）通常被用于SeNPs的形成和穩(wěn)定[131，141,159,160]。在NaSeO3-GSH氧化還原系統(tǒng)中合成的SeNPs會(huì)趨向于在癌細(xì)胞中聚集，并表現(xiàn)出比亞硒酸鹽更強(qiáng)的促氧化活性[134]。然而，為了優(yōu)化其在癌癥治療和預(yù)防中的功能，化學(xué)合成SeNPs經(jīng)常被特定分子修飾，后者能賦予其理想特性來滿足實(shí)際應(yīng)用的需求。例如，用生物活性分子修飾SeNPs可以增強(qiáng)其對(duì)某些類型癌癥的療效，化學(xué)修飾SeNPs能賦予其靶向腫瘤的良好運(yùn)載能力[150,157]、高效性[137,144]和低毒性[139]。尤其是，化學(xué)合成的SeNPs常被作為診斷試劑[145,147,149]、顯像劑[146,153]和放射致敏劑[130,158]來研究?？傊?，因?yàn)橐讓?shí)現(xiàn)性和易控制性，化學(xué)合成成為了獲取和修飾SeNPs最常用的方式。然而，環(huán)境污染和化學(xué)合成材料在人體內(nèi)積累需要被考慮。
與化學(xué)合成的SeNPs相比，生物合成的SeNPs似乎對(duì)環(huán)境更為友好且生物安全性更高。因此，最近越來越多人開始聚焦于生物合成SeNPs，其中原因還包括生物合成的SeNPs具有出色的生物相容性、穩(wěn)定性和經(jīng)濟(jì)效益[162]。搭載SeNPs的有機(jī)材料可用特定植物[64]、細(xì)菌[4]、真菌[163]或其它有機(jī)形式[163,164]在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外進(jìn)行加工而成。以生物提取物為原料，研究者們成功合成了一些具有不同生物功能且無化學(xué)污染的SeNPs，功能如預(yù)防UVB誘發(fā)的DNA損傷[165]和癌細(xì)胞增殖抑制[126]。目前為止，細(xì)菌是生物合成SeNPs最重要的來源。地衣芽孢桿菌JS2（Bacillus licheniformis JS2）[127]、蒼白桿菌MPV1（Ochrobactrum sp. MPV1）[166]、細(xì)菌性鏈霉菌M10A62（Streptomyces minutiscleroticus M10A62）[167]和不動(dòng)桿菌sp. SW30（Acinetobacter sp. SW30）[127]等細(xì)菌都已經(jīng)被用于制作SeNPs。這些細(xì)菌型SeNPs是通過用亞硒酸鈉（0.5-2mM）培育細(xì)菌菌株來合成。Zonaro等[166]發(fā)現(xiàn)，在Na2SeO3（0.5或2mM）的環(huán)境下，蒼白桿菌MPV1能將亞硒酸鹽轉(zhuǎn)換成硒元素從而在細(xì)胞內(nèi)合成SeNPs；
然而，目前對(duì)這些SeNPs的生物醫(yī)學(xué)用途仍然開發(fā)不足。細(xì)菌型SeNPs的合成指南也正在完善；然而，這類SeNPs還面臨著需要清除細(xì)菌毒性的挑戰(zhàn)。與細(xì)菌類似，真菌也因產(chǎn)量大、易實(shí)現(xiàn)、經(jīng)濟(jì)合理等優(yōu)勢從而成為了生物合成SeNPs的候選者[168]。然而，對(duì)真菌型SeNPs在醫(yī)療領(lǐng)域的實(shí)用性調(diào)查仍然相對(duì)缺乏。在Vetchinkina等人的研究[163]中，真菌型的球形SeNPs可用無機(jī)硒（10-2mol）或有機(jī)硒（10-7-10-3mol）培養(yǎng)藥用擔(dān)子菌香菇（Lentinula edodes）來實(shí)現(xiàn)。其中，硒的減少（SeⅣ- Se0）可以被直接測定，而基于L. edodes的SeNPs的合成機(jī)制也可通過透射電子顯微鏡、電子能量損失光譜和x射線熒光來進(jìn)行追蹤[163]?？傊?，細(xì)菌和真菌都能作為SeNPs的載體使用，它們通過將硒氧化物逐步轉(zhuǎn)化為硒元素從而能獲得一個(gè)低毒的硒形態(tài)[169,170]。SeNPs在細(xì)胞內(nèi)的合成可以在理想實(shí)驗(yàn)條件下用硒培育來實(shí)現(xiàn)[171]，硒氧化物會(huì)被運(yùn)輸進(jìn)細(xì)胞中被還原并被重新合成。
在Sonkusre等人開展的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[127]中，在地衣芽孢桿菌（Bacillus licheniformis）JS2中合成的SeNPs能通過由RIP1激酶調(diào)控的ROS介導(dǎo)活化從而引發(fā)PC-3細(xì)胞的程序性凋亡，因此被認(rèn)為是尚未開發(fā)的高效抗癌物質(zhì)。植物型的SeNPs是生物合成SeNPs的另一熱門方向[168]。例如，Sharma等人用釀酒用的干葡萄(Vitis vinifera)提取物和亞硒酸通過簡單的回流方法合成了統(tǒng)一尺寸（3-18nm）和形狀的含硒納米球。雖然植物型SeNPs的提取方法和藥學(xué)應(yīng)用未被充分研究，但鑒于植物的多樣性和其干凈的特點(diǎn)，用植物或在植物中合成SeNPs可能是一個(gè)非常有潛力的發(fā)展方向。
關(guān)于物理合成的功能性SeNPs，脈沖激光消融[172]和γ射線[173]等方法已經(jīng)被用于該類SeNPs的合成。例如，Guisbiers等[174]通過液體中的脈沖激光消融獲得了純SeNPs，并發(fā)現(xiàn)這些SeNPs可能干擾人類病原體白色念珠菌（Candida albicans）的生物膜的形成，這顯示出了物理合成SeNPs在醫(yī)療應(yīng)用中的潛力。然而，物理合成SeNPs在癌癥治療與預(yù)防中的應(yīng)用還不成熟，這或許是因?yàn)樗柙O(shè)備的限制。
從以上和表1-4可以看出，SeNPs不僅在癌癥治療還在診斷和影像試劑以及其它方面具有巨大的潛力。其中，SeNPs的化療作用被認(rèn)為是SeNPs最具潛力的應(yīng)用。迄今為止，關(guān)于SeNPs的抗癌能力的實(shí)驗(yàn)室研究大多呈現(xiàn)出了積極的成果。SeNPs表現(xiàn)出了對(duì)多種癌癥的抗癌作用，包括肝癌[128,140]、乳腺癌 [122,129,141]、結(jié)腸腺癌[124,132]、淋巴瘤[133]、食管癌[143]、前列腺癌[136,147]、卵巢癌[137]和神經(jīng)膠質(zhì)瘤[148]。我們還需開展進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來評(píng)估SeNPs在腫瘤學(xué)中應(yīng)用的可能性。同時(shí)，納米粒子在人體中的積累和對(duì)環(huán)境的污染都需要被謹(jǐn)慎對(duì)待。
4.硒和表觀遺傳學(xué)：在癌癥預(yù)防和治療中的可能作用
表觀遺傳學(xué)是指對(duì)基因表達(dá)中發(fā)生的不改變DNA序列的可遺傳變化的研究[1,75]。這些改變由表觀遺傳因子控制，如DNA的表觀修飾、組蛋白的翻譯后修飾（PTM）和非編碼RNA（ncRNA）[1]。表觀遺傳學(xué)在癌癥發(fā)展中具有重要作用，目前，靶向表觀遺傳改變的治療也被認(rèn)為是癌癥治療中最具潛力的方法之一[175,176]。Se的表觀遺傳效應(yīng)及其在人類健康中的應(yīng)用（包括癌癥）已被綜述[1,177,178]。研究揭示，硒和硒化物能通過三個(gè)主要的表觀遺傳調(diào)控方式來影響細(xì)胞的表觀基因組：DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA表達(dá)[1]。在癌癥治療中，無機(jī)硒和有機(jī)硒（如MSA、SeMet、MSC、硒烯丙基硒代半胱氨酸和亞硒酸鹽）能有效抑制組蛋白去乙酰酶和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，在多種癌細(xì)胞中這兩種酶通常會(huì)被上調(diào)[179-182]。需要注意的是，硒化物的表觀遺傳抑制機(jī)制似乎因其化學(xué)形態(tài)的不同而存在較大差異[180,183]。一項(xiàng)全基因組表觀遺傳分析表明，無機(jī)硒（亞硒酸鹽）和有機(jī)硒（MSA）能影響人類慢性髓系白血病K562細(xì)胞的不同基因組的表觀遺傳：亞硒酸鹽影響對(duì)有氧和缺氧應(yīng)答的相關(guān)基因，而MSA影響與細(xì)胞粘附和糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)基因[184]。對(duì)于SeNPs的表觀遺傳作用對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制我們目前仍所知甚少。
5.硒化物的其它應(yīng)用潛力
硒是一種人體必需微量元素，對(duì)維持人類健康有著重要作用。除了其在癌癥預(yù)防和治療方面的潛在作用，硒化物還具有其它與腫瘤無關(guān)的有用特性。其中最令人感興趣的是特定硒化物具有的抗菌和抗病毒作用。先前的研究揭示了硒化物與免疫系統(tǒng)的直接關(guān)系：補(bǔ)硒能加強(qiáng)NK細(xì)胞活性和細(xì)胞毒作用[6-8,38,81]。足夠的膳食硒攝入是應(yīng)對(duì)病毒感染和預(yù)防細(xì)菌和病毒導(dǎo)致的缺硒病（如克山?。┑年P(guān)鍵所在[6,18]。研究者們還發(fā)現(xiàn)SeNPs具有抗細(xì)菌、抗真菌和抗病毒活性，并發(fā)現(xiàn)SeNPs在多種場合下都具有應(yīng)用前景[168,185,186]。例如，Nguyen等人[63]研究了SeNPs對(duì)食源性致病菌的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)SeNPs在食品安全中具有應(yīng)用前景?？傊蚣{米科技的快速發(fā)展和對(duì)納米級(jí)硒化合物的機(jī)理的理解加深，硒化物在生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域內(nèi)的新的應(yīng)用方式預(yù)計(jì)將被被廣泛研究和探索。
6.總結(jié)
雖然數(shù)項(xiàng)臨床研究指出硒在癌癥預(yù)防中沒有顯著益處，但壓倒性的證據(jù)已表明硒和一些硒化物在特定情況能成為潛在的抗癌藥物。體內(nèi)和體外研究暗示硒化物能通過多種機(jī)制來發(fā)揮抗癌作用。然而，在硒化物被臨床認(rèn)證為抗癌藥之前，進(jìn)一步的研究的臨床試驗(yàn)仍然是必需的。除了癌癥治療，硒化物還被證明在其它與癌癥相關(guān)的領(lǐng)域（如化學(xué)預(yù)防、診斷和顯影）和在上文綜述和表1-4總結(jié)的那些癌癥無關(guān)的領(lǐng)域中也非常有用。在硒化物中，SeNPs作為一種新出現(xiàn)的硒形態(tài)吸引了大量關(guān)注。從最近SeNPs抗癌相關(guān)的一些積極性成果來看，SeNPs會(huì)在不遠(yuǎn)的將來在癌癥預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用，尤其在精準(zhǔn)醫(yī)療方面，即基于個(gè)體情況和需要，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化用藥和治療[75]?？傊?，為了充分研究硒化物尤其是SeNPs在癌癥預(yù)防和治療中的的前景，開展進(jìn)一步研究來更好闡明硒的潛在生理機(jī)制是十分必要的。
論文原文：Tan H, Mo H Y, Lau A, et al. Selenium Species: Current Status and Potentials in Cancer Prevention and Therapy[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(1): 75.
本文由福山生物翻譯整理，轉(zhuǎn)載請注明出處。
點(diǎn)擊咨詢
400-113-6988