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原文：Potential of Sulforaphane as a Natural Immune System Enhancer: A Review.Molecules. 2021 Feb 1;26(3):752. doi:10.3390/molecules26030752.

摘要：十字花科是抗壞血酸、多酚、必需礦物質(zhì)、異硫氰酸鹽及其前體硫代葡萄糖苷（GSL）等生物活性化合物的重要來源。近年來，GSL因其水解產(chǎn)物異硫氰酸酯具有促進(jìn)健康的特性而受到廣泛關(guān)注。其中，蘿卜硫素（SFN）因其顯著的促進(jìn)健康的特性而成為最具吸引力的一種。SFN可以預(yù)防不同類型的癌癥，并有改善高血壓狀態(tài)，預(yù)防2型糖尿病引起的心肌病，以及預(yù)防胃潰瘍的能力。SFN也可能有助于精神分裂癥的治療，最近有人提出，SFN有潛力幫助那些與肥胖作斗爭的人。SFN促進(jìn)健康作用的機(jī)制與通過激活轉(zhuǎn)錄核因子（紅細(xì)胞衍生2）樣（Nrf2）誘導(dǎo)抗氧化和II期解毒酶在細(xì)胞水平上的間接作用有關(guān)。由于SFN的生物利用度遠(yuǎn)高于其他植物化學(xué)物質(zhì)，以及其誘導(dǎo)Nrf2靶基因的能力，其對免疫應(yīng)答的影響引起了科學(xué)家的興趣。臨床試驗表明，蘿卜硫素在藥品失敗的情況下會產(chǎn)生良好的結(jié)果。本文對不同疾病中蘿卜硫素與免疫反應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行了修正。特別注意與免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)的臨床試驗。 

關(guān)鍵詞：蘿卜硫素、免疫反應(yīng)、細(xì)胞機(jī)制

1. 引言

目前許多合成藥物來自植物的天然產(chǎn)物。甚至一些植物衍生的生物活性化合物也被提出作為可能的治療解決方案，以對抗高度流行的疾病，如癌癥[1]。

蘿卜硫素（SFN）是一種廣泛分布在十字花科植物中的異硫氰酸酯（ITC），在過去15年里引起了極大的興趣，2020年達(dá)到250篇，1948年以來共達(dá)到2315篇（PubMed，https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/，2020年12月21日）。這是由于SFN具有突出的健康促進(jìn)特性，這與它誘導(dǎo)II期解毒酶的高能力有關(guān)，比槲皮素等其他強(qiáng)效植物化學(xué)物質(zhì)高14倍。此外，SFN在眾所周知的抗氧化植物化學(xué)物質(zhì)中表現(xiàn)出最高的生物利用度，如槲皮素（20倍）[2]和姜黃素（80倍）[3]。這使SFN具有很高的潛力，可用于改善健康狀況或作為治療某些疾病狀態(tài)的藥物。

SFN來自于蘿卜硫苷的酶水解，這是一種硫代葡萄糖苷儲存在植物細(xì)胞中的非活性前體。蘿卜硫苷的水解是通過黑芥子酶（E.C. 3.2.1.147），它在蔬菜的黑芥子酶細(xì)胞內(nèi)被分隔。這種反應(yīng)是在昆蟲和食草動物攻擊或通過加工和咀嚼蔬菜而造成的組織破壞后進(jìn)行的[4]。水解反應(yīng)的產(chǎn)物因反應(yīng)發(fā)生的化學(xué)條件而異。黑芥子酶-硫代葡萄糖苷系統(tǒng)屬于植物的防御系統(tǒng)，因此硫代葡萄糖苷水解的一些產(chǎn)物是有毒的[5]。圖1描述了植物中的黑芥子酶酶-硫代葡萄糖苷（蘿卜硫苷）系統(tǒng)。在哺乳動物中，SFN可以直接以其活性形式或作為蘿卜硫苷使用，在消化過程中通過蔬菜和腸道菌群菌群酶的作用進(jìn)行水解。攝入后，SFN遵循巰基酸途徑，直到其在二硫代氨基甲酸酯中轉(zhuǎn)化，并最終排出[6]。圖2顯示了SFN的形成和代謝降解。

圖1：十字花科植物的黑芥子酶-蘿卜硫苷體系。硫代葡萄糖苷位于特殊的含有硫代葡萄糖苷的細(xì)胞中，而黑芥子酶儲存在芥子酶細(xì)胞的液泡中。在植物組織被機(jī)械破壞后，底物和酶發(fā)生接觸并發(fā)生水解，產(chǎn)生不同的產(chǎn)物，其中發(fā)現(xiàn)了蘿卜硫素[7]。

圖2：蘿卜硫素的形成和代謝情況。蘿卜硫素（SFN）是由植物或細(xì)菌黑芥子酶催化蘿卜硫苷水解形成的。攝入后，SFN通過巰基酸途徑進(jìn)行代謝。最初，異硫氰酸酯與谷胱甘肽（GSH）在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）催化反應(yīng)。然后，在γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、半胱氨酸甘氨酸酶和n-乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化下，連續(xù)發(fā)生裂解反應(yīng)，生成蘿卜硫素-n-乙酰半胱氨酸（SFR-NAC）[8]。

為了利用SFN對人類的健康促進(jìn)作用，已經(jīng)進(jìn)行了幾項努力。由于SFN的不穩(wěn)定性，其直接管理受到了限制。一些關(guān)于SFN穩(wěn)定的研究正在進(jìn)行中[9]。另一種給人類使用SFN的方法是通過西蘭花芽提取物或最低限度加工的西蘭花。一些使加工西蘭花中SFN含量最大化的加工條件已經(jīng)被報道為[10-14]，產(chǎn)生了關(guān)于實現(xiàn)這一目標(biāo)的加工條件的重要信息。考慮到SFN的不穩(wěn)定性和在加工蔬菜中最大化SFN的可能性，大多數(shù)關(guān)于SFN效果的臨床研究使用西蘭花提取物或粉，并集中于驗證富SFN食品的有效性，而不是在SFN作為藥物。

第一個關(guān)于蘿卜硫素對健康的影響的報告始于1992年，當(dāng)時Zhang等人[15]提出SFN是一種有效的細(xì)胞防御系統(tǒng)的激活劑。后來Bonnesen等人[16]指出，SFN和其他異硫氰酸酯對結(jié)腸腫瘤的發(fā)生具有預(yù)防作用，因為這些化合物刺激細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞對產(chǎn)生基因毒性分子的防御能力。從那時起，人們已經(jīng)對SFN的作用進(jìn)行了一些體外和體內(nèi)的研究，包括臨床試驗，產(chǎn)生有關(guān)疾病的預(yù)防和治療的相關(guān)信息，如胰腺癌[17]、乳腺癌[18]、彌漫軸索損傷[19]、淋巴瘤[20]、肝癌[21]、白血病[22]、前列腺癌[23]。此外，SFN具有心臟保護(hù)特性[24]，能夠預(yù)防衰老和神經(jīng)退行性變的[25]，并保護(hù)胃潰瘍[26]。此外，一些臨床試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行中或已經(jīng)完成。

本文綜述旨在介紹SFN對免疫系統(tǒng)影響的最新研究進(jìn)展，包括使用動物或人類培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行的體外研究，以及使用動物或人類臨床干預(yù)試驗進(jìn)行的體內(nèi)研究。

2. SFN在免疫系統(tǒng)中的作用機(jī)制

蘿卜硫素對免疫反應(yīng)具有多效性作用。其機(jī)制是基于核因子（紅細(xì)胞來源的2）樣蛋白（Nrf2）的激活，從而觸發(fā)細(xì)胞防御機(jī)制?？烧T導(dǎo)II期解毒酶和抗氧化酶，并通過滅活NFκβ來下調(diào)I期解毒酶。SFN的最終作用隨細(xì)胞類型而異。在T細(xì)胞中，對SFN暴露的反應(yīng)是產(chǎn)生一個促氧化環(huán)境，隨著細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的增加和細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）水平的降低，從而產(chǎn)生T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的阻斷。SFN能夠在原代人類T細(xì)胞中創(chuàng)造一種富含促氧化ROS的環(huán)境。它通過消耗GSH和氧化氧化還原活性半胱氨酸殘基上的蛋白質(zhì)來抑制共刺激啟動的T細(xì)胞的激活和增殖。重要的是，SFN還能提高RA（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）患者全血淋巴細(xì)胞中的ROS水平，并抑制促炎TH17相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。SFN對T細(xì)胞的這種免疫抑制作用在自身免疫性或炎癥性疾病中可能是可取的，但在其他慢性疾病如癌癥中可能是有害的，因為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對腫瘤的免疫監(jiān)測很重要。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎行事，因為SFN可能會干擾免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如，CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體）或CAR（嵌合抗原受體）T細(xì)胞在癌癥患者中的免疫治療的成功應(yīng)用，兩種治療的聯(lián)合不可取[27]。

雖然有大量的證據(jù)表明，SFN是一個強(qiáng)大的抗癌化合物，其主要作用機(jī)制將通過激活Nrf2，最近的發(fā)表有爭議的結(jié)果表明激活Nrf2有助于整個過程，促進(jìn)癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，同時給予抵抗化療和放療，預(yù)后不良，這一現(xiàn)象被描述為Nrf2 的“黑暗面”[28]。因此，綜上所述，Nrf2可能是癌癥治療中一個很有前途的靶點(diǎn)。然而，與Nrf2抑制劑相關(guān)的研究仍處于的起步階段[29]。

在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，SFN通過Nrf2抑制促炎細(xì)胞因子并激活抗氧化酶，從而產(chǎn)生抗炎作用（圖3），用于治療細(xì)菌和病毒相關(guān)疾病。SFN被廣泛認(rèn)為是最強(qiáng)大的天然抗癌藥物之一，但其作用機(jī)制目前尚不完全清楚。這是由于該疾病的多因素性質(zhì)和SFN的多效性效應(yīng)。然而，有證據(jù)支持SFN在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮抗氧化作用[30]。SFN對不同疾病中免疫系統(tǒng)的影響機(jī)制如下。

圖3：炎癥反應(yīng)抑制機(jī)制包括蘿卜硫素誘導(dǎo)細(xì)菌感染單核細(xì)胞炎癥反應(yīng)抑制機(jī)制。

2.1. 自身免疫性/炎癥性疾病

SFN通過不同的生化機(jī)制和細(xì)胞機(jī)制對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，其中包括下調(diào)促炎細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞，激活腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路。盡管這些過程有抑制作用，但這在自身免疫性/炎癥性疾病的情況下是可取的。

Townsend和Johnson[31]研究了蘿卜硫素對脂多糖（LPS）刺激小鼠核因子紅系2（NFE2）相關(guān)因子2（Nrf2）的促炎標(biāo)志物和靶基因的影響。他們發(fā)現(xiàn)SFN降低了促炎癥標(biāo)志物，如白細(xì)胞介素1-β（IL-1β）和白細(xì)胞介素6（IL6）作為對LPS治療的反應(yīng)。作者認(rèn)為，SFN的抗炎作用受到Nrf2通路的調(diào)控。

Deng等人[32]證明，SFN作為西蘭花納米顆粒傳遞給小鼠參與了結(jié)腸炎的預(yù)防，結(jié)腸炎是一種可導(dǎo)致潰瘍的自身免疫性疾病。其機(jī)制包括通過腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）誘導(dǎo)致耐受性樹突狀細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)。因此，SFN由于其激活A(yù)MPK信號通路的作用，對某些腸道炎癥性疾病具有預(yù)防或治療作用。Liang等人[33]研究了SFN對人T細(xì)胞氧化還原調(diào)節(jié)的影響，以揭示SFN在慢性Th17相關(guān)疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）中免疫抑制作用的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，SFN對未轉(zhuǎn)化的人類T細(xì)胞具有氧化還原相關(guān)的免疫抑制作用，下調(diào)與自身免疫性/炎癥性疾病相關(guān)的促炎Th17細(xì)胞因子（IL-17A、IL-17F和IL-22），并抑制軟骨破壞蛋白。這些過程可顯著減少臨床癥狀。由于這項研究是在體外進(jìn)行的，其結(jié)果不能推斷出對人類的影響。

一些作者研究了SFN對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）免疫相關(guān)炎癥性疾病的影響，如阿爾茨海默病和帕金森病，結(jié)論是SFN具有抗炎和抗氧化作用[34,35]。這種疾病的機(jī)制依賴于通過活性氧（ROS）的作用促進(jìn)白細(xì)胞通過血腦屏障的運(yùn)輸[36]。ROS可誘導(dǎo)髓鞘分解和神經(jīng)元損傷等作用。此外，浸潤的細(xì)胞增加了ROS的產(chǎn)生，從而促進(jìn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)展[37]。Yoo等[38]給予SFN（口服，50mg/kg/天）治療自身免疫性腦脊髓炎模型（小鼠）。與對照組動物相比，經(jīng)SFN治療的動物的臨床癥狀明顯減輕。這是由于SFN的抗炎和抗氧化作用，導(dǎo)致了神經(jīng)保護(hù)。因此，SFN似乎是一種很有前途的替代傳統(tǒng)藥物的替代品，因為傳統(tǒng)藥物價格昂貴，而且最重要的是會有不良的副作用。

2.2. 肺部疾病

到目前為止，關(guān)于SFN對肺部疾病免疫系統(tǒng)影響的文獻(xiàn)記載很少。最近，Patel等人[39]提出證據(jù)表明，SFN可以預(yù)防高氧誘導(dǎo)的肺損傷或高氧抑制的巨噬細(xì)胞吞噬作用。本研究的結(jié)果表明，SFN可以通過抑制細(xì)胞外HMGB1（高遷移率組box 1蛋白）的積累，從而增加巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而減輕高氧誘導(dǎo)的炎癥性急性肺損傷。因此，通過降低細(xì)胞外HMGB1的毒性作用，有可能在氧化應(yīng)激條件下維持肺巨噬細(xì)胞的功能和肺組織的完整性。這是首次報道SFN通過HMGB1介導(dǎo)的途徑減輕高氧誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞功能障礙。作者得出結(jié)論，在氧療期間補(bǔ)充SFN可以預(yù)防肺損傷，保護(hù)肺細(xì)胞功能和肺組織的完整性，從而為接受機(jī)械通氣的患者提供了一種很有前途的治療方法。

2.3. 病毒性疾病

關(guān)于SFN在病毒感染期間對免疫系統(tǒng)的影響的文獻(xiàn)很少。有研究表明，SFN可能有助于一種有機(jī)體對抗某些類型的病毒，主要是艾滋病毒、流感、丙型肝炎和最近的COVID-19。這些研究表明，SFN通過恢復(fù)免疫系統(tǒng)，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2調(diào)節(jié)自由基的表達(dá)。

Jin-Nyoung等[40]研究了異硫氰酸酯（異硫氰酸芐酯、吲哚[3,2-b]咔唑，吲哚-3-咔唑，異硫氰酸苯乙酯和蘿卜硫素）對白血病逆轉(zhuǎn)錄病毒感染小鼠壽命的影響。作者報道，與對照組逆轉(zhuǎn)錄病毒感染組相比，用異硫氰酸芐酯、異硫氰酸苯乙酯或蘿卜硫素處理的小鼠顯著延長了其壽命。因此，這三種ITC延緩了LP-BM5逆轉(zhuǎn)錄病毒感染到小鼠艾滋病的進(jìn)化。Furuya等[41]研究了SFN在感染HIV后對人巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的影響。作者證明，與其他病毒如登革病毒（DENV）或馬爾堡病毒（MARV）受益于Nrf2不同，HIV感染被原代巨噬細(xì)胞中Nrf2的激活所阻斷。這種效應(yīng)在T細(xì)胞中沒有檢測到。SFN可調(diào)節(jié)Nrf2，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中基因的重編程表達(dá)。最后，有人提出SFN能夠誘導(dǎo)人巨噬細(xì)胞對HIV的抗病毒反應(yīng)，是一種有前途的治療方法。

與Nrf2對HIV感染的影響相反，DENV感染過程中氧化應(yīng)激的產(chǎn)生刺激轉(zhuǎn)錄因子Nrf2，它嚴(yán)格調(diào)控ROS水平以及對DENV感染的先天免疫和凋亡反應(yīng)，通過氧化應(yīng)激的反饋調(diào)節(jié)限制抗病毒和細(xì)胞死亡對病毒的反應(yīng)。通過RNA干擾沉默Nrf2可以增加DENV相關(guān)的免疫和凋亡應(yīng)答[42]。另一方面，MARV通過一種叫做VP24的蛋白質(zhì)直接增加了Nrf2的水平。該蛋白與SFN一樣，與Keap1（kelch樣ech相關(guān)蛋白1）相互作用，Keap1是Nrf2的負(fù)調(diào)控因子。VP24與Keap1 Kelch結(jié)構(gòu)域的結(jié)合釋放了Keap1介導(dǎo)的抑制中的Nrf2，促進(jìn)了參與細(xì)胞對氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)的多種細(xì)胞保護(hù)基因的持續(xù)激活。作者證明，在MARV感染期間和在MARV VP24的瞬時表達(dá)時，Nrf2依賴基因的表達(dá)均有所增加。最后，與野生型動物的致命感染相比，Nrf2缺陷（Nrf2-/-）小鼠可以控制MARV感染，這表明Nrf2對MARV感染至關(guān)重要[43]。

丙型肝炎病毒（HCV）對血紅素氧化酶-1（HO-1）敏感，它干擾HIV和乙型肝炎等病毒的復(fù)制[44,45]。由于SFN是II期抗氧化酶的有效激活劑，如HO-1，Yu等人[46]研究了SFN對感染HCV的Huh-7細(xì)胞的影響。作者發(fā)現(xiàn)，SFN通過激活Nrf2通路誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)來抑制HCV的復(fù)制。

已經(jīng)努力闡明SFN在流感免疫應(yīng)答中的作用。一些植物化學(xué)物質(zhì)已被證明可以增強(qiáng)對流感的免疫反應(yīng)，如葡聚糖[47]和蘿卜硫素[48]，后者與Nrf2表達(dá)有關(guān)，阻斷流感A進(jìn)入和在人鼻上皮細(xì)胞復(fù)制。Vaclav和Jana [49]在小鼠模型中研究了葡聚糖-SFN組合對流感的影響。他們通過評估一些免疫反應(yīng)、病毒濃度和動物存活率來評估免疫反應(yīng)。結(jié)果表明，這兩種植物化學(xué)物質(zhì)對免疫系統(tǒng)的刺激均有協(xié)同作用。Muller[50]等人進(jìn)行了一項臨床試驗，以評估在給健康受試者接種流感減毒活病毒（LAIV）鼻疫苗后，富含SFN的西蘭花芽勻漿對外周血單個核細(xì)胞（PBMC）的影響。他們發(fā)現(xiàn)對BSH（西蘭花芽勻漿）和安慰劑的反應(yīng)存在顯著差異，觀察到LAIV顯著降低了NKT（自然殺傷T）和T細(xì)胞數(shù)量。作者得出結(jié)論，鼻流感感染可能引起外周血NK細(xì)胞活化的復(fù)雜變化，而BSH（富含SFN）效應(yīng)可能對增強(qiáng)抗病毒防御反應(yīng)很重要。Li等人[51]研究了SFN對Madin-Darby犬腎細(xì)胞中甲型流感病毒復(fù)制的影響。他們檢測到由SFN觸發(fā)的Nrf2因子積累增加，導(dǎo)致病毒復(fù)制減少。

在過去的一年里，世界各地都對COVID-19的突然爆發(fā)感到震驚，科學(xué)界一直致力于尋找?guī)椭箵暨@種疾病的方法。降低SARS-COV 2產(chǎn)生的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）所產(chǎn)生的嚴(yán)重程度和死亡率的一種方法是加強(qiáng)免疫系統(tǒng)。ARDS產(chǎn)生免疫系統(tǒng)的失調(diào)，在最嚴(yán)重的情況下，在受感染的生物體中，促炎細(xì)胞因子的釋放和T細(xì)胞的丟失[52]。有證據(jù)表明Nrf2對呼吸道合胞病毒感染[53]和SARS-COV 1 [54]有抗病毒作用。基于關(guān)于屬于同一家族的病毒的信息，有人提出，激活Nrf2的化合物可能有助于減少這些影響。Cuadrado等人認(rèn)為，由于SFN具有激活Nrf2、誘導(dǎo)抗氧化酶、減少促炎細(xì)胞因子的能力，以及其有效性和安全性，SFN是一種很有前途的候選藥物，可在SARS COV 2感染期間對抗炎癥反應(yīng)和保護(hù)肺部免受嚴(yán)重?fù)p傷。最后，Horowitz和Freeman[56]建議，必須進(jìn)行臨床試驗，包括使用SFN等Nrf2激活分子，以支持抗擊COVID-19大流行的可能的三方戰(zhàn)略，包括預(yù)防、診斷和治療。 

2.4. 細(xì)菌性疾病

關(guān)于SFN對細(xì)菌感染期間免疫系統(tǒng)的影響的研究尚處于起步階段。目前有報道認(rèn)為是幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和肺炎支原體。雖然SFN表現(xiàn)出直接的殺菌活性，但它在胃黏膜中觸發(fā)了對幽門螺桿菌感染的免疫反應(yīng)。SFN通過激活Nrf2和下調(diào)NF-κB發(fā)揮作用，其聯(lián)合作用調(diào)節(jié)宿主中的抗氧化和抗炎反應(yīng)[57,58]。因此，SFN對胃炎和胃潰瘍有保護(hù)作用。Yanaka [59]進(jìn)行了SFN對幽門螺桿菌感染影響的體內(nèi)外研究。結(jié)果表明，SFN在動物模型和人類模型中顯著降低了細(xì)菌活力，減輕了胃炎。

Haodang等[60]研究了肺炎支原體脂肽刺激的單核細(xì)胞對SFN暴露的反應(yīng)。肺炎支原體在肺部的病理損傷與刺激細(xì)菌排泄脂質(zhì)多糖（LPS）引發(fā)的宿主的免疫反應(yīng)的炎癥有關(guān)。作者發(fā)現(xiàn)，在Nrf2誘導(dǎo)后，SFN可抑制細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并激活HO-1的表達(dá)。因此，SFN減少了動物模型中的肺部炎癥。提出的機(jī)制如圖3所示[60]。

Ali等人[61]研究了四種Nrf2激活劑對細(xì)菌感染的巨噬細(xì)胞的影響，其中包括SFN。用大腸桿菌或金黃色葡萄球菌感染巨噬細(xì)胞，并評價細(xì)菌的細(xì)胞內(nèi)活力。SFN顯著降低了PBMC來源的巨噬細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的存活率。盡管作者沒有提出任何機(jī)制，但他們提出，SFN的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外殺菌作用依賴于巨噬細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生的抗炎和抗氧化環(huán)境。SFN作為一種有效的Nrf2激活劑，似乎是治療革蘭氏（+）和革蘭氏（?）細(xì)菌感染的一種很有前途的治療選擇，因為它可以調(diào)節(jié)抗氧化和抗炎反應(yīng)。Deramaudt等人[62]研究了經(jīng)SFN處理的人和小鼠巨噬細(xì)胞中金黃色葡萄球菌的細(xì)胞內(nèi)存活。他們提出了一種通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中由SFN誘導(dǎo)的p38/JNK信號通路，從而減少炎癥反應(yīng)的機(jī)制。此外，作者報道了SFN通過誘導(dǎo)金黃色葡萄球菌細(xì)胞凋亡影響細(xì)胞內(nèi)存活。然后，這兩種機(jī)制的結(jié)合支持SFN作為金黃色葡萄球菌感染的可能治療方法。

最后，Belchamber和Donnelly[63]認(rèn)為，SFN通過上調(diào)COPD9（慢性阻塞性肺疾病）肺泡細(xì)胞中的Nrf2，刺激吞噬通路，改善肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌和嗜血桿菌流感的巨噬細(xì)胞的吞噬作用。

2.5. 癌癥

癌癥是一種多因素疾病，每年造成全球約1000萬人死亡。世界衛(wèi)生組織估計，30-50%的癌癥病例可以得到預(yù)防。因此，人們作出了一些努力來發(fā)現(xiàn)新的戰(zhàn)斗戰(zhàn)略，最重要的是，預(yù)防這種疾病。SFN被廣泛認(rèn)為是最有效的天然抗癌化合物。這種植物化學(xué)物質(zhì)在不同的癌癥階段，從發(fā)展到發(fā)展，通過發(fā)揮多效性作用。SFN可觸發(fā)細(xì)胞凋亡，減少癌細(xì)胞的血管生成和轉(zhuǎn)移。在分子水平上，它激活Nrf2，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，刺激免疫系統(tǒng)[64]。圖4顯示了SFN作為化學(xué)保護(hù)劑和化療藥物的作用機(jī)制。

圖4：癌細(xì)胞中SFN的化學(xué)保護(hù)和治療機(jī)制。SFN通過誘導(dǎo)HO-1和II期酶，增加GSH濃度表達(dá)，激活NK細(xì)胞，下調(diào)促炎細(xì)胞因子，發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用。在這兩種情況下，對免疫系統(tǒng)的影響都是由轉(zhuǎn)錄因子Nrf2和Nfκβ介導(dǎo)的。

Singh等人[65]在動物模型中研究了使用SFN類似物對前列腺癌發(fā)生和肺轉(zhuǎn)移的影響。結(jié)果顯示，SFN刺激NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而增強(qiáng)免疫功能。此外，SFN增加了前列腺腫瘤中淋巴細(xì)胞T細(xì)胞的浸潤，從而減少了轉(zhuǎn)移。

SFN作為一種可能的治療化合物的療效已經(jīng)在不同類型的癌細(xì)胞和組織中進(jìn)行了檢測。Bessler和Djaldetti[66]研究了SFN對PBMC和人結(jié)腸癌細(xì)胞系之間免疫相互作用的影響。作者檢測到蘿卜硫素的濃度依賴性效應(yīng)，可抑制PBMC中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。SFN對結(jié)腸癌的作用機(jī)制不同： (1)通過乙?；疍NA修復(fù)蛋白誘導(dǎo)癌細(xì)胞DNA損傷；(2)激活促凋亡蛋白誘導(dǎo)凋亡；(3)通過Nrf2激活I(lǐng)I期解毒蛋白；(4)通過抑制組蛋白去乙酰化酶抑制劑和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶實現(xiàn)細(xì)胞周期阻滯[67,68]。Suzuki等人[69]研究了每日攝入作為新鮮西蘭花芽提供的SFN對結(jié)腸癌動物模型和人類的影響。他們的結(jié)果表明，SFN治療抑制了小鼠和結(jié)腸癌患者中異常隱窩灶和宏觀腫瘤的形成。

Palliyaguru等人[70]在暴露于雌二醇的小鼠模型中研究了SFN對乳腺癌發(fā)展的影響。作者發(fā)現(xiàn)，SFN通過減輕DNA損傷和抑制脂肪生成來增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)作用。這些作用歸因于SFN激活了Nrf2。

3. 蘿卜硫素對免疫系統(tǒng)影響的臨床試驗研究

在過去的十年中，有74項臨床研究旨在評估蘿卜硫素對不同疾病的影響；其中4項集中于免疫系統(tǒng)疾?。╳ww.clinicaltrials.gov）。表1顯示了有關(guān)臨床試驗的詳細(xì)信息。

表1：蘿卜硫素對免疫系統(tǒng)（www.clinicaltrials.gov）影響的臨床試驗。

NCT01357070試驗旨在測試食用含蘿卜硫素的“西蘭花奶昔”是否可以保護(hù)白細(xì)胞在實驗壓力下免受激活，以及這種保護(hù)作用能持續(xù)多久。為此，研究人員分析了在研究期間在不同時間采集的血液樣本中的炎癥變化。研究者認(rèn)為，間接誘導(dǎo)抗氧化酶可能是提供血管保護(hù)的有效手段。到目前為止，還沒有任何結(jié)果。

NCT01183923試驗假設(shè)，由于SFN是II期抗氧化酶的誘導(dǎo)劑，而西蘭花芽（BS）富含SFN，給予BS可以改善哮喘受試者的肺和氣道功能。因此，氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物在暴露于過敏原后會減少。招募的受試者（n = 1）攝入BS，并暴露于環(huán)境小鼠過敏原挑戰(zhàn)。之后，評估7個每日BS攝入標(biāo)志物（鼻上皮基因表達(dá)、尿氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物、血清炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物以及嗜堿性粒細(xì)胞活化）。不幸的是，這項試驗因發(fā)生了不良事件而停止了。雖然在www.clinicaltrialls.gov上沒有研究結(jié)果，但該試驗的結(jié)果可以在的其他地方找到[71]。哮喘患者（n = 40）每天攝入100g BS，連續(xù)3天。通過檢測鼻上皮和PBMC、炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物中抗氧化基因的表達(dá)來評估SFN的作用。在攝入BS前后分別進(jìn)行測定。由于沒有檢測到生物標(biāo)志物和細(xì)胞保護(hù)基因表達(dá)的變化，作者得出結(jié)論，盡管SFN血濃度增加，BS攝入并沒有改善哮喘受試者的肺部炎癥反應(yīng)和抗氧化生物標(biāo)志物。

NCT01269723試驗旨在評估對減毒流感活病毒的短期免疫反應(yīng)，并比較吸煙者和使用BS（或安慰劑）勻漿治療的非吸煙者之間的反應(yīng)。作為對治療的反應(yīng)，他們評估了鼻黏膜中的病毒電荷和炎癥生物標(biāo)志物（IL6、細(xì)胞因子、NK細(xì)胞活化）。在www.clinicaltrials.gov上沒有研究結(jié)果，但該試驗的結(jié)果已發(fā)表[50]。該試驗的主要結(jié)論是，BS勻漿增強(qiáng)了對流感病毒的免疫反應(yīng)，通過外周血NK細(xì)胞中顆粒酶B的產(chǎn)生增加來證明。

NCT01845493試驗包括一項關(guān)于SFN給藥（以BS勻漿的形式）對Nrf2和II期酶誘導(dǎo)的影響的初步研究。共16名哮喘受試者攝入BS勻漿3天，并將結(jié)果與SFN和安慰劑對照組進(jìn)行比較。盡管該試驗已于2014年結(jié)束，但目前還沒有得出試驗結(jié)果。

NCT01845220試驗旨在評估SFN（作為BS提取物）暴露對酒精不耐受受試者的影響。應(yīng)用SFN后，受試者（n = 30）局部暴露于酒精中，并測量發(fā)紅的皮膚面積作為SFN抗刺激保護(hù)的指標(biāo)。結(jié)果表明，局部應(yīng)用SFN增加了酒精敏感受試者暴露后的紅斑。

NCT02885025試驗研究了SFN（作為BS提取物）對草過敏性鼻炎受試者（n = 47）的影響。該隨機(jī)試驗考慮了一種為期3周的治療，目的是評估BS提取物攝入與使用皮質(zhì)類固醇（氟替卡松）和兩者聯(lián)合使用相比的效果。治療前，受試者暴露在不同種類的草中。結(jié)果顯示，SFN單獨(dú)或聯(lián)合氟替卡松均可降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。然而，SFN比單獨(dú)的氟替卡松的作用更有限。

4. 結(jié)論

盡管關(guān)于SFN對多種疾病特別是癌癥的影響的信息很多，但關(guān)于SFN在分子和細(xì)胞水平上對免疫系統(tǒng)反應(yīng)影響的研究很少，免疫系統(tǒng)疾病的臨床試驗也很少。蘿卜硫素對免疫反應(yīng)具有多效性作用，最終作用取決于細(xì)胞類型。在淋巴細(xì)胞T細(xì)胞中，SFN誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生、GSH的消耗和抑制炎癥細(xì)胞因子，從而抑制免疫和炎癥反應(yīng)。這可能有助于治療自身免疫性/炎癥性疾病的癥狀。在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，SFN通過誘導(dǎo)Nrf2刺激免疫反應(yīng)，從而觸發(fā)抗氧化和抗炎反應(yīng)。因此，細(xì)菌在受感染細(xì)胞中的存活率下降，而被病毒感染的細(xì)胞通過誘導(dǎo)諸如HO-1等抗氧化酶而被中和。此外，SFN還能改善免疫系統(tǒng)，從而有助于預(yù)防和降低病毒性肺部疾病的嚴(yán)重程度。在癌細(xì)胞中，SFN誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，以及刺激細(xì)胞免疫反應(yīng)的抗氧化酶。最后，關(guān)于SFN對免疫系統(tǒng)影響的少數(shù)臨床試驗還沒有結(jié)論性；這種研究應(yīng)該被鼓勵。

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