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用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的十字花科植物及相關蔬菜和膳食補充劑：證據(jù)是什么？
發(fā)表于：2021-09-01 作者：admin 來源：本站 點擊量：21493
原文：Panjwani A A , Liu H , Fahey J W . Crucifers and related vegetables and supplements for neurologic disorders: what is the evidence?[J]. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 2018, 21(6):1.
翻譯：
Anita A. Panjwania,b, Hua Liua,c, and Jed W. Faheya,b,c,d
綜述目的：神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有不同的病理生理學，但其中許多的主要分子信號通路都存在異常。我們回顧了飲食成分可能有助于改善或預防至少其中一些成分的相關證據(jù)。
最新研究：幾十年來，支持促進或提高健康壽命的處方性飲食建議的證據(jù)份量一直在增加。十字花科蔬菜是基于營養(yǎng)方法來減少慢性疾病負擔的關鍵部分。許多新證據(jù)表明神經(jīng)系統(tǒng)疾病是這種方法的潛在目標之一。這一證據(jù)包括至少九項神經(jīng)發(fā)育疾病的臨床研究，如自閉癥譜系障礙和精神分裂癥；阿爾茨海默氏癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病在動物模型系統(tǒng)中也進行了大量研究。本綜述重點介紹了十字花科植物中生物活性最高，研究最多的化合物 ——異硫氰酸酯，尤其是蘿卜硫素。
總結(jié)：在治療和預防神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，經(jīng)常使用含有標準化生物活性物質(zhì)的十字花科蔬菜或補充劑是非常有希望的。許多臨床和動物研究正在進行中，并且正在建立支持這一戰(zhàn)略的證據(jù)。
關鍵詞：自閉癥，蘿卜硫苷，異硫氰酸酯，辣木，蘿卜硫素
一、前言
異硫氰酸鹽(ITC)是一種膳食植物化學物質(zhì)，常見于十字花科植物中，如西蘭花、花椰菜、球芽甘藍和卷心菜（也稱為“油菜作物”或“十字花科類植物”）。ITC尤其因其抗菌、抗真菌、抗氧化和細胞保護特性而聞名。ITC是通過液泡夾帶的前體硫代葡萄糖苷經(jīng)黑芥子酶介導轉(zhuǎn)化形成的，黑芥子酶是一種在細胞中被區(qū)室化和隔離的酶，直到細胞裂解時釋放出來。這些硫代葡萄糖苷也通過胃腸道中的微生物群轉(zhuǎn)化為ITC[1]。除了十字花科植物之外，還有15種已知的其他植物家族，它們可生產(chǎn)120多種不同的硫代葡萄糖苷[2]。包括來自辣木（Moringa oleifera）植物的辣木芥子油苷（glucomoringin），辣木是一種廣泛種植的熱帶樹種[3]。西蘭花中的蘿卜硫素[4]作為被最廣泛研究的ITC，源自其前體，蘿卜硫苷。它是一種非常有前途的藥物，目前正在進行疾病預防的臨床前和臨床評估。根據(jù)其作用，ITC如來自辣木芥子油苷的蘿卜硫素和辣木素（moringin）可作為食品、膳食補充劑或以天然產(chǎn)品為基礎的藥物[1]。例如，一些體外和臨床研究證據(jù)表明，蘿卜硫素可改善與自閉癥譜系障礙（ASD）相關的一系列分子異常，包括較低的抗氧化能力和氧化應激、谷胱甘肽合成缺陷、線粒體功能障礙、脂質(zhì)增加 過氧化和神經(jīng)炎癥。 此外，因為它容易穿過血腦屏障，蘿卜硫素還能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮其藥效學作用[1]。
蘿卜硫素的關鍵作用機制是激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-紅細胞2相關因子2（Nrf2），Nrf2調(diào)節(jié)編碼至少2％的人類基因組的表達，可誘導廣泛的細胞保護反應[1]。這些持久的酶促變化可防止氧化和親電應激以及慢性炎癥。當蘿卜硫素與細胞質(zhì)系鏈肽Kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）上的特定半胱氨酸殘基傳感器相互作用時，Nrf2釋放得以釋放，易位至細胞核并激活編碼2相解毒酶相關基因的轉(zhuǎn)錄。另外，蘿卜硫素還具有有效的抗炎、熱休克反應（HSR）誘導和在細胞內(nèi)抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）的特性。在這篇綜述中，我們探討了最近關于利用這些關鍵細胞保護反應的報道，以了解食物來源的植物營養(yǎng)素如何作用于常見生理異常相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括氧化應激和炎癥。近年來，蘿卜硫素在多種疾病系統(tǒng)中的臨床應用已取得了一定的進展[5,6,7]。在本文提供的每個類別中，我們總結(jié)了臨床證據(jù)（如果有），或者提出了具有近期轉(zhuǎn)化潛力的重要的基于動物或細胞的研究。
二、神經(jīng)發(fā)育條件
最近，一些小型臨床研究針對的是ITC干預的神經(jīng)發(fā)育狀況。我們認為，這是首次嘗試干預這些疾病的明顯不同的原因和病理生理學，目標是植物化學物質(zhì)與少數(shù)潛在的共同途徑。
2.1 自閉癥譜系障礙
ASD是一組終生的神經(jīng)發(fā)育障礙，包括社交溝通和互動中的缺陷，以及限制和重復行為，并且美國每59名8歲兒童就會有一名受到影響。美國食品和藥物管理局（FDA）批準的藥物治療并沒有解決其核心癥狀或與疾病相關的病理生理過程[1]。麻省總醫(yī)院(Massachusetts General Hospital)進行了自閉癥譜系障礙患者接受ITC治療的首次臨床試驗，并提出了一項圍繞HSR路徑及其與“發(fā)燒反應”之間關系的假設。“發(fā)燒反應”影響著相當一部分自閉癥患者[8]。在一項雙盲隨機試驗(NCT01474993)中，從3日齡的西蘭花芽中提取蘿卜硫素，每天給44名患有自閉癥的男性青少年和年輕人服用，療程18周。結(jié)果顯示，這些人群的行為癥狀有顯著改善，包括社會交往、異常行為和言語交流。在4周的洗脫期結(jié)束時，癥狀恢復到預處理水平。在這項試驗中，反應者已經(jīng)被跟蹤了3年或更長時間自我管理以西蘭花為基礎的補充劑，許多人繼續(xù)報告積極的結(jié)果[9&]。目前，有五項研究正在進行或最近得出結(jié)論，試圖復制這些發(fā)現(xiàn)(NCT02561481、NCT02879110、NCT02677051、NCT02909959、NCT02654743)。其中第一項研究報告了77種尿代謝物，包括7種不同的鞘磷脂，與每天服用產(chǎn)生蘿卜硫素的西蘭花芽苗補充劑12周后癥狀改善有關[10]。第二個（由A. Zimmerman領導，指導最初發(fā)表的試驗[8]）則剛剛結(jié)束其干預和行為評估階段，相關的生物標志物分析正在進行中。
2.2 精神分裂癥
精神分裂癥干擾一個人清晰思考、情緒管理、決策和關系管理的能力。它與ASD一樣，復雜、多變，具有明確的遺傳成分。與ASD不同，它通常使用強效抗精神病藥物進行治療。精神分裂癥的癥狀可以在精神障礙(前驅(qū)癥狀)發(fā)作之前發(fā)現(xiàn)，因此人們對早期干預很感興趣，包括從飲食中攝入像ITC這樣的強效間接抗氧化劑。中國和美國正在進行生物標志物臨床試驗，以評估蘿卜硫素對精神分裂癥的影響（NCT02880462，NCT02810964和NCT01716858）。另外兩項相關人體試驗的結(jié)果也已報道。在一項小型開放階段試驗中，使用蘿卜硫素治療8周后，精神分裂癥患者的單卡學習任務的準確性成分得到了改善，但沒有發(fā)現(xiàn)其他變化[11]。當健康志愿者每天攝入蘿卜硫素7天后，當健康的志愿者連續(xù)7天每天服用蘿卜硫素時，血液中谷胱甘肽(身體最豐富的抗氧化劑)的含量會增加，而谷胱甘肽在大腦特定部位的含量也會增加（使用無創(chuàng)7-Tesla磁共振波譜成像技術）[12]。已經(jīng)報道了至少兩種小鼠模型的結(jié)果。當懷孕的水壩受到母體免疫激活時，那些喂食富含葡萄糖醛酸的飲食的后代的認知功能就會受到保護，這種影響會持續(xù)到成年期[13]。另外，也有相關報道指出，當幼齡雄性小鼠接受蘿卜硫素或葡糖苷預處理時，即使重復服用苯環(huán)利定，認知缺陷也會減弱 [14]。
2.3腦癱
長期子宮內(nèi)缺血并輔以西蘭花芽的大鼠子代比未接受治療的子代更不容易發(fā)生神經(jīng)認知損傷。這種基于缺血的損傷被認為是腦癱模型，腦癱是一種與胎盤功能不全和宮內(nèi)生長受限相關的神經(jīng)發(fā)育障礙[15]。
2.4 胎兒酒精綜合癥
神經(jīng)嵴細胞(NCCs)是胚胎中對乙醇特別敏感的細胞群，與該綜合征有關。蘿卜硫素治療可顯著減少體內(nèi)乙醇暴露小鼠胚胎的凋亡[16]。在NCCs中，蘿卜硫素通過抑制HDAC、增加組蛋白乙?；瘉碜柚挂掖颊T導的細胞凋亡，，這表明蘿卜硫素可通過表觀遺傳調(diào)節(jié)抗凋亡基因的表達來預防胎兒酒精綜合癥[16]。
雖然我們沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)表明十字花科植物或它們的ITCs被用來對抗其他神經(jīng)發(fā)育障礙，如智力發(fā)育障礙（IDD）、注意力缺陷多動障礙（ADHD）、圖雷特綜合征、唐氏綜合癥或水俁病，但他們分享一些常見的生理異常ITC自閉癥和精神分裂癥的目標絕對是值得探索的。
三、神經(jīng)退行性疾病
氧化應激參與許多神經(jīng)退行性疾病的病理生理學，包括阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），亨廷頓氏病和多發(fā)性硬化[17]。因此，蘿卜硫素和辣根素誘導Nrf2，以及其他轉(zhuǎn)錄因子的誘導因子，由于其潛在的減輕這些疾病的削弱作用而受到越來越多的關注。一些研究人員已經(jīng)在這些疾病的臨床前模型中做了這樣的研究，如下所述。
3.1阿爾茨海默氏病
阿爾茨海默病是最常見的神經(jīng)退行性疾病，全球有超過4600萬例癡呆癥[18]。一些動物實驗表明，ITC對預防tau蛋白和淀粉樣b斑塊(阿爾茨海默氏癥的兩種著名標記物)具有良好的作用，并在減少認知能力下降方面具有其他有益的功能。在蘿卜硫素處理的小鼠初級皮質(zhì)神經(jīng)元和三轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默氏病小鼠模型中報道了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達增強，并且某些組蛋白的乙酰化增加和HDAC的抑制提示蘿卜硫素具有預防潛力的假設[19]。在相同的小鼠模型中，口服蘿卜硫素通過上調(diào)熱休克蛋白HSP70和輔伴侶蛋白芯片，降低了淀粉樣蛋白b和tau的水平，并通過新對象/位置識別測試和情境恐懼條件反射測試，改善了記憶缺陷[20]。其他四項嚙齒動物研究也顯示了蘿卜硫素對防治阿爾茨海默病的保護作用。首先，蘿卜硫素給藥改善了空間認知障礙和運動活動減少，并減少了阿爾茨海默病病變小鼠海馬和大腦皮質(zhì)中淀粉樣蛋白b斑塊的數(shù)量[21]。這些作者進一步發(fā)現(xiàn)，蘿卜硫素可調(diào)節(jié)特異性HDAC，從而減輕阿爾茨海默病小鼠模型中淀粉樣蛋白b斑塊的負擔[22]。另一些研究報告稱，當轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠接受蘿卜硫素治療時，淀粉樣蛋白b聚集物減少，認知能力下降延遲[23]。此外，在成年小鼠中施用蘿卜硫素誘導了與記憶鞏固和空間學習有關的各種變化[24]。最后，補充了Moringa peregrina（可能富含ITC辣木素）的大鼠的短期和長期記憶顯著增強，，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)水平升高，海馬體中的氧化型谷胱甘肽水平降低[25]。一系列體外實驗補充了這些動物數(shù)據(jù)[26]。
3.2 帕金森病
帕金森氏病是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征在于由于大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的退化導致的運動功能喪失。致病過程涉及神經(jīng)炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)聚集。我們只知道一項相關的臨床研究（目前正在進行中），該研究正在研究辣木補充劑（可能富含ITC辣木素）對菲律賓X連鎖肌張力障礙—帕金森病的影響（NCT03019458）。最近有許多研究，包括使用敲除小鼠模型，其中線粒體呼吸被抑制，最終使嚙齒動物易受多巴胺誘導的神經(jīng)變性的影響。用蘿卜硫素處理共培養(yǎng)的中腦神經(jīng)元和從敲除小鼠分離的星形膠質(zhì)細胞，減少了它們多巴胺誘導的細胞死亡，并恢復了線粒體膜電位[27]。另外，用蘿卜硫素處理的人神經(jīng)母細胞的谷胱甘肽和Nrf2水平升高，并且對選擇性神經(jīng)毒素誘導的細胞凋亡具有抵抗能力，這一體外發(fā)現(xiàn)在帕金森病小鼠模型中得到了證實[28]。在另一種帕金森病小鼠模型中，蘿卜硫素治療可抑制魚藤酮誘導的運動活性缺失和多巴胺神經(jīng)功能喪失，其作用機制包括nrf2依賴性降低氧化應激、mtor依賴性抑制神經(jīng)元凋亡以及恢復正常的自噬[29]。雖然不是來自十字花科蔬菜，但兩種合成的ITC保護了多巴胺能神經(jīng)元，使其免于退化，并防止了與帕金森病相關的小鼠運動障礙[30,31]。
3.3 多發(fā)性硬化癥
多發(fā)性硬化癥是人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性介導的脫髓鞘疾病，其中神經(jīng)變性是多發(fā)性硬化患者中不可逆神經(jīng)功能障礙的主要原因。最近的兩項研究報道了ITC辣木素對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠（最廣泛使用的多發(fā)性硬化癥嚙齒動物模型）的保護作用。小鼠經(jīng)每日辣木素預處理1周后，Nrf2表達增加，細胞凋亡減少，異常的Wnt-b-catenin信號受到抑制[32]。此外，在該模型中應用2％辣木素乳膏作為多發(fā)性硬化癥的局部治療，通過減少促炎細胞因子白細胞介素-17和干擾素-g的產(chǎn)生，同時增加抗炎細胞因子白細胞介素-10（IL-10）的表達，減輕神經(jīng)性疼痛[33]。
3.4 肌萎縮側(cè)索硬化癥
肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其中運動神經(jīng)元退化并死亡，導致無法控制肌肉運動。在發(fā)病前的2周內(nèi)，每天進行治療，觀察辣根素對ALS轉(zhuǎn)基因大鼠模型的影響。發(fā)現(xiàn)，基于生物標記物的ITC具有保護作用，并抑制肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)病理生理學核心的運動神經(jīng)元降解[34]。
3.4 亨廷頓氏癥
亨廷頓舞蹈癥是一種遺傳性常染色體顯性神經(jīng)退行性疾病，患者一般在成年發(fā)病，以運動功能障礙、精神障礙和智力下降為主要特征。線粒體功能障礙是一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子特征，如ASD和亨廷頓舞蹈癥。亨廷頓氏癥實驗性嚙齒動物模型證明蘿卜硫素蘿卜硫素對喹啉酸引起的線粒體功能損傷具有神經(jīng)保護作用[35]。
3.5 弗里德賴希的共濟失調(diào)
弗里德賴希的共濟失調(diào)是一種遺傳性、進行性神經(jīng)退行性疾病，涉及氧化應激和線粒體功能障礙，患者線粒體蛋白質(zhì)共濟失調(diào)蛋白 (frataxin，一種參與肌肉自主運動的蛋白)的表達持續(xù)下降。用蘿卜硫素激活2相細胞保護反應，恢復谷胱甘肽平衡，增加弗拉辛蛋白表達，并觸發(fā)軸突再生治療弗拉辛蛋白沉默的運動神經(jīng)元。蘿卜硫素治療還恢復了弗里德賴希氏共濟失調(diào)患者成纖維細胞的Nrf2轉(zhuǎn)錄活性[36]。
四、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病
神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病的病理機制有明顯的重疊。這些機制包括神經(jīng)元細胞死亡、激活的小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)炎癥、氧化還原穩(wěn)態(tài)破壞、線粒體功能障礙和突觸功能失調(diào)，所有這些都與ASD和精神分裂癥以及阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病的病理生理學有關。這些機制都受到體內(nèi)主要調(diào)控通路(包括Nrf2、NFkB和HSR)的激活或抑制的影響。這些通路也與其他神經(jīng)疾病有關。
4.1 脊髓損傷
這種情況下，神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元死亡顯然是炎癥和氧化損傷的結(jié)果。在兩個單獨的小鼠模型中，當使用完全弗氏佐劑誘導小鼠脊髓炎癥性疼痛時，蘿卜硫素治療可提高Nrf2和2相細胞保護酶的表達，抑制炎癥誘導的誘導型一氧化氮合酶2和其他標志物[37]。蘿卜硫素還能增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，使鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡單獨作用于[37]。當應用血管夾誘導脊髓損傷后，辣木素可通過減少氧化應激、炎癥和凋亡來保護脊髓免受繼發(fā)性損傷[38]。
4.2 創(chuàng)傷性腦損傷
創(chuàng)傷性腦損傷通常由鈍力引起，并且其病理生理學與中風誘導的腦缺血相似，因為存在由于興奮性中毒、氧化應激、細胞凋亡和炎癥引起的細胞損傷。辣木素治療大鼠腦缺血/再灌注損傷(以創(chuàng)傷性腦損傷為模型)可預防CIR誘導的損傷，并降低炎癥和氧化介質(zhì)的相關級聯(lián)反應，從而抑制疾病的進展[39]。另外兩項大鼠研究使用類似的CIR模型，發(fā)現(xiàn)蘿卜硫素對CIR誘導的損傷和炎癥具有一致的保護作用[40,41]。與此同時，使用由缺血引起的血管認知損傷模型，也發(fā)現(xiàn)了類似的蘿卜硫素的保護作用[42]。在蛛網(wǎng)膜下腔出血[43]和腦出血(腦出血)的嚙齒動物模型中，蘿卜硫素治療后Nrf2表達上調(diào)，炎癥減輕[44]。
4.3 與糖尿病相關的認知能力下降
有強有力的證據(jù)表明，2型糖尿病和認知功能障礙(包括增加阿爾茲海默癥風險)之間存在相關性，甚至可能存在病理生理學上的聯(lián)系[45]。其機制至少包括胰島素信號傳導、神經(jīng)炎癥和線粒體代謝缺陷[45]。已經(jīng)研究了Nrf2的ITC效應子對減輕糖尿病并發(fā)癥和相關認知功能下降的作用[46,47]。在鏈脲佐菌素糖尿病大鼠模型中，補充蘿卜硫素可防止學習和記憶功能受損；蘿卜硫素處理的小鼠的記憶力下降海馬神經(jīng)元凋亡，以及關鍵信號分子（如caspase-3和誘導髓系白血病細胞分化蛋白（MCL-1））的異常表達均減弱[48]。同樣，與不補充的對照組大鼠相比，添加油菜葉或油菜籽(假定富含辣根)的高血糖大鼠具有更高水平的抗氧化酶和谷胱甘肽，與此同時，高血糖相關的認知能力下降的一些生物標志物隨之降低[49]。
4.4 抑郁/焦慮
受急性或慢性壓力影響的小鼠表現(xiàn)出抑郁和焦慮樣行為，現(xiàn)在顯示與免疫失調(diào)有關。急性和慢性應激小鼠模型對蘿卜硫素治療的反應已有研究[50]。蘿卜硫素治療課顯著逆轉(zhuǎn)急性和慢性應激小鼠的焦慮樣行為。在蘿卜硫素處理慢性應激小鼠后，其血清皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α均減少，由此推測蘿卜硫素的抗抑郁作用和抗焦慮作用是通過抑制垂體-垂體-腎上腺軸和炎癥反應而發(fā)生的[50]。另一項研究用0.1%的蘿卜硫苷在幼年期和青少年期對長期處于應激狀態(tài)的老鼠進行了治療，防止了成年后誘發(fā)的抑郁樣表型[51]。Nrf2敲除小鼠比野生型小鼠對慢性應激的影響更敏感，這表明Nrf2細胞保護反應可能在抑郁癥中起關鍵作用。最后，蘿卜硫素被證明對注射脂多糖（LPS；炎癥）引起的小鼠抑郁癥具有預防作用；與未治療的小鼠相比，蘿卜硫素治療抑制了TNF-α的增加，增強了小膠質(zhì)細胞活性和IL-10，改善了抑郁行為。
注:雖然不是在最近的出版物中，我們也想指出一個補充的主要集中在神經(jīng)退行性疾病，涵蓋了類似的主題，做得很好的綜述[53]。
五、結(jié)論
與服用現(xiàn)有藥物相比，食用十字花科蔬菜或富含十字花科蔬菜中植物化學物質(zhì)的補充劑，作為一種提高健康壽命和減少慢性病的飲食手段，毒性潛力大大降低。當然，雖然本文所述的硫代葡萄糖苷/黑芥子酶/ ITC系統(tǒng)的成分不是這些蔬菜中唯一的植物化學物質(zhì)，但它們是有效的，是生物學上非常有用的化合物，這些化合物使這些蔬菜在植物世界中獨一無二，并且與其藥用價值最相關。當然，也有充分證據(jù)證明過度食用十字花科蔬菜(如富含吲哚和氰酸鹽的卷心菜)也會產(chǎn)生有的毒性作用，并且有許多植物來源的直接毒素。然而，包括十字花科植物在內(nèi)的許多種類的植物，幾千年來一直被世界上廣大人口安全食用。本綜述的目的不是總結(jié)大量的流行病學證據(jù)支撐的科學基礎和轉(zhuǎn)化從而進入診所，但有數(shù)以百計的流行病學研究指出十字花科蔬菜的化學保護作用。我們對保護機制的理解現(xiàn)在使我們能夠更好地理解為什么這種保護似乎跨越很大范圍的慢性病，包括神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病。
翻譯：
用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的十字花科植物及相關蔬菜和膳食補充劑：證據(jù)是什么？
Anita A. Panjwania,b, Hua Liua,c, and Jed W. Faheya,b,c,d
綜述目的：神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有不同的病理生理學，但其中許多的主要分子信號通路都存在異常。我們回顧了飲食成分可能有助于改善或預防至少其中一些成分的相關證據(jù)。
最新研究：幾十年來，支持促進或提高健康壽命的處方性飲食建議的證據(jù)份量一直在增加。十字花科蔬菜是基于營養(yǎng)方法來減少慢性疾病負擔的關鍵部分。許多新證據(jù)表明神經(jīng)系統(tǒng)疾病是這種方法的潛在目標之一。這一證據(jù)包括至少九項神經(jīng)發(fā)育疾病的臨床研究，如自閉癥譜系障礙和精神分裂癥；阿爾茨海默氏癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病在動物模型系統(tǒng)中也進行了大量研究。本綜述重點介紹了十字花科植物中生物活性最高，研究最多的化合物 ——異硫氰酸酯，尤其是蘿卜硫素。
總結(jié)：在治療和預防神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，經(jīng)常使用含有標準化生物活性物質(zhì)的十字花科蔬菜或補充劑是非常有希望的。許多臨床和動物研究正在進行中，并且正在建立支持這一戰(zhàn)略的證據(jù)。
關鍵詞：自閉癥，蘿卜硫苷，異硫氰酸酯，辣木，蘿卜硫素
一、前言
異硫氰酸鹽(ITC)是一種膳食植物化學物質(zhì)，常見于十字花科植物中，如西蘭花、花椰菜、球芽甘藍和卷心菜（也稱為“油菜作物”或“十字花科類植物”）。ITC尤其因其抗菌、抗真菌、抗氧化和細胞保護特性而聞名。ITC是通過液泡夾帶的前體硫代葡萄糖苷經(jīng)黑芥子酶介導轉(zhuǎn)化形成的，黑芥子酶是一種在細胞中被區(qū)室化和隔離的酶，直到細胞裂解時釋放出來。這些硫代葡萄糖苷也通過胃腸道中的微生物群轉(zhuǎn)化為ITC[1]。除了十字花科植物之外，還有15種已知的其他植物家族，它們可生產(chǎn)120多種不同的硫代葡萄糖苷[2]。包括來自辣木（Moringa oleifera）植物的辣木芥子油苷（glucomoringin），辣木是一種廣泛種植的熱帶樹種[3]。西蘭花中的蘿卜硫素[4]作為被最廣泛研究的ITC，源自其前體，蘿卜硫苷。它是一種非常有前途的藥物，目前正在進行疾病預防的臨床前和臨床評估。根據(jù)其作用，ITC如來自辣木芥子油苷的蘿卜硫素和辣木素（moringin）可作為食品、膳食補充劑或以天然產(chǎn)品為基礎的藥物[1]。例如，一些體外和臨床研究證據(jù)表明，蘿卜硫素可改善與自閉癥譜系障礙（ASD）相關的一系列分子異常，包括較低的抗氧化能力和氧化應激、谷胱甘肽合成缺陷、線粒體功能障礙、脂質(zhì)增加 過氧化和神經(jīng)炎癥。 此外，因為它容易穿過血腦屏障，蘿卜硫素還能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮其藥效學作用[1]。
蘿卜硫素的關鍵作用機制是激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-紅細胞2相關因子2（Nrf2），Nrf2調(diào)節(jié)編碼至少2％的人類基因組的表達，可誘導廣泛的細胞保護反應[1]。這些持久的酶促變化可防止氧化和親電應激以及慢性炎癥。當蘿卜硫素與細胞質(zhì)系鏈肽Kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）上的特定半胱氨酸殘基傳感器相互作用時，Nrf2釋放得以釋放，易位至細胞核并激活編碼2相解毒酶相關基因的轉(zhuǎn)錄。另外，蘿卜硫素還具有有效的抗炎、熱休克反應（HSR）誘導和在細胞內(nèi)抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）的特性。在這篇綜述中，我們探討了最近關于利用這些關鍵細胞保護反應的報道，以了解食物來源的植物營養(yǎng)素如何作用于常見生理異常相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括氧化應激和炎癥。近年來，蘿卜硫素在多種疾病系統(tǒng)中的臨床應用已取得了一定的進展[5,6,7]。在本文提供的每個類別中，我們總結(jié)了臨床證據(jù)（如果有），或者提出了具有近期轉(zhuǎn)化潛力的重要的基于動物或細胞的研究。
| 關鍵點 |
| ●十字花科蔬菜（也成為了“十字花科植物”或“油菜作物”，是基于營養(yǎng)方法來減少慢性疾病負擔和提高健康狀況的關鍵部分。） |
| ●神經(jīng)發(fā)育狀況，如自閉癥和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育疾病，阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病，以及其他一些神經(jīng)疾病，似乎都是基于飲食的防治潛在目標，因為十字花科蔬菜的消費量較高。 |
| ●十字花科蔬菜或含有標準化水平的蘿卜硫素或其他ITC或其前體的補充劑，目前在臨床和臨床前研究中顯示具有重要且可檢測的藥效學活性。 |
| ●不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中細胞保護的幾個關鍵途徑是共同的，它們涉及到這些疾病的治療和預防；所有這些途徑都可由ITC從十字花科植物和熱帶植物辣木（Moringa oleifera）調(diào)控。 |
二、神經(jīng)發(fā)育條件
最近，一些小型臨床研究針對的是ITC干預的神經(jīng)發(fā)育狀況。我們認為，這是首次嘗試干預這些疾病的明顯不同的原因和病理生理學，目標是植物化學物質(zhì)與少數(shù)潛在的共同途徑。
2.1 自閉癥譜系障礙
ASD是一組終生的神經(jīng)發(fā)育障礙，包括社交溝通和互動中的缺陷，以及限制和重復行為，并且美國每59名8歲兒童就會有一名受到影響。美國食品和藥物管理局（FDA）批準的藥物治療并沒有解決其核心癥狀或與疾病相關的病理生理過程[1]。麻省總醫(yī)院(Massachusetts General Hospital)進行了自閉癥譜系障礙患者接受ITC治療的首次臨床試驗，并提出了一項圍繞HSR路徑及其與“發(fā)燒反應”之間關系的假設。“發(fā)燒反應”影響著相當一部分自閉癥患者[8]。在一項雙盲隨機試驗(NCT01474993)中，從3日齡的西蘭花芽中提取蘿卜硫素，每天給44名患有自閉癥的男性青少年和年輕人服用，療程18周。結(jié)果顯示，這些人群的行為癥狀有顯著改善，包括社會交往、異常行為和言語交流。在4周的洗脫期結(jié)束時，癥狀恢復到預處理水平。在這項試驗中，反應者已經(jīng)被跟蹤了3年或更長時間自我管理以西蘭花為基礎的補充劑，許多人繼續(xù)報告積極的結(jié)果[9&]。目前，有五項研究正在進行或最近得出結(jié)論，試圖復制這些發(fā)現(xiàn)(NCT02561481、NCT02879110、NCT02677051、NCT02909959、NCT02654743)。其中第一項研究報告了77種尿代謝物，包括7種不同的鞘磷脂，與每天服用產(chǎn)生蘿卜硫素的西蘭花芽苗補充劑12周后癥狀改善有關[10]。第二個（由A. Zimmerman領導，指導最初發(fā)表的試驗[8]）則剛剛結(jié)束其干預和行為評估階段，相關的生物標志物分析正在進行中。
2.2 精神分裂癥
精神分裂癥干擾一個人清晰思考、情緒管理、決策和關系管理的能力。它與ASD一樣，復雜、多變，具有明確的遺傳成分。與ASD不同，它通常使用強效抗精神病藥物進行治療。精神分裂癥的癥狀可以在精神障礙(前驅(qū)癥狀)發(fā)作之前發(fā)現(xiàn)，因此人們對早期干預很感興趣，包括從飲食中攝入像ITC這樣的強效間接抗氧化劑。中國和美國正在進行生物標志物臨床試驗，以評估蘿卜硫素對精神分裂癥的影響（NCT02880462，NCT02810964和NCT01716858）。另外兩項相關人體試驗的結(jié)果也已報道。在一項小型開放階段試驗中，使用蘿卜硫素治療8周后，精神分裂癥患者的單卡學習任務的準確性成分得到了改善，但沒有發(fā)現(xiàn)其他變化[11]。當健康志愿者每天攝入蘿卜硫素7天后，當健康的志愿者連續(xù)7天每天服用蘿卜硫素時，血液中谷胱甘肽(身體最豐富的抗氧化劑)的含量會增加，而谷胱甘肽在大腦特定部位的含量也會增加（使用無創(chuàng)7-Tesla磁共振波譜成像技術）[12]。已經(jīng)報道了至少兩種小鼠模型的結(jié)果。當懷孕的水壩受到母體免疫激活時，那些喂食富含葡萄糖醛酸的飲食的后代的認知功能就會受到保護，這種影響會持續(xù)到成年期[13]。另外，也有相關報道指出，當幼齡雄性小鼠接受蘿卜硫素或葡糖苷預處理時，即使重復服用苯環(huán)利定，認知缺陷也會減弱 [14]。
2.3腦癱
長期子宮內(nèi)缺血并輔以西蘭花芽的大鼠子代比未接受治療的子代更不容易發(fā)生神經(jīng)認知損傷。這種基于缺血的損傷被認為是腦癱模型，腦癱是一種與胎盤功能不全和宮內(nèi)生長受限相關的神經(jīng)發(fā)育障礙[15]。
2.4 胎兒酒精綜合癥
神經(jīng)嵴細胞(NCCs)是胚胎中對乙醇特別敏感的細胞群，與該綜合征有關。蘿卜硫素治療可顯著減少體內(nèi)乙醇暴露小鼠胚胎的凋亡[16]。在NCCs中，蘿卜硫素通過抑制HDAC、增加組蛋白乙?；瘉碜柚挂掖颊T導的細胞凋亡，，這表明蘿卜硫素可通過表觀遺傳調(diào)節(jié)抗凋亡基因的表達來預防胎兒酒精綜合癥[16]。
雖然我們沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)表明十字花科植物或它們的ITCs被用來對抗其他神經(jīng)發(fā)育障礙，如智力發(fā)育障礙（IDD）、注意力缺陷多動障礙（ADHD）、圖雷特綜合征、唐氏綜合癥或水俁病，但他們分享一些常見的生理異常ITC自閉癥和精神分裂癥的目標絕對是值得探索的。
三、神經(jīng)退行性疾病
氧化應激參與許多神經(jīng)退行性疾病的病理生理學，包括阿爾茨海默病，帕金森病，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），亨廷頓氏病和多發(fā)性硬化[17]。因此，蘿卜硫素和辣根素誘導Nrf2，以及其他轉(zhuǎn)錄因子的誘導因子，由于其潛在的減輕這些疾病的削弱作用而受到越來越多的關注。一些研究人員已經(jīng)在這些疾病的臨床前模型中做了這樣的研究，如下所述。
3.1阿爾茨海默氏病
阿爾茨海默病是最常見的神經(jīng)退行性疾病，全球有超過4600萬例癡呆癥[18]。一些動物實驗表明，ITC對預防tau蛋白和淀粉樣b斑塊(阿爾茨海默氏癥的兩種著名標記物)具有良好的作用，并在減少認知能力下降方面具有其他有益的功能。在蘿卜硫素處理的小鼠初級皮質(zhì)神經(jīng)元和三轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默氏病小鼠模型中報道了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達增強，并且某些組蛋白的乙酰化增加和HDAC的抑制提示蘿卜硫素具有預防潛力的假設[19]。在相同的小鼠模型中，口服蘿卜硫素通過上調(diào)熱休克蛋白HSP70和輔伴侶蛋白芯片，降低了淀粉樣蛋白b和tau的水平，并通過新對象/位置識別測試和情境恐懼條件反射測試，改善了記憶缺陷[20]。其他四項嚙齒動物研究也顯示了蘿卜硫素對防治阿爾茨海默病的保護作用。首先，蘿卜硫素給藥改善了空間認知障礙和運動活動減少，并減少了阿爾茨海默病病變小鼠海馬和大腦皮質(zhì)中淀粉樣蛋白b斑塊的數(shù)量[21]。這些作者進一步發(fā)現(xiàn)，蘿卜硫素可調(diào)節(jié)特異性HDAC，從而減輕阿爾茨海默病小鼠模型中淀粉樣蛋白b斑塊的負擔[22]。另一些研究報告稱，當轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠接受蘿卜硫素治療時，淀粉樣蛋白b聚集物減少，認知能力下降延遲[23]。此外，在成年小鼠中施用蘿卜硫素誘導了與記憶鞏固和空間學習有關的各種變化[24]。最后，補充了Moringa peregrina（可能富含ITC辣木素）的大鼠的短期和長期記憶顯著增強，，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)水平升高，海馬體中的氧化型谷胱甘肽水平降低[25]。一系列體外實驗補充了這些動物數(shù)據(jù)[26]。
3.2 帕金森病
帕金森氏病是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征在于由于大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的退化導致的運動功能喪失。致病過程涉及神經(jīng)炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)聚集。我們只知道一項相關的臨床研究（目前正在進行中），該研究正在研究辣木補充劑（可能富含ITC辣木素）對菲律賓X連鎖肌張力障礙—帕金森病的影響（NCT03019458）。最近有許多研究，包括使用敲除小鼠模型，其中線粒體呼吸被抑制，最終使嚙齒動物易受多巴胺誘導的神經(jīng)變性的影響。用蘿卜硫素處理共培養(yǎng)的中腦神經(jīng)元和從敲除小鼠分離的星形膠質(zhì)細胞，減少了它們多巴胺誘導的細胞死亡，并恢復了線粒體膜電位[27]。另外，用蘿卜硫素處理的人神經(jīng)母細胞的谷胱甘肽和Nrf2水平升高，并且對選擇性神經(jīng)毒素誘導的細胞凋亡具有抵抗能力，這一體外發(fā)現(xiàn)在帕金森病小鼠模型中得到了證實[28]。在另一種帕金森病小鼠模型中，蘿卜硫素治療可抑制魚藤酮誘導的運動活性缺失和多巴胺神經(jīng)功能喪失，其作用機制包括nrf2依賴性降低氧化應激、mtor依賴性抑制神經(jīng)元凋亡以及恢復正常的自噬[29]。雖然不是來自十字花科蔬菜，但兩種合成的ITC保護了多巴胺能神經(jīng)元，使其免于退化，并防止了與帕金森病相關的小鼠運動障礙[30,31]。
3.3 多發(fā)性硬化癥
多發(fā)性硬化癥是人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性介導的脫髓鞘疾病，其中神經(jīng)變性是多發(fā)性硬化患者中不可逆神經(jīng)功能障礙的主要原因。最近的兩項研究報道了ITC辣木素對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠（最廣泛使用的多發(fā)性硬化癥嚙齒動物模型）的保護作用。小鼠經(jīng)每日辣木素預處理1周后，Nrf2表達增加，細胞凋亡減少，異常的Wnt-b-catenin信號受到抑制[32]。此外，在該模型中應用2％辣木素乳膏作為多發(fā)性硬化癥的局部治療，通過減少促炎細胞因子白細胞介素-17和干擾素-g的產(chǎn)生，同時增加抗炎細胞因子白細胞介素-10（IL-10）的表達，減輕神經(jīng)性疼痛[33]。
3.4 肌萎縮側(cè)索硬化癥
肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其中運動神經(jīng)元退化并死亡，導致無法控制肌肉運動。在發(fā)病前的2周內(nèi)，每天進行治療，觀察辣根素對ALS轉(zhuǎn)基因大鼠模型的影響。發(fā)現(xiàn)，基于生物標記物的ITC具有保護作用，并抑制肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)病理生理學核心的運動神經(jīng)元降解[34]。
3.4 亨廷頓氏癥
亨廷頓舞蹈癥是一種遺傳性常染色體顯性神經(jīng)退行性疾病，患者一般在成年發(fā)病，以運動功能障礙、精神障礙和智力下降為主要特征。線粒體功能障礙是一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子特征，如ASD和亨廷頓舞蹈癥。亨廷頓氏癥實驗性嚙齒動物模型證明蘿卜硫素蘿卜硫素對喹啉酸引起的線粒體功能損傷具有神經(jīng)保護作用[35]。
3.5 弗里德賴希的共濟失調(diào)
弗里德賴希的共濟失調(diào)是一種遺傳性、進行性神經(jīng)退行性疾病，涉及氧化應激和線粒體功能障礙，患者線粒體蛋白質(zhì)共濟失調(diào)蛋白 (frataxin，一種參與肌肉自主運動的蛋白)的表達持續(xù)下降。用蘿卜硫素激活2相細胞保護反應，恢復谷胱甘肽平衡，增加弗拉辛蛋白表達，并觸發(fā)軸突再生治療弗拉辛蛋白沉默的運動神經(jīng)元。蘿卜硫素治療還恢復了弗里德賴希氏共濟失調(diào)患者成纖維細胞的Nrf2轉(zhuǎn)錄活性[36]。
四、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病
神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病的病理機制有明顯的重疊。這些機制包括神經(jīng)元細胞死亡、激活的小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)炎癥、氧化還原穩(wěn)態(tài)破壞、線粒體功能障礙和突觸功能失調(diào)，所有這些都與ASD和精神分裂癥以及阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病的病理生理學有關。這些機制都受到體內(nèi)主要調(diào)控通路(包括Nrf2、NFkB和HSR)的激活或抑制的影響。這些通路也與其他神經(jīng)疾病有關。
4.1 脊髓損傷
這種情況下，神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元死亡顯然是炎癥和氧化損傷的結(jié)果。在兩個單獨的小鼠模型中，當使用完全弗氏佐劑誘導小鼠脊髓炎癥性疼痛時，蘿卜硫素治療可提高Nrf2和2相細胞保護酶的表達，抑制炎癥誘導的誘導型一氧化氮合酶2和其他標志物[37]。蘿卜硫素還能增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，使鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡單獨作用于[37]。當應用血管夾誘導脊髓損傷后，辣木素可通過減少氧化應激、炎癥和凋亡來保護脊髓免受繼發(fā)性損傷[38]。
4.2 創(chuàng)傷性腦損傷
創(chuàng)傷性腦損傷通常由鈍力引起，并且其病理生理學與中風誘導的腦缺血相似，因為存在由于興奮性中毒、氧化應激、細胞凋亡和炎癥引起的細胞損傷。辣木素治療大鼠腦缺血/再灌注損傷(以創(chuàng)傷性腦損傷為模型)可預防CIR誘導的損傷，并降低炎癥和氧化介質(zhì)的相關級聯(lián)反應，從而抑制疾病的進展[39]。另外兩項大鼠研究使用類似的CIR模型，發(fā)現(xiàn)蘿卜硫素對CIR誘導的損傷和炎癥具有一致的保護作用[40,41]。與此同時，使用由缺血引起的血管認知損傷模型，也發(fā)現(xiàn)了類似的蘿卜硫素的保護作用[42]。在蛛網(wǎng)膜下腔出血[43]和腦出血(腦出血)的嚙齒動物模型中，蘿卜硫素治療后Nrf2表達上調(diào)，炎癥減輕[44]。
4.3 與糖尿病相關的認知能力下降
有強有力的證據(jù)表明，2型糖尿病和認知功能障礙(包括增加阿爾茲海默癥風險)之間存在相關性，甚至可能存在病理生理學上的聯(lián)系[45]。其機制至少包括胰島素信號傳導、神經(jīng)炎癥和線粒體代謝缺陷[45]。已經(jīng)研究了Nrf2的ITC效應子對減輕糖尿病并發(fā)癥和相關認知功能下降的作用[46,47]。在鏈脲佐菌素糖尿病大鼠模型中，補充蘿卜硫素可防止學習和記憶功能受損；蘿卜硫素處理的小鼠的記憶力下降海馬神經(jīng)元凋亡，以及關鍵信號分子（如caspase-3和誘導髓系白血病細胞分化蛋白（MCL-1））的異常表達均減弱[48]。同樣，與不補充的對照組大鼠相比，添加油菜葉或油菜籽(假定富含辣根)的高血糖大鼠具有更高水平的抗氧化酶和谷胱甘肽，與此同時，高血糖相關的認知能力下降的一些生物標志物隨之降低[49]。
4.4 抑郁/焦慮
受急性或慢性壓力影響的小鼠表現(xiàn)出抑郁和焦慮樣行為，現(xiàn)在顯示與免疫失調(diào)有關。急性和慢性應激小鼠模型對蘿卜硫素治療的反應已有研究[50]。蘿卜硫素治療課顯著逆轉(zhuǎn)急性和慢性應激小鼠的焦慮樣行為。在蘿卜硫素處理慢性應激小鼠后，其血清皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α均減少，由此推測蘿卜硫素的抗抑郁作用和抗焦慮作用是通過抑制垂體-垂體-腎上腺軸和炎癥反應而發(fā)生的[50]。另一項研究用0.1%的蘿卜硫苷在幼年期和青少年期對長期處于應激狀態(tài)的老鼠進行了治療，防止了成年后誘發(fā)的抑郁樣表型[51]。Nrf2敲除小鼠比野生型小鼠對慢性應激的影響更敏感，這表明Nrf2細胞保護反應可能在抑郁癥中起關鍵作用。最后，蘿卜硫素被證明對注射脂多糖（LPS；炎癥）引起的小鼠抑郁癥具有預防作用；與未治療的小鼠相比，蘿卜硫素治療抑制了TNF-α的增加，增強了小膠質(zhì)細胞活性和IL-10，改善了抑郁行為。
注:雖然不是在最近的出版物中，我們也想指出一個補充的主要集中在神經(jīng)退行性疾病，涵蓋了類似的主題，做得很好的綜述[53]。
五、結(jié)論
與服用現(xiàn)有藥物相比，食用十字花科蔬菜或富含十字花科蔬菜中植物化學物質(zhì)的補充劑，作為一種提高健康壽命和減少慢性病的飲食手段，毒性潛力大大降低。當然，雖然本文所述的硫代葡萄糖苷/黑芥子酶/ ITC系統(tǒng)的成分不是這些蔬菜中唯一的植物化學物質(zhì)，但它們是有效的，是生物學上非常有用的化合物，這些化合物使這些蔬菜在植物世界中獨一無二，并且與其藥用價值最相關。當然，也有充分證據(jù)證明過度食用十字花科蔬菜(如富含吲哚和氰酸鹽的卷心菜)也會產(chǎn)生有的毒性作用，并且有許多植物來源的直接毒素。然而，包括十字花科植物在內(nèi)的許多種類的植物，幾千年來一直被世界上廣大人口安全食用。本綜述的目的不是總結(jié)大量的流行病學證據(jù)支撐的科學基礎和轉(zhuǎn)化從而進入診所，但有數(shù)以百計的流行病學研究指出十字花科蔬菜的化學保護作用。我們對保護機制的理解現(xiàn)在使我們能夠更好地理解為什么這種保護似乎跨越很大范圍的慢性病，包括神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病。
本文由福山生物整理翻譯，轉(zhuǎn)載請注明出處。
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