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富含蘿卜硫素的西蘭花芽提取物對(duì)精神分裂癥患者的開(kāi)發(fā)性研究
發(fā)表于：2021-02-20 作者：admin 來(lái)源：本站 點(diǎn)擊量：16541
原文：Akihiro S , Nobuhisa K , Tsuyoshi S , et al. An Open Study of Sulforaphane-rich Broccoli Sprout Extract in Patients with Schizophrenia[J]. Clinical Psychopharmacology & Neuroscience, 2015, 13(1):62-67.
翻譯：
1千葉大學(xué)醫(yī)院兒童精神科，
2千葉大學(xué)法醫(yī)精神衛(wèi)生中心法律與精神病學(xué)系，
3千葉大學(xué)法醫(yī)精神衛(wèi)生中心醫(yī)療和康復(fù)科，
4千葉大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)研究科精神病學(xué)系，
5千葉大學(xué)醫(yī)院精神科，
6木更津醫(yī)院
7千葉大學(xué)法醫(yī)心理健康中心，
8日本千葉縣千葉大學(xué)法醫(yī)心理健康中心臨床神經(jīng)科學(xué)研究室
目的：精神分裂癥是一種以嚴(yán)重認(rèn)知障礙為特征的精神障礙。越來(lái)越多的證據(jù)表明氧化應(yīng)激在精神分裂癥的病理生理學(xué)中起作用。從西蘭花芽中提取的蘿卜硫素（SFN）是一種具有強(qiáng)效抗氧化和抗炎活性的藥劑。在這項(xiàng)研究中，我們?cè)噲D評(píng)估SFN對(duì)精神分裂癥藥物治療患者認(rèn)知功能障礙的影響。
方法：我們共招募了10名精神分裂癥患者，給出了知情同意書(shū)。參與者每天服用3片SFN（30毫克蘿卜硫苷），持續(xù)8周。在開(kāi)始和第8周，用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)估臨床癥狀，用日版的共晶電池評(píng)價(jià)認(rèn)知功能。
結(jié)果：共有7名患者完成了試驗(yàn)。試用后，單卡學(xué)習(xí)任務(wù)的準(zhǔn)確性部分的平均得分顯著增加。但是，我們發(fā)現(xiàn)參與者沒(méi)有其他重大變化。
結(jié)論：該結(jié)果表明SFN具有改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能的潛力。
引言
精神分裂癥是一種精神障礙，其特征在于嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，以及陽(yáng)性和陰性癥狀1。精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷被認(rèn)為與背外側(cè)前額葉皮層功能受損，與其他大腦區(qū)域（如頂葉皮層，丘腦和紋狀體）的相互作用，以及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（如多巴胺，γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸）的影響有關(guān)2。它還可能與抗精神病藥物的依從性差有關(guān)，這是已知的復(fù)發(fā)和再住院的危險(xiǎn)因素3,4。重要的是，認(rèn)知障礙與精神分裂癥患者密切相關(guān)5，從改善患者的生活質(zhì)量這個(gè)角度出發(fā)，狀態(tài)恢復(fù)至關(guān)重要。
已經(jīng)有許多嘗試來(lái)治療精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷6。非典型抗精神病藥在精神分裂癥患者中改善了認(rèn)知功能的幾個(gè)領(lǐng)域，特別是工作記憶，執(zhí)行功能和注意力7-9。使用α-7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑10,11，sigma-1受體激動(dòng)劑12,13，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑14，和D-氨基酸氧化酶抑制劑15等藥物的輔助治療方案在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了嘗試。但是，沒(méi)有建立金標(biāo)準(zhǔn)，部分原因是任何受試藥劑缺乏足夠的功效16。
越來(lái)越多的證據(jù)表明氧化應(yīng)激在精神分裂癥的病理生理學(xué)中起作用17-19。通過(guò)降低血漿超氧化物歧化酶22,23和/或線粒體功能的活性24，氧化損傷可能會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥患者的一系列認(rèn)知缺陷20,21。基于這一證據(jù)，已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)評(píng)估抗氧化劑對(duì)精神分裂癥影響的研究25。最近的研究報(bào)告了抗氧化劑處理可能產(chǎn)生積極的影響，如N-乙酰半胱氨酸26，維生素27，銀杏葉提取物28和必需多不飽和脂肪酸29-32。然而，據(jù)我們所知，抗氧化劑改善精神分裂癥患者認(rèn)知缺陷的報(bào)道很少。在使用ω-3脂肪酸33的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知缺陷減輕，而在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，L-肌肽輔助治療對(duì)認(rèn)知功能的某些領(lǐng)域顯示出有益效果和相當(dāng)大的副作用34。
蘿卜硫素（SFN）是屬于西蘭花芽中發(fā)現(xiàn)的異硫氰酸酯類有機(jī)硫化合物。已知它具有抗氧化和抗炎活性35。在臨床上，SFN已被提議作為抗胃癌和其他身體疾病的替代療法36。以前，我們報(bào)道SFN減輕了給予甲基苯丙胺37或苯環(huán)利定38后小鼠的行為異常，提示精神分裂癥具有潛在的治療效果。最近，我們發(fā)現(xiàn)SFN改善了苯環(huán)利定治療小鼠的認(rèn)知缺陷（Shirai等，手稿準(zhǔn)備中）。迄今為止，還沒(méi)有公布的研究報(bào)告顯示SFN在精神分裂癥中的有益作用。為了評(píng)估SFN對(duì)認(rèn)知功能的療效，我們?cè)诜€(wěn)定的精神分裂癥患者中進(jìn)行了SFN增強(qiáng)的開(kāi)放性試驗(yàn)。 此外，由于有報(bào)道BDNF顯示出對(duì)抗氧化應(yīng)激的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性39,40，我們測(cè)量了開(kāi)始和第8周患者的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的血清水平。
方法
研究設(shè)計(jì)及項(xiàng)目
這是一項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥患者的開(kāi)放性初步臨床試驗(yàn)。招募的門診患者來(lái)自千葉大學(xué)醫(yī)院，年齡在20至65歲之間，精神分裂癥的診斷符合“精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)”第4版修訂版（DSM-IV-TR）所定義的標(biāo)準(zhǔn)41，在試驗(yàn)開(kāi)始前至少4周，以固定劑量開(kāi)出一種非典型抗精神病藥物（阿立哌唑，布南美林，奧氮平，帕潘立酮，哌羅匹隆，喹硫平或利培酮）。性別不限，排除人群：孕婦；哺乳期婦女；智障人士；發(fā)育障礙；注意力缺陷多動(dòng)障礙；譫妄；癡呆或其他類型的認(rèn)知障礙；藥物濫用障礙（咖啡因或尼古丁除外），進(jìn)食障礙或人格障礙的患者；先前已經(jīng)施用SFN超過(guò)8周的患者。
臨床癥狀檢測(cè)
在給出書(shū)面知情同意書(shū)后，參與者接受由Kagome公司（日本名古屋）制備的3片SFN，每天總共30mg 蘿卜硫苷，持續(xù)8周。已知蘿卜硫苷在體內(nèi)代謝為SFN。 我們給每個(gè)參與者一張記錄表，以確認(rèn)每日服用SFN。我們檢查表單，以評(píng)估每次訪問(wèn)時(shí)的合規(guī)性。
我們使用臨床回訪方式每2周評(píng)估每位患者的病情。此外，我們?cè)陂_(kāi)始，第4周和第8周進(jìn)行了血液檢查，以確保SFN的安全性。使用日版的共晶電池（CogState公司，美國(guó)康涅狄格州）測(cè)量認(rèn)知功能，該電池由一系列計(jì)算的非語(yǔ)言測(cè)試組成42。在認(rèn)知功能測(cè)試中，我們選擇了5個(gè)子測(cè)試：檢測(cè)，識(shí)別，一卡學(xué)習(xí)，一個(gè)后存儲(chǔ)器和兩個(gè)后存儲(chǔ)器。在檢測(cè)和識(shí)別任務(wù)中，主要性能指標(biāo)反應(yīng)時(shí)間是以毫秒（速度）為單位，使用log10轉(zhuǎn)換進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。在其他指標(biāo)中，主要績(jī)效指標(biāo)是正確答案（準(zhǔn)確度）的比例，使用反正弦平方根進(jìn)行歸一化43。
該試驗(yàn)中，在開(kāi)始和第8周進(jìn)行測(cè)試。我們還在基線，第4周使用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）44以及臨床總體印象（CGI）評(píng)估了參與者的精神癥狀。此外，我們?cè)陂_(kāi)始和第8周測(cè)量了每個(gè)參與者的血清BDNF水平。
BDNF血清水平的測(cè)量
在9:00至15:00之間收集來(lái)自所有受試者的血清樣品，并儲(chǔ)存在-80℃直至使用。使用人BDNF ELISA試劑盒（美國(guó)加利福尼亞州圣克拉拉Aviscera Bioscience公司）測(cè)量血清BDNF水平。為了使測(cè)定方差最小化，在同一天測(cè)量來(lái)自每個(gè)受試者的BDNF的血清水平。所有實(shí)驗(yàn)均一式兩份進(jìn)行。根據(jù)制造商的說(shuō)明執(zhí)行方案。使用自動(dòng)酶標(biāo)儀（美國(guó)加利福尼亞州森尼維爾Molecular Devices公司）測(cè)量每個(gè)孔的光密度。
統(tǒng)計(jì)分析
完成臨床評(píng)估后，我們使用IBM SPSS Statistics22版本評(píng)估數(shù)據(jù)（美國(guó)紐約IBM公司）?；谝庀蛑委煼治觯m應(yīng)最后觀察結(jié)果，對(duì)退出研究的參與者的未測(cè)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行了概述?？紤]到樣本量小，我們采用Wilcoxon符號(hào)等級(jí)檢定進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在這些分析中，p <0.05（雙尾）的值被認(rèn)為在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著意義。
結(jié)果
我們共招募了11名門診患者，他們接受了針對(duì)精神分裂癥的非典型抗精神病藥物單藥治療。該試驗(yàn)于2012年10月至2013年7月進(jìn)行。在11名參與者中，有1人在初步評(píng)估之前因個(gè)人原因撤回同意，共留下10名患者。 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線，臨床和治療特征如表1所示。三名參與者在試驗(yàn)期間退出，其CGI-S分?jǐn)?shù)分別為5，5和7。原因是常規(guī)抗精神病藥物治療依從性差，同意參加治療以及需要處理其他身體癥狀。事實(shí)證明，撤銷并未導(dǎo)致SFN相關(guān)的不良事件。因此，共有7名參與者完成了試驗(yàn)。所有完成者都認(rèn)為SFN具有良好的依從性（超過(guò)90％）。
單卡學(xué)習(xí)任務(wù)（OCLT）的準(zhǔn)確性部分的平均得分顯示從0.88顯著增加到0.95（Wilcoxon簽名等級(jí)測(cè)試：p = 0.043）。共晶電池中的其他分?jǐn)?shù)沒(méi)有顯著變化。平均PANSS總分（基線時(shí)為91.7±16.2，4周后為91.6±16.6，8周后為91.0±16.3；平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）也未顯示任何變化。我們還將服用SFN 8周后的BDNF血清水平與完成者的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，但未檢測(cè)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。
討論
這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了使用SFN可能作為改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能的輔助療法。據(jù)我們所知，這是第一份報(bào)告強(qiáng)調(diào)精神分裂癥藥物治療患者SFN增強(qiáng)的效果。共晶電池是認(rèn)知功能的有效測(cè)量工具，類似于MATRICS（精神分裂癥中改善認(rèn)知的測(cè)量和治療研究; http://www.matricsinc.org）46,47，被授權(quán)作為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具。精神分裂癥患者認(rèn)知障礙的成分48和其他疾病49,50。其重測(cè)信度足夠高，可用于臨床評(píng)估43，同時(shí)評(píng)估其在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中具有中等可靠性和有效性51。在日本患者隊(duì)列研究中有較高的價(jià)值42。
OCLT是一種連續(xù)的視覺(jué)識(shí)別學(xué)習(xí)任務(wù)，主要估計(jì)視覺(jué)識(shí)別學(xué)習(xí)，注意力和短期記憶52-54。其準(zhǔn)確度得分與健康對(duì)照中的迷你心理檢查的得分呈負(fù)相關(guān)，這表明它應(yīng)該能夠以相當(dāng)程度的敏感性檢測(cè)認(rèn)知障礙43。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)SFN改善了精神分裂癥患者的OCLT平均得分，這意味著它可能具有增強(qiáng)認(rèn)知功能領(lǐng)域的潛力，例如注意力集中。
另一方面，在本研究中，除OCLT之外的其他分?jǐn)?shù)沒(méi)有變化。一個(gè)后退記憶任務(wù)（OBMT）和兩個(gè)后記憶任務(wù)（TBMT）也反映了受試者的工作記憶和注意力。 在這項(xiàng)研究中，參與者的基線準(zhǔn)確率足夠高（OBMT為93％，TBMT為88％）。 因此，由于天花板效應(yīng)，有可能無(wú)法通過(guò)這些任務(wù)檢測(cè)到認(rèn)知功能的改善。
據(jù)報(bào)道，SFN還可減輕抗精神病藥物引起的氧化應(yīng)激55。除了改善認(rèn)知功能外，SFN可能提供更安全和有益的治療，避免抗精神病藥物經(jīng)常引起的慢性問(wèn)題。
目前，聚焦電池的實(shí)踐效果尚未達(dá)成共識(shí)。在一些使用健康志愿者和精神分裂癥患者的研究中，在共晶電池的一些測(cè)量中，在一個(gè)月的測(cè)試-再測(cè)試間隔中沒(méi)有觀察到練習(xí)效果56,57。在對(duì)癡呆患者的研究中，共晶表現(xiàn)出可接受的穩(wěn)定性，即使在短暫的重測(cè)試間隔期間也沒(méi)有或只有極少的練習(xí)效果58,59。另一方面，一項(xiàng)研究中，一些計(jì)算機(jī)化的神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估工具適用于現(xiàn)役軍事樣本，有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與共晶中的其他任務(wù)相比，OCLT的組內(nèi)相關(guān)分?jǐn)?shù)不高60。
一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的多國(guó)方法研究報(bào)告稱，與第一次給藥相比，共晶電池的綜合評(píng)分對(duì)第二次給藥顯示出適度的實(shí)踐效果（效應(yīng)大小= 0.28,95％可信區(qū)間[CI] -0.05至0.61）；然而，在第二次和第三次給藥之間沒(méi)有觀察到進(jìn)一步的實(shí)踐效果（效應(yīng)大小= -0.05,95％CI -0.03至0.46），表明在第二次給藥時(shí)試驗(yàn)效果已飽和61。相比之下，另一項(xiàng)在老年健康人中進(jìn)行了12個(gè)月重復(fù)性檢查的研究，從基線到12個(gè)月的訪問(wèn)，在OCLT的表現(xiàn)準(zhǔn)確性方面，樣本表現(xiàn)略有改善，但該研究未能確定在三個(gè)月內(nèi)的前兩次訪問(wèn)之間實(shí)踐效果52?？偠灾?，雖然共晶中的實(shí)踐效果不容忽視，但在本研究中提出的結(jié)果中極不可能成為混淆因素。
多個(gè)數(shù)據(jù)暗示BDNF在精神分裂癥的病理生理學(xué)中作用62,63。一些論文指出了BDNF在與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷中的作用64,65。雖然我們檢測(cè)到一些認(rèn)知缺陷的恢復(fù)，但我們發(fā)現(xiàn)在補(bǔ)充SFN八周后患者的血清BDNF沒(méi)有變化。關(guān)于BDNF在SFN治療機(jī)制中的作用的進(jìn)一步研究將是必要的。
總之，我們的臨床試驗(yàn)表明，SFN有可能改善精神分裂癥患者的某些認(rèn)知功能領(lǐng)域。需要進(jìn)一步的研究，包括隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以及氧化應(yīng)激潛在生物標(biāo)志物的測(cè)量。為確定SFN在精神分裂癥中使用的有效性和安全性，需要進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的較大規(guī)模試驗(yàn)。
總之，我們的初步研究表明，富含SFN的西蘭花芽提取物的補(bǔ)充療法可能有助于改善精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷。
致謝
我們非常感謝Kazushi Tsuru在此試驗(yàn)期間使用聚焦測(cè)量參與者的認(rèn)知功能。
翻譯：
富含蘿卜硫素的西蘭花芽提取物對(duì)精神分裂癥患者的開(kāi)發(fā)性研究
Akihiro Shiina 1,2 , Nobuhisa Kanahara 3 , Tsuyoshi Sasaki 1 , Yasunori Oda 4 , Tasuku Hashimoto 4 , Tadashi Hasegawa 5 , Taisuke Yoshida 6 , Masaomi Iyo 1,4,5,7 , Kenji Hashimoto 81千葉大學(xué)醫(yī)院兒童精神科，
2千葉大學(xué)法醫(yī)精神衛(wèi)生中心法律與精神病學(xué)系，
3千葉大學(xué)法醫(yī)精神衛(wèi)生中心醫(yī)療和康復(fù)科，
4千葉大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)研究科精神病學(xué)系，
5千葉大學(xué)醫(yī)院精神科，
6木更津醫(yī)院
7千葉大學(xué)法醫(yī)心理健康中心，
8日本千葉縣千葉大學(xué)法醫(yī)心理健康中心臨床神經(jīng)科學(xué)研究室
目的：精神分裂癥是一種以嚴(yán)重認(rèn)知障礙為特征的精神障礙。越來(lái)越多的證據(jù)表明氧化應(yīng)激在精神分裂癥的病理生理學(xué)中起作用。從西蘭花芽中提取的蘿卜硫素（SFN）是一種具有強(qiáng)效抗氧化和抗炎活性的藥劑。在這項(xiàng)研究中，我們?cè)噲D評(píng)估SFN對(duì)精神分裂癥藥物治療患者認(rèn)知功能障礙的影響。
方法：我們共招募了10名精神分裂癥患者，給出了知情同意書(shū)。參與者每天服用3片SFN（30毫克蘿卜硫苷），持續(xù)8周。在開(kāi)始和第8周，用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)估臨床癥狀，用日版的共晶電池評(píng)價(jià)認(rèn)知功能。
結(jié)果：共有7名患者完成了試驗(yàn)。試用后，單卡學(xué)習(xí)任務(wù)的準(zhǔn)確性部分的平均得分顯著增加。但是，我們發(fā)現(xiàn)參與者沒(méi)有其他重大變化。
結(jié)論：該結(jié)果表明SFN具有改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能的潛力。
引言
精神分裂癥是一種精神障礙，其特征在于嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，以及陽(yáng)性和陰性癥狀1。精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷被認(rèn)為與背外側(cè)前額葉皮層功能受損，與其他大腦區(qū)域（如頂葉皮層，丘腦和紋狀體）的相互作用，以及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（如多巴胺，γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸）的影響有關(guān)2。它還可能與抗精神病藥物的依從性差有關(guān)，這是已知的復(fù)發(fā)和再住院的危險(xiǎn)因素3,4。重要的是，認(rèn)知障礙與精神分裂癥患者密切相關(guān)5，從改善患者的生活質(zhì)量這個(gè)角度出發(fā)，狀態(tài)恢復(fù)至關(guān)重要。
已經(jīng)有許多嘗試來(lái)治療精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷6。非典型抗精神病藥在精神分裂癥患者中改善了認(rèn)知功能的幾個(gè)領(lǐng)域，特別是工作記憶，執(zhí)行功能和注意力7-9。使用α-7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑10,11，sigma-1受體激動(dòng)劑12,13，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑14，和D-氨基酸氧化酶抑制劑15等藥物的輔助治療方案在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了嘗試。但是，沒(méi)有建立金標(biāo)準(zhǔn)，部分原因是任何受試藥劑缺乏足夠的功效16。
越來(lái)越多的證據(jù)表明氧化應(yīng)激在精神分裂癥的病理生理學(xué)中起作用17-19。通過(guò)降低血漿超氧化物歧化酶22,23和/或線粒體功能的活性24，氧化損傷可能會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥患者的一系列認(rèn)知缺陷20,21。基于這一證據(jù)，已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)評(píng)估抗氧化劑對(duì)精神分裂癥影響的研究25。最近的研究報(bào)告了抗氧化劑處理可能產(chǎn)生積極的影響，如N-乙酰半胱氨酸26，維生素27，銀杏葉提取物28和必需多不飽和脂肪酸29-32。然而，據(jù)我們所知，抗氧化劑改善精神分裂癥患者認(rèn)知缺陷的報(bào)道很少。在使用ω-3脂肪酸33的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知缺陷減輕，而在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，L-肌肽輔助治療對(duì)認(rèn)知功能的某些領(lǐng)域顯示出有益效果和相當(dāng)大的副作用34。
蘿卜硫素（SFN）是屬于西蘭花芽中發(fā)現(xiàn)的異硫氰酸酯類有機(jī)硫化合物。已知它具有抗氧化和抗炎活性35。在臨床上，SFN已被提議作為抗胃癌和其他身體疾病的替代療法36。以前，我們報(bào)道SFN減輕了給予甲基苯丙胺37或苯環(huán)利定38后小鼠的行為異常，提示精神分裂癥具有潛在的治療效果。最近，我們發(fā)現(xiàn)SFN改善了苯環(huán)利定治療小鼠的認(rèn)知缺陷（Shirai等，手稿準(zhǔn)備中）。迄今為止，還沒(méi)有公布的研究報(bào)告顯示SFN在精神分裂癥中的有益作用。為了評(píng)估SFN對(duì)認(rèn)知功能的療效，我們?cè)诜€(wěn)定的精神分裂癥患者中進(jìn)行了SFN增強(qiáng)的開(kāi)放性試驗(yàn)。 此外，由于有報(bào)道BDNF顯示出對(duì)抗氧化應(yīng)激的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性39,40，我們測(cè)量了開(kāi)始和第8周患者的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的血清水平。
方法
研究設(shè)計(jì)及項(xiàng)目
這是一項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥患者的開(kāi)放性初步臨床試驗(yàn)。招募的門診患者來(lái)自千葉大學(xué)醫(yī)院，年齡在20至65歲之間，精神分裂癥的診斷符合“精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)”第4版修訂版（DSM-IV-TR）所定義的標(biāo)準(zhǔn)41，在試驗(yàn)開(kāi)始前至少4周，以固定劑量開(kāi)出一種非典型抗精神病藥物（阿立哌唑，布南美林，奧氮平，帕潘立酮，哌羅匹隆，喹硫平或利培酮）。性別不限，排除人群：孕婦；哺乳期婦女；智障人士；發(fā)育障礙；注意力缺陷多動(dòng)障礙；譫妄；癡呆或其他類型的認(rèn)知障礙；藥物濫用障礙（咖啡因或尼古丁除外），進(jìn)食障礙或人格障礙的患者；先前已經(jīng)施用SFN超過(guò)8周的患者。
臨床癥狀檢測(cè)
在給出書(shū)面知情同意書(shū)后，參與者接受由Kagome公司（日本名古屋）制備的3片SFN，每天總共30mg 蘿卜硫苷，持續(xù)8周。已知蘿卜硫苷在體內(nèi)代謝為SFN。 我們給每個(gè)參與者一張記錄表，以確認(rèn)每日服用SFN。我們檢查表單，以評(píng)估每次訪問(wèn)時(shí)的合規(guī)性。
我們使用臨床回訪方式每2周評(píng)估每位患者的病情。此外，我們?cè)陂_(kāi)始，第4周和第8周進(jìn)行了血液檢查，以確保SFN的安全性。使用日版的共晶電池（CogState公司，美國(guó)康涅狄格州）測(cè)量認(rèn)知功能，該電池由一系列計(jì)算的非語(yǔ)言測(cè)試組成42。在認(rèn)知功能測(cè)試中，我們選擇了5個(gè)子測(cè)試：檢測(cè)，識(shí)別，一卡學(xué)習(xí)，一個(gè)后存儲(chǔ)器和兩個(gè)后存儲(chǔ)器。在檢測(cè)和識(shí)別任務(wù)中，主要性能指標(biāo)反應(yīng)時(shí)間是以毫秒（速度）為單位，使用log10轉(zhuǎn)換進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。在其他指標(biāo)中，主要績(jī)效指標(biāo)是正確答案（準(zhǔn)確度）的比例，使用反正弦平方根進(jìn)行歸一化43。
該試驗(yàn)中，在開(kāi)始和第8周進(jìn)行測(cè)試。我們還在基線，第4周使用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）44以及臨床總體印象（CGI）評(píng)估了參與者的精神癥狀。此外，我們?cè)陂_(kāi)始和第8周測(cè)量了每個(gè)參與者的血清BDNF水平。
BDNF血清水平的測(cè)量
在9:00至15:00之間收集來(lái)自所有受試者的血清樣品，并儲(chǔ)存在-80℃直至使用。使用人BDNF ELISA試劑盒（美國(guó)加利福尼亞州圣克拉拉Aviscera Bioscience公司）測(cè)量血清BDNF水平。為了使測(cè)定方差最小化，在同一天測(cè)量來(lái)自每個(gè)受試者的BDNF的血清水平。所有實(shí)驗(yàn)均一式兩份進(jìn)行。根據(jù)制造商的說(shuō)明執(zhí)行方案。使用自動(dòng)酶標(biāo)儀（美國(guó)加利福尼亞州森尼維爾Molecular Devices公司）測(cè)量每個(gè)孔的光密度。
統(tǒng)計(jì)分析
完成臨床評(píng)估后，我們使用IBM SPSS Statistics22版本評(píng)估數(shù)據(jù)（美國(guó)紐約IBM公司）?；谝庀蛑委煼治觯m應(yīng)最后觀察結(jié)果，對(duì)退出研究的參與者的未測(cè)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行了概述?？紤]到樣本量小，我們采用Wilcoxon符號(hào)等級(jí)檢定進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在這些分析中，p <0.05（雙尾）的值被認(rèn)為在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著意義。
結(jié)果
我們共招募了11名門診患者，他們接受了針對(duì)精神分裂癥的非典型抗精神病藥物單藥治療。該試驗(yàn)于2012年10月至2013年7月進(jìn)行。在11名參與者中，有1人在初步評(píng)估之前因個(gè)人原因撤回同意，共留下10名患者。 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線，臨床和治療特征如表1所示。三名參與者在試驗(yàn)期間退出，其CGI-S分?jǐn)?shù)分別為5，5和7。原因是常規(guī)抗精神病藥物治療依從性差，同意參加治療以及需要處理其他身體癥狀。事實(shí)證明，撤銷并未導(dǎo)致SFN相關(guān)的不良事件。因此，共有7名參與者完成了試驗(yàn)。所有完成者都認(rèn)為SFN具有良好的依從性（超過(guò)90％）。
單卡學(xué)習(xí)任務(wù)（OCLT）的準(zhǔn)確性部分的平均得分顯示從0.88顯著增加到0.95（Wilcoxon簽名等級(jí)測(cè)試：p = 0.043）。共晶電池中的其他分?jǐn)?shù)沒(méi)有顯著變化。平均PANSS總分（基線時(shí)為91.7±16.2，4周后為91.6±16.6，8周后為91.0±16.3；平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）也未顯示任何變化。我們還將服用SFN 8周后的BDNF血清水平與完成者的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，但未檢測(cè)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。
討論
這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了使用SFN可能作為改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能的輔助療法。據(jù)我們所知，這是第一份報(bào)告強(qiáng)調(diào)精神分裂癥藥物治療患者SFN增強(qiáng)的效果。共晶電池是認(rèn)知功能的有效測(cè)量工具，類似于MATRICS（精神分裂癥中改善認(rèn)知的測(cè)量和治療研究; http://www.matricsinc.org）46,47，被授權(quán)作為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具。精神分裂癥患者認(rèn)知障礙的成分48和其他疾病49,50。其重測(cè)信度足夠高，可用于臨床評(píng)估43，同時(shí)評(píng)估其在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中具有中等可靠性和有效性51。在日本患者隊(duì)列研究中有較高的價(jià)值42。
OCLT是一種連續(xù)的視覺(jué)識(shí)別學(xué)習(xí)任務(wù)，主要估計(jì)視覺(jué)識(shí)別學(xué)習(xí)，注意力和短期記憶52-54。其準(zhǔn)確度得分與健康對(duì)照中的迷你心理檢查的得分呈負(fù)相關(guān)，這表明它應(yīng)該能夠以相當(dāng)程度的敏感性檢測(cè)認(rèn)知障礙43。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)SFN改善了精神分裂癥患者的OCLT平均得分，這意味著它可能具有增強(qiáng)認(rèn)知功能領(lǐng)域的潛力，例如注意力集中。
另一方面，在本研究中，除OCLT之外的其他分?jǐn)?shù)沒(méi)有變化。一個(gè)后退記憶任務(wù)（OBMT）和兩個(gè)后記憶任務(wù)（TBMT）也反映了受試者的工作記憶和注意力。 在這項(xiàng)研究中，參與者的基線準(zhǔn)確率足夠高（OBMT為93％，TBMT為88％）。 因此，由于天花板效應(yīng)，有可能無(wú)法通過(guò)這些任務(wù)檢測(cè)到認(rèn)知功能的改善。
據(jù)報(bào)道，SFN還可減輕抗精神病藥物引起的氧化應(yīng)激55。除了改善認(rèn)知功能外，SFN可能提供更安全和有益的治療，避免抗精神病藥物經(jīng)常引起的慢性問(wèn)題。
目前，聚焦電池的實(shí)踐效果尚未達(dá)成共識(shí)。在一些使用健康志愿者和精神分裂癥患者的研究中，在共晶電池的一些測(cè)量中，在一個(gè)月的測(cè)試-再測(cè)試間隔中沒(méi)有觀察到練習(xí)效果56,57。在對(duì)癡呆患者的研究中，共晶表現(xiàn)出可接受的穩(wěn)定性，即使在短暫的重測(cè)試間隔期間也沒(méi)有或只有極少的練習(xí)效果58,59。另一方面，一項(xiàng)研究中，一些計(jì)算機(jī)化的神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估工具適用于現(xiàn)役軍事樣本，有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與共晶中的其他任務(wù)相比，OCLT的組內(nèi)相關(guān)分?jǐn)?shù)不高60。
一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的多國(guó)方法研究報(bào)告稱，與第一次給藥相比，共晶電池的綜合評(píng)分對(duì)第二次給藥顯示出適度的實(shí)踐效果（效應(yīng)大小= 0.28,95％可信區(qū)間[CI] -0.05至0.61）；然而，在第二次和第三次給藥之間沒(méi)有觀察到進(jìn)一步的實(shí)踐效果（效應(yīng)大小= -0.05,95％CI -0.03至0.46），表明在第二次給藥時(shí)試驗(yàn)效果已飽和61。相比之下，另一項(xiàng)在老年健康人中進(jìn)行了12個(gè)月重復(fù)性檢查的研究，從基線到12個(gè)月的訪問(wèn)，在OCLT的表現(xiàn)準(zhǔn)確性方面，樣本表現(xiàn)略有改善，但該研究未能確定在三個(gè)月內(nèi)的前兩次訪問(wèn)之間實(shí)踐效果52?？偠灾?，雖然共晶中的實(shí)踐效果不容忽視，但在本研究中提出的結(jié)果中極不可能成為混淆因素。
多個(gè)數(shù)據(jù)暗示BDNF在精神分裂癥的病理生理學(xué)中作用62,63。一些論文指出了BDNF在與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷中的作用64,65。雖然我們檢測(cè)到一些認(rèn)知缺陷的恢復(fù)，但我們發(fā)現(xiàn)在補(bǔ)充SFN八周后患者的血清BDNF沒(méi)有變化。關(guān)于BDNF在SFN治療機(jī)制中的作用的進(jìn)一步研究將是必要的。
總之，我們的臨床試驗(yàn)表明，SFN有可能改善精神分裂癥患者的某些認(rèn)知功能領(lǐng)域。需要進(jìn)一步的研究，包括隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以及氧化應(yīng)激潛在生物標(biāo)志物的測(cè)量。為確定SFN在精神分裂癥中使用的有效性和安全性，需要進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的較大規(guī)模試驗(yàn)。
總之，我們的初步研究表明，富含SFN的西蘭花芽提取物的補(bǔ)充療法可能有助于改善精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷。
致謝
我們非常感謝Kazushi Tsuru在此試驗(yàn)期間使用聚焦測(cè)量參與者的認(rèn)知功能。
本文由福山生物整理翻譯，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。
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