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Keap1-Nrf2信號(hào)在情緒障礙中的重要作用：綜述與展望
發(fā)表于：2020-04-28 作者：admin 來(lái)源：本站 點(diǎn)擊量：13772
Essential Role of Keap1-Nrf2 Signaling in Mood Disorders: Overview and Future Perspective
（Keap1-Nrf2信號(hào)在情緒障礙中的重要作用：綜述和未來(lái)展望）
（Keap1-Nrf2信號(hào)在情緒障礙中的重要作用：綜述和未來(lái)展望）
摘要
抑郁癥是最常見(jiàn)的心境障礙之一，復(fù)發(fā)率很高。積累的證據(jù)表明，Kelch樣紅系細(xì)胞CNC同源性衍生蛋白（ECH）相關(guān)蛋白1（Keap1）-核因子（紅系衍生2）-樣2（Nrf2）系統(tǒng)在與抑郁癥相關(guān)的炎癥中起著關(guān)鍵作用。臨床前研究表明，抑郁樣表型小鼠海馬額葉前部皮層（PFC）、CA3區(qū)和齒狀回（DG）中的Keap1和Nrf2蛋白表達(dá)低于對(duì)照小鼠。在習(xí)得性無(wú)助性范式中，抑郁樣表型大鼠海馬PFC和DG中的Keap1和Nrf2蛋白水平也低于對(duì)照大鼠和彈性大鼠。此外，具有抑郁樣表型的嚙齒動(dòng)物促炎細(xì)胞因子水平更高。有趣的是，與野生型小鼠相比，Nrf2敲除（KO）小鼠表現(xiàn)出抑郁樣表型和更高的血清促炎性細(xì)胞因子水平。同時(shí)，與野生型小鼠相比，Nrf2-KO小鼠的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）在海馬PFC、CA3區(qū)和DG中的表達(dá)較低。7,8-二羥基黃酮是一種TrkB激動(dòng)劑，刺激PFC、CA3區(qū)和DG中的BDNF-TrkB，在Nrf2-KO小鼠中顯示出抗抑郁作用。用天然的Nrf2激動(dòng)劑蘿卜硫素進(jìn)行預(yù)處理，可以防止炎癥或慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激后的小鼠出現(xiàn)抑郁樣表型。有趣的是，在小鼠幼年期和青少年期飲食中攝入含0.1%蘿卜硫苷（蘿卜硫素的前體）的食物可以預(yù)防成年期小鼠慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激后的抑郁樣表型。此外，嚴(yán)重抑郁癥和雙相情感障礙患者的頂葉皮層中Keap1和Nrf2的蛋白表達(dá)低于對(duì)照組。這些發(fā)現(xiàn)表明，Keap1-Nrf2系統(tǒng)在應(yīng)激彈性中起著關(guān)鍵作用，這與心境障礙的病理生理學(xué)有關(guān)。因此，飲食中攝入包含蘿卜硫苷（或蘿卜硫素） 十字花科蔬菜，可能預(yù)防或盡量減少抑郁癥患者因應(yīng)激和/或炎癥引起的緩解后復(fù)發(fā)。在綜述中，作者將討論Keap1-Nrf2系統(tǒng)在情緒障礙中的作用。
簡(jiǎn)介
抑郁癥是世界上最常見(jiàn)的精神疾病之一，是一種高復(fù)發(fā)率的心境障礙。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，各年齡段共超過(guò)3.2億人患有抑郁癥，并強(qiáng)調(diào)這種疾病是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因（World Health Organization [WHO], 2017）。盡管目前還不清楚抑郁癥病理生理學(xué)的確切機(jī)制，但積累的證據(jù)表明，抑郁癥的病理生理學(xué)中存在炎癥過(guò)程（Dantzer et al., 2008; Hashimoto, 2009; Miller et al., 2009; Raison et al., 2010; Hashimoto, 2015; Mechawar and Savitz, 2016; Miller and Raison, 2016; Zhang et al., 2016; Miller et al., 2017）。薈萃分析顯示，與健康對(duì)照組相比，進(jìn)行或不進(jìn)行藥物治療的抑郁癥患者血液中促炎細(xì)胞因子水平更高（Dowlati et al., 2010; Young et al., 2014; Haapakoski et al., 2015; Köhler et al., 2018）。研究表明，抑郁癥患者死后的大腦樣本中促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)水平升高（Dean et al., 2010; Shelton et al., 2011）?？傊?，炎癥可能在抑郁癥的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用。
在過(guò)去的十年里，人們對(duì)早期干預(yù)心境障礙的潛在益處越來(lái)越感興趣。一些證據(jù)表明，營(yíng)養(yǎng)對(duì)抑郁癥的發(fā)展有很大影響（Lin et al., 2010; Murakami and Sasaki, 2010; Bazinet and Layé, 2014; Mello et al., 2014; El-Behadli et al., 2015; Opie et al., 2015; Lin et al., 2017; Hsu et al., 2018; Wang et al., 2018）。最近的薈萃分析表明，水果、蔬菜、魚類和全谷物的高攝入量與較低的抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（Lai et al., 2014; Liu et al., 2016; Saghafian et al., 2018）。
在本綜述中，作者將討論Keap1（Kelch樣紅系細(xì)胞CNC同源衍生蛋白[ECH]-相關(guān)蛋白1）]-Nrf2（核因子（紅系衍生）樣2）系統(tǒng)在抑郁癥病理生理學(xué)中的作用，因?yàn)镵eap1-Nrf2系統(tǒng)在炎癥中起著關(guān)鍵作用。此外，我們還提到了天然Nrf2激動(dòng)劑蘿卜硫素（SFN）作為心境障礙營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的臨床意義。
Keap1-Nrf2系統(tǒng)
Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激中起著關(guān)鍵作用。它與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，ARE位于許多II相解毒或抗氧化酶及相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)蛋白的編碼基因的啟動(dòng)子區(qū)（Kobayashi et al., 2013; Ma, 2013; Suzuki et al., 2013a; Suzuki and Yamamoto, 2015; Yamamoto et al., 2018）。在正常條件下，Nrf2被Keap1抑制，Keap1是Nrf2降解的銜接蛋白（Suzuki等人，2013a；Suzuki和Yamamoto，2015）。在氧化應(yīng)激期間，Nrf2去抑制并激活保護(hù)基因的轉(zhuǎn)錄（Suzuki et al., 2013a; Suzuki and Yamamoto, 2015）。重要的是，Keap1-Nrf系統(tǒng)在炎癥相關(guān)的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用（Kobayashi et al., 2013; Suzuki et al., 2013a; O’Connell and Hayes, 2015; Suzuki and Yamamoto, 2015; Wardyn et al., 2015; Yamamoto et al., 2018）。在癌細(xì)胞中，Nrf2激活對(duì)癌癥承載宿主是有益的還是有害的，取決于時(shí)間（啟動(dòng)、促進(jìn)和轉(zhuǎn)移）和位置（癌細(xì)胞或微環(huán)境）（Yamamoto et al., 2018）。
Nrf2激動(dòng)劑
基于Nrf2在預(yù)防各種病理狀況中的作用，我們努力從天然來(lái)源中分離或開(kāi)發(fā)有效且特異的Nrf2激動(dòng)劑（Yamamoto et al., 2018）。天然強(qiáng)效抗炎化合物蘿卜硫素（SFN:1-異硫氰酸-4-甲基亞磺酰丁烷）是一種有機(jī)硫化合物，來(lái)自于十字花科蔬菜（如西蘭花芽苗）中發(fā)現(xiàn)的硫代葡萄糖苷前體-蘿卜硫苷（一種硫代葡萄糖苷或b-硫代葡萄糖苷-N-羥基硫酸鹽）（圖1）（Zhang et al., 1992; Fahey et al., 1997; Kwak and Kensler, 2010; Kensler et al., 2013; Fahey et al., 2015）。眾所周知，通過(guò)內(nèi)源性黑芥子酶（Fahey et al., 2015），蘿卜硫苷可以轉(zhuǎn)化為SFN。SFN的有益作用被認(rèn)為是通過(guò)激活Nrf2通路，再經(jīng)ARE上調(diào)II相解毒酶和抗氧化蛋白來(lái)介導(dǎo)的（Suzuki et al., 2013a; Suzuki and Yamamoto, 2015）。
圖1 蘿卜硫素及其前體蘿卜硫苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)。十字花科蔬菜含有蘿卜硫苷，一種蘿卜硫素（SFN）的硫代葡萄糖苷衍生物）。
TBE-31 [(±)-(4βS，8αR，10αS)-10α-乙炔基-4β,8,8-三甲基-3,7-二氧代-3,4β,7,8,8α,9,10,10α-八氫萘-2,6-二腈]和MCE-1 [(±)-3-乙炔基-3-甲基-6-氧代環(huán)己基-1,4-二烯腈]是新型的Nrf2激動(dòng)劑（Honda et al., 2007; Dinkova-Kostova et al., 2010; Honda et al., 2011; Kostov et al., 2015; 圖2）。富馬酸二甲酯（圖2）是一種治療多發(fā)性硬化癥的新型口服藥物，通過(guò)Nrf2依賴性抗氧化反應(yīng)起到神經(jīng)保護(hù)作用（Al-Jaderi and Maghazachi, 2016; Mills et al., 2018）。甲基巴多酮是2-氰基-3,12-二氧代齊墩果-1,9-二烯-28-酸（CDDO）的C-28甲酯，稱為CDDO-ME（圖2），是合成三萜類化合物的衍生物。甲基巴多酮已用于治療癌癥（包括白血病和實(shí)體瘤）、慢性腎病和其他疾?。╓ang et al., 2014）。在日本正在進(jìn)行甲基巴多酮治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)（Yamamoto et al., 2018），盡管在美國(guó)由于終末期腎病患者心臟并發(fā)癥的發(fā)生而暫停了其臨床試驗(yàn)（Pergola et al., 2011; de Zeeuw et al., 2013）。
圖2 Nrf2激動(dòng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)（TBE-31，MCE-1，富馬酸二甲酯，甲基巴多酮）。
Nrf2激動(dòng)劑對(duì)軸突生長(zhǎng)的影響
神經(jīng)可塑性，包括軸突生長(zhǎng)和神經(jīng)保護(hù)，在細(xì)胞水平上對(duì)治療藥物的有益效果起著至關(guān)重要的作用（Lu and Dwyer, 2005;Williams and Dwyer, 2009）。Yao等（2016b）報(bào)告，在PC12細(xì)胞中，SFN增加了軸突生長(zhǎng)的細(xì)胞的數(shù)量。此外，Nrf2 siRNA處理可阻斷SFN對(duì)NGF（神經(jīng)生長(zhǎng)因子）誘導(dǎo)的軸突生長(zhǎng)的增強(qiáng)作用，但不能阻斷陰性對(duì)照（Yao et al., 2016bb），表明SFN通過(guò)激活Nrf2增強(qiáng)了NGF誘導(dǎo)的軸突生長(zhǎng)。
Yao 等（2016a）報(bào)道，TBE-31和MCE-1也增強(qiáng)了NGF誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞的軸突生長(zhǎng)。Nrf2 siRNA阻斷了TBE-31和MCE-1對(duì)PC12細(xì)胞軸突生長(zhǎng)的潛在影響。另有報(bào)道，黃芪皂苷IV通過(guò)激活A(yù)kt依賴的Nrf2通路減弱了鉛誘導(dǎo)的軸突生長(zhǎng)抑制（Yu et al., 2017）?？傊?，Nrf2激動(dòng)劑可通過(guò)激活Nrf2來(lái)促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)（Yang et al., 2015c; Yao et al., 2016a,b）。
具有抑郁樣表型嚙齒動(dòng)物Keap1-Nrf2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化
慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激（CSDS）模型被廣泛用作抑郁癥的動(dòng)物模型（Krishnan and Nestler, 2008; Nestler and Hyman, 2010; Golden et al., 2011）。CSDS后抑郁樣表型的易感小鼠血液中促炎細(xì)胞因子水平較高[例如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10和IL-1B]（Zhang et al., 2017a）。
Western blot分析顯示，抑郁樣表型小鼠的CA3區(qū)、DG和PFC中的Keap1和Nrf2蛋白水平顯著低于對(duì)照小鼠（Yao et al., 2016b）。相反，與對(duì)照組相比，CA1區(qū)和伏隔核（NAc）中的Keap1和Nrf2蛋白水平?jīng)]有差異（Yao et al., 2016b）。這些發(fā)現(xiàn)表明，CA3、DG和PFC中較低水平的Keap1和Nrf2可能與CSDS后的抑郁樣表型有關(guān)。
習(xí)得性無(wú)助（LH）模型也被用作抑郁癥的動(dòng)物模型（Krishnan and Nestler, 2008）。在LH模型中，大約20-40 %的大鼠對(duì)不可避免的應(yīng)激有彈性（Yang et al., 2015a,b; Yang et al., 2016）。LH（易感）大鼠的血清（原文血液，對(duì)照參考文獻(xiàn)確定為血清）IL-6水平高于對(duì)照組和彈性大鼠（而mPFC組織中IL-6水平無(wú)顯著性差異，譯者注）（Yang et al., 2015a），這表明外周炎癥可能有助于應(yīng)激彈性，而不是對(duì)應(yīng)激的易感性。LH（易感）大鼠海馬PFC和DG中的Keap1和Nrf2蛋白水平低于對(duì)照組和非LH（彈性）大鼠（Zhang et al., 2018）。這些結(jié)果表明，Keap1-Nrf2信號(hào)可能有助于應(yīng)激彈性，這與主要精神疾病的病理生理學(xué)有關(guān)（Zhang et al., 2018）。
嚴(yán)重抑郁癥患者樣本中Keap1-Nrf2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化
與健康對(duì)照組（n=35）相比，嚴(yán)重抑郁癥（MDD）患者（n=30）的Nrf2及其調(diào)節(jié)因子Keap1，以及外周血單核細(xì)胞胞漿中的NF-kB表現(xiàn)出較高水平，這表明抑郁癥可能以轉(zhuǎn)錄因子Keap1-Nrf2的上調(diào)為特征（Lukic et al., 2014）。利用全基因組轉(zhuǎn)錄譜和基于啟動(dòng)子的生物信息學(xué)策略，Mellon等人（2016）測(cè)量未服用藥物的MDD受試者（n=20）及其年齡和性別匹配的健康對(duì)照組（n=20）的白細(xì)胞中白細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子（TF）活性。在非藥物治療的MDD受試者的白細(xì)胞中，生物信息學(xué)分析顯示cAMP應(yīng)答元件結(jié)合/激活TF（CREB/ATF）的轉(zhuǎn)錄活性增加，與Nrf2相關(guān)的TFs活性增加。8周的抗抑郁治療與抑郁癥狀顯著降低和Nrf2活性降低有關(guān)，但與CREB/ATF活性無(wú)關(guān)。相比之下，其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑，包括核因子kappa-b細(xì)胞（NF-kB）、早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白1-4（EGR1-4）、糖皮質(zhì)激素受體和干擾素反應(yīng)性TFs，在疾病功能或治療方面均無(wú)差異。這些結(jié)果表明，Nrf2信號(hào)可能通過(guò)激活免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組動(dòng)力學(xué)而促進(jìn)MDD，最終可能通過(guò)循環(huán)介質(zhì)影響動(dòng)機(jī)和情感過(guò)程（Mellon et al., 2016）。
精神疾病患者的死后組織是一種未充分利用的物質(zhì)，可用于轉(zhuǎn)化遺傳和/或臨床前研究（Hashimoto et al., 2007; McCullumsmith et al., 2013; Mechawar and Savitz, 2016; Yang et al., 2017）。一項(xiàng)使用尸檢后大腦樣本的研究表明，與對(duì)照組相比，MDD和雙相情感障礙患者的頂葉皮質(zhì)中的Keap1和Nrf2表達(dá)降低（Zhang et al., 2018）。最近的一項(xiàng)研究顯示，MDD患者背外側(cè)額葉前部皮質(zhì)中Nrf2的表達(dá)降低了（-21%）（Martín-Hernández et al., 2018）。這些結(jié)果表明，Keap1-Nrf2信號(hào)的降低在MDD和雙相情感障礙等心境障礙的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用（Zhang et al., 2018）。
人類Nrf2啟動(dòng)子基因的單核苷酸多態(tài)性
人類中的Nrf2活性主要通過(guò)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性來(lái)調(diào)節(jié)，主要由Keap1調(diào)節(jié)，但也在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)（Yamamoto et al., 2018）。在人類中，位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游617 bp處的Nrf2啟動(dòng)子單核苷酸多態(tài)性（SNP:rs6721961）降低了Nrf2轉(zhuǎn)錄水平（Yamamoto et al., 2006; Yamamoto et al., 2018;圖3）。熒光素酶分析顯示-617位（C變到A）的多態(tài)性影響Nrf2的基礎(chǔ)水平，從而導(dǎo)致ARE介導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄減弱（Marzec et al., 2007;圖3）。有趣的是，擁有這種單核苷酸多態(tài)性的受試者更易患急性肺損傷和相關(guān)疾?。∕arzec et al., 2007），而且這種單核苷酸多態(tài)性也被發(fā)現(xiàn)與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率相關(guān)（Suzuki et al., 2013b）。此外，還報(bào)告了這種單核苷酸多態(tài)性的種族差異（Marzec et al., 2007）。因此，研究這種單核苷酸多態(tài)性是否會(huì)影響對(duì)心境障礙的易感性是有意義的。
圖3 Nrf2基因啟動(dòng)子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性（rs6721961）。Nrf2基因啟動(dòng)子的單核苷酸多態(tài)性（rs6721961）改變了Nrf2基因的轉(zhuǎn)錄水平，導(dǎo)致Nrf2靶基因的表達(dá)發(fā)生改變。Nrf2/sMAF（small MAF）蛋白復(fù)合物通過(guò)占據(jù)包含抗氧化反應(yīng)元件（ARE）的順式作用增強(qiáng)子序列來(lái)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)。Yamamoto等人的輕微修改版本（2018）。
Nrf2-KO小鼠的抑郁樣表型
Nrf2-KO小鼠血清TNF-α、IL-6、IL-10和IL-1b水平顯著高于野生型小鼠，提示Nrf2-KO小鼠有炎癥（Yao et al., 2016b）。在懸尾實(shí)驗(yàn)（TST）和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（FST）中，Nrf2-KO小鼠的TST和FST靜止時(shí)間高于WT小鼠。在1%蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)（SPT）中，Nrf2-KO小鼠的蔗糖偏好低于WT小鼠，說(shuō)明Nrf2-KO小鼠快感缺乏。與此同時(shí)，Nrf2-KO小鼠的CA3區(qū)、DG和PFC中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）及其受體TrkB信號(hào)低于WT小鼠。此外，KO小鼠CA3區(qū)、DG和PFC中AMPA受體1（GluA1）和突觸后密度蛋白95（PSD-95）的蛋白水平低于WT小鼠。有趣的是，7,8-二羥基黃酮（一種TrkB激動(dòng)劑）通過(guò)刺激PFC、CA3區(qū)和DG中的TrkB，在Nrf2-KO小鼠中產(chǎn)生抗抑郁作用（Yao et al., 2016b）。此外，抗炎藥羅非昔布逆轉(zhuǎn)了Nrf2-KO小鼠的抑郁樣行為（Martín-de-Saavedra et al., 2013）。另外，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）氟西汀的長(zhǎng)期治療增加了皮質(zhì)酮（CORT）處理的Nrf2-KO小鼠皮質(zhì)和海馬中的BDNF（Mendez-David et al., 2015），表明恢復(fù)Nrf2信號(hào)傳導(dǎo)僅是氟西汀誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用中的一部分（文獻(xiàn)中說(shuō)明Nrf2-KO小鼠丟失Nrf2會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥引起抑郁樣表型，Nrf2信號(hào)與抑郁樣表型；氟西汀可逆轉(zhuǎn)CORT誘導(dǎo)的小鼠焦慮/抑郁樣行為（焦慮/抑郁小鼠模型，CORT模型），恢復(fù)CORT誘導(dǎo)的皮質(zhì)和海馬區(qū)Nrf2蛋白水平及其靶基因的降低，譯者注）。這些研究結(jié)果表明，Nrf2通過(guò)有效的抗炎作用在嚙齒動(dòng)物抑郁樣表型中起著關(guān)鍵作用?？傊?，Nrf2-KO小鼠很可能通過(guò)炎癥、BDNF-Trkb信號(hào)下降和突觸生成減少表現(xiàn)出抑郁樣表型（圖4，原文為圖5，譯者注；Yao et al., 2016b）。
圖4 提出的Keap1-Nrf2系統(tǒng)在抑郁癥中作用的假說(shuō)。炎癥導(dǎo)致前額皮層和海馬中Keap1和Nrf2表達(dá)降低。隨后，炎癥誘導(dǎo)的Keap1和Nrf2蛋白減少可導(dǎo)致BDNF-TrkB信號(hào)下降和突觸發(fā)生減少，導(dǎo)致抑郁樣表型。TrkB激動(dòng)劑可能具有抗抑郁作用。青春期早期攝入十字花科蔬菜中的蘿卜硫苷（或SFN）可能會(huì)在成年時(shí)授予應(yīng)激彈性，而營(yíng)養(yǎng)不良可能在應(yīng)激或炎癥引起的抑郁發(fā)病中起作用。
相反，Bouvier等（2017）報(bào)告稱，Nrf2-KO小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出抑郁樣表型，盡管KO小鼠以氧化應(yīng)激和海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞的解剖改變?yōu)樘卣鳌Ｈ欢?dāng)暴露于慢性輕度應(yīng)激下3周時(shí)，Nrf2-KO小鼠出現(xiàn)了抑郁樣表型，該過(guò)程可通過(guò)用抗氧化劑預(yù)處理預(yù)防（Bouvier et al., 2017）。這項(xiàng)研究也表明了Nrf2依賴的持續(xù)氧化應(yīng)激在應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥易感性中的作用。
Nrf2激動(dòng)劑在嚙齒動(dòng)物抑郁模型中的抗抑郁作用
當(dāng)對(duì)嚙齒類動(dòng)物施用細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖（LPS）時(shí)，炎癥發(fā)生后24小時(shí)觀察到抑郁樣行為（Dantzer et al., 2008; O’Connor et al., 2009; Zhang et al., 2014; Zhang et al., 2016）。以如SSRIs和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的抗抑郁藥預(yù)處理后，可預(yù)防由LPS誘導(dǎo)的抑郁樣行為和血清促炎細(xì)胞因子如TNF-α的改變（Ohgi et al., 2013; Yao et al., 2015; Dong et al., 2016）。所有這些發(fā)現(xiàn)都表明炎癥與抑郁癥相關(guān)，抗炎藥可以改善抑郁癥患者的抑郁癥狀。
SFN預(yù)處理顯著阻斷了單次LPS給藥后血清TNF-α水平的升高（Zhang et al., 2017b）。此外，SFN顯著增強(qiáng)了LPS給藥后血清IL-10的升高。LPS給藥后，SFN減弱了TST和FST靜止時(shí)間的延長(zhǎng)。另外，SFN恢復(fù)LPS誘導(dǎo)的腦區(qū)蛋白（如BDNF、PSD-95和GluA1）和樹(shù)突密度到對(duì)照水平（Zhang et al., 2017b）。此外，TBE-31或MCE - 1可降低LPS給藥后TNF-α水平的升高。給予TBE-31或MCE-1可減少LPS給藥后TST和FST靜止時(shí)間的增加（Yao et al., 2016a）。
在CSDS模型中，SFN預(yù)處理減弱了社交回避時(shí)間的降低和蔗糖偏好的下降。此外，SFN還可減弱了抑郁樣表型小鼠PFC和海馬中Nrf2和Keap1蛋白水平的下降（Yao et al., 2016b）。Li等（2018）報(bào)告稱，PFC、海馬和骨骼肌中Keap1-Nrf2信號(hào)的降低可能促成了保留性神經(jīng)損傷（SNI）后快感缺乏的易感性，SFN通過(guò)恢復(fù)Keap1-Nrf2信號(hào)的正常對(duì)SNI大鼠發(fā)揮有益作用。這些結(jié)果表明，Keap1-Nrf2信號(hào)在抑郁癥中起重要作用，SFN是一種能夠刺激Keap1-Nrf2信號(hào)通路的預(yù)防性化合物（Yao et al., 2016b; Zhang et al., 2017b; Li et al., 2018）。綜上所述，如SFN、TBE-31和MCE-1等Nrf2激動(dòng)劑可能是治療炎癥（或應(yīng)激）相關(guān)抑郁癥的潛在預(yù)防或治療性藥物（Yao et al., 2016a,b; Zhang et al., 2016, 2017b; Li et al., 2018）。
CSDS抑郁模型中膳食攝入SFN前體的影響
SFN是由它的前體-十字花科蔬菜中蘿卜硫苷在體內(nèi)產(chǎn)生的。在此之前，我們證明，在少年期和青年期的飲食中攝入富含0.1%蘿卜硫苷的食物可以預(yù)防成年時(shí)苯環(huán)己哌啶（原為一種獸用鎮(zhèn)靜劑，又稱“天使粉”，是一種非法的迷幻藥物，譯者注）誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷和PFC中的小清蛋白（PV）陽(yáng)性細(xì)胞的丟失（Shirai et al., 2015）。此外，我們還報(bào)告，在少年期和青年期的飲食中攝入富含0.1%蘿卜硫苷的食物可預(yù)防母體免疫激活后的成年后代發(fā)生精神?。∕atsuura et al., 2018）。這些發(fā)現(xiàn)表明，在高危精神病受試者中，飲食中攝入富含蘿卜硫苷的蔬菜可能會(huì)預(yù)防年輕成人向精神病患者的轉(zhuǎn)變（Hashimoto, 2014; Shirai et al., 2015; Matsuura et al., 2018）。
有趣的是，在少年和青年階段，飲食中攝入含0.1%蘿卜硫苷的食物可以預(yù)防成人期CSDS后的抑郁樣表型（Yao et al., 2016b）。因此，在少年期和青年期的飲食中攝入含0.1%蘿卜硫苷的食物可以賦予其成年期應(yīng)激彈性。
健康受試者和神經(jīng)發(fā)育障礙患者中SFN的臨床研究
Sedlak等（2018）報(bào)告稱，在每天SFN口服給藥7天后，健康受試者的血液谷胱甘肽（GSH）水平上升。此外，觀察到血液與丘腦中的GSH水平在SFN治療后和治療前的比率存在顯著正相關(guān)（個(gè)體GSH（處理后血液）/GSH（處理前血液）與GSH（處理后腦部）/GSH（處理前腦部）顯著正相關(guān)，譯者注），且治療后大腦GSH水平持續(xù)升高。這項(xiàng)研究表明了探索外周GSH與臨床/神經(jīng)心理測(cè)量之間關(guān)系的價(jià)值，以及SFN對(duì)神經(jīng)精神疾病中功能改變測(cè)量的影響。
一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明，富含SFN的西蘭花芽苗提取物可以改善患有自閉癥譜系障礙的青年男性受試者的社交互動(dòng)、異常行為和言語(yǔ)交流（Singh et al., 2014; Lynch et al., 2017）。此外，一項(xiàng)初步研究表明，，補(bǔ)充富含蘿卜硫苷的西蘭花芽苗提取物8周對(duì)治療精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙是有效的（Shiina et al., 2015)）?？傊?，SFN可能是治療神經(jīng)發(fā)育障礙的潛在化合物。
Nrf2在其他潛在化合物的抗抑郁機(jī)制中的作用
西洛他唑用于治療周圍血管疾病患者間歇性跛行癥狀。在慢性約束應(yīng)激（CRS）模型中，西洛他唑可預(yù)防抑郁樣行為（Abuelezz and Hendawy, 2018）。此外，西洛他唑還調(diào)節(jié)了CRS大鼠海馬中Nrf2蛋白、血紅素加氧酶-1（HO-1）和NAD（P）H:醌氧化還原酶-1（NQO-1）基因的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明，西洛他唑通過(guò)刺激Nrf2通路介導(dǎo)的氧化還原防御機(jī)制來(lái)預(yù)防氧化應(yīng)激，從而具有預(yù)防性抗抑郁作用（Abuelezz and Hendawy, 2018）。
從芹菜籽中提取的小分子化合物DL-3-N-正丁基苯酞（NBP）經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療缺血性中風(fēng)（Abdoulaye and Yi, 2016）。NBP減弱了大鼠的抑郁樣行為，增加了促炎細(xì)胞因子（如IL-1b和IL-6）的表達(dá)。除抗炎作用以外，NBP還降低了LPS誘導(dǎo)的海馬氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)了Nrf2靶向信號(hào)（Yang et al., 2018）。
一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，NBP與安慰劑相比對(duì)阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知分量表（ADAS-cog）和臨床醫(yī)生基于訪談的總體印象變化加護(hù)理者輸入（CIBIC-plus）的影響更大。NBP相關(guān)不良事件不常見(jiàn)，主要由輕度胃腸道癥狀組成（Jia et al., 2016）。因此，研究NBP是否能改善抑郁癥患者的抑郁癥狀具有重要意義。
Nrf2抑制劑
與Nrf2激動(dòng)劑相比，Nrf2抑制劑的開(kāi)發(fā)尚處于起步階段（Yamamoto et al., 2018）。例如，Nrf2持續(xù)激活的癌癥表現(xiàn)出對(duì)Nrf2的耐藥性和細(xì)胞增殖功能的高度依賴性（Yamamoto et al., 2018）。植物性產(chǎn)品鴉膽子苦醇（圖5，原文為圖4，下同，譯者注）降低了Nrf2蛋白水平，并使癌細(xì)胞對(duì)化療和放療敏感（Ren et al., 2011）。另一種Nrf2抑制劑常山酮（圖5）是常山乙素的一種鹵代合成衍生物，常山乙素是一種天然的喹唑啉酮生物堿，在中草藥常山（Dichraa febrifuga）中發(fā)現(xiàn)。常山酮對(duì)具有構(gòu)成性Nrf2穩(wěn)定性的癌細(xì)胞起化療增敏作用（Tsuchida et al., 2017）。此外，Singh等（2016）證明ML-385 [N-[4-[2,3-二羥基-1-(2-甲基苯甲酰)-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-2-噻唑基]-1,3-苯并二茂-5-乙酰胺]（圖5）是一種新穎的、特異性的Nrf2抑制劑。因此，研究這些Nrf2抑制劑是否能影響嚙齒類動(dòng)物的抑郁樣表型具有重要意義。
圖5 Nrf2抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)（鴉膽子苦醇、常山酮、ML-385）。
結(jié)論與展望
具有抑郁樣表型的嚙齒動(dòng)物血液中促炎細(xì)胞因子水平較高，表明炎癥在嚙齒動(dòng)物抑郁樣表型中起作用。此外，具有抑郁樣表型的嚙齒動(dòng)物在PFC和海馬體中的Keap1和Nrf2表達(dá)較低（Yao et al., 2016b; Zhang et al., 2017b）。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)MDD和雙相情感障礙患者的頂葉皮層中Keap1和Nrf2的表達(dá)降低（Zhang et al., 2018）?？紤]到BDNF-Trkb信號(hào)在抑郁癥中的重要作用（Nestler et al., 2002; Hashimoto et al., 2004; Duman and Monteggia, 2006; Hashimoto, 2010; Zhang et al., 2016），炎癥（或應(yīng)激）誘導(dǎo)的Keap1-Nrf2系統(tǒng)的減少可能會(huì)減少BDNF-Trkb信號(hào)和突觸生成，導(dǎo)致抑郁樣表型（圖4，原文為圖5，譯者注）。值得注意的是，Trkb激動(dòng)劑7,8-DHF對(duì)Nrf2-KO小鼠（Yao et al., 2016b）、LPS處理小鼠（Zhang et al., 2014）和CSDS敏感小鼠（Zhang et al., 2015）具有抗抑郁作用，這表明Keap1-Nrf2系統(tǒng)與BDNF-Trkb信號(hào)傳導(dǎo)之間可能存在聯(lián)系（Mendez-David et al., 2015; Yao et al., 2016b; Zhang et al., 2017b; Li et al., 2018; 圖4，原文為圖5，譯者注）。
青年期早期的營(yíng)養(yǎng)狀況可能對(duì)成年期精神疾病的發(fā)病和嚴(yán)重程度有很大影響（Paus et al., 2008; O’Connor and Cryan, 2014）。在過(guò)去的十年中，人們對(duì)早期干預(yù)精神疾病（如抑郁癥）的潛在益處越來(lái)越感興趣（Paus et al., 2008; O’Connor and Cryan, 2014; Sarris et al., 2015; Correll et al., 2018）。
臨床前研究結(jié)果表明，在少年和青年期的飲食中攝入蘿卜硫苷可以預(yù)防CSDS或LPS給藥后出現(xiàn)的抑郁樣行為（Yao et al., 2016b; Zhang et al., 2017b），表明蘿卜硫苷對(duì)抑郁癥有預(yù)防作用。因此，在少年和青年期飲食中攝入蘿卜硫苷（或SFN）可能會(huì)在成年時(shí)帶來(lái)應(yīng)激彈性（圖4）。因此，在兒童和青少年階段的飲食中攝入蘿卜硫苷（或SFN），有可能預(yù)防在成年期出現(xiàn)抑郁癥。由于心境障礙患者的復(fù)發(fā)率較高，因此飲食中攝入蘿卜硫苷（或SFN）可預(yù)防或減少抑郁癥患者因炎癥和/或應(yīng)激引起的復(fù)發(fā)。
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