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運(yùn)用系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法闡明轉(zhuǎn)錄因子NRF2作為慢性疾病的治療靶標(biāo)
發(fā)表于：2019-05-14 作者：admin 來(lái)源：本站 點(diǎn)擊量：27930
Antonio Cuadrado et al., PHARMACOLOGICAL REVIEWS, 2018
目 錄
縮寫：
AD: 阿爾茨海默病; ALS: 肌萎縮側(cè)索硬化癥; AMPK，AMP活化蛋白激酶; ARE: 抗氧化反應(yīng)元件; β-TrCP: 含有E3泛素蛋白連接酶的β-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)序列; bZip： 堿性區(qū)域 - 亮氨酸拉鏈; CDDO： 2-氰基-3,12-二氧代-油酸-1,9（11）- 二烯-28-酸; CDDO-Me： CDDO-甲酯; COPD：慢性阻塞性肺病; CUL3，Cullin 3; DC：樹(shù)突狀細(xì)胞; DMF： 富馬酸二甲酯; EAE：實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎; ECH：具有Cap'n'collar同源性的紅系細(xì)胞衍生蛋白; GCLC：g-谷氨酰半胱氨酸連接酶催化亞基; GCLM：g-谷氨酰半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)劑亞基; GI：胃腸道; GSH：谷胱甘肽; GSK-3：糖原合成酶激酶3; HFD，高脂飲食; HNSCC：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌; HO-1，血紅素加氧酶-1; IBD：炎癥性腸病; IκB：κ-B抑制劑; IKK：IκB激酶; IL：白細(xì)胞介素; KEAP1：kelch樣ECH相關(guān)蛋白1; LDL：低密度脂蛋白; LPS：脂多糖; MAF：肌肉腱膜纖維肉瘤蛋白; MMF：富馬酸單甲酯; MS：多發(fā)性硬化; NASH：非酒精性脂肪性肝炎; NF-κB：活化B細(xì)胞核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子的p65亞基; NQO1：NADPH：醌氧化還原酶; NRF2：核因子（紅細(xì)胞衍生的2）樣2; PD：帕金森病; PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶; PPI：蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用; PTEN：磷酸酶和張力蛋白同系物; RA： 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎; RBX1：RING-box蛋白1; RNS：活性氮物種; ROS：活性氧; SFN：蘿卜硫素; SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡; SNP：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性; SQSTM1：sequestosome 1; STAT：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子; T2DM：2型糖尿病; TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子; Th，T輔助子; TNF：腫瘤壞死因子; Treg：T調(diào)控。
Antonio Cuadrado et al., PHARMACOLOGICAL REVIEWS, 2018
摘要
系統(tǒng)醫(yī)學(xué)是基于疾病機(jī)理，而非基于具體癥狀或器官的疾病研究方法，并以非假設(shè)驅(qū)動(dòng)的方式識(shí)別治療靶標(biāo)。本論文中，我們將系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法應(yīng)用于轉(zhuǎn)錄因子核因子( NRF2)的研究，通過(guò)交叉驗(yàn)證其在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（NRF2相互作用組）中的作用，該相互作用網(wǎng)絡(luò)在功能上與低水平應(yīng)激、慢性炎癥、代謝改變和活性氧形成有關(guān)的細(xì)胞保護(hù)相關(guān)聯(lián)。這些分子譜的多尺度網(wǎng)絡(luò)分析表明，NRF2表達(dá)和活性的改變是疾病子網(wǎng)路中的常見(jiàn)機(jī)制（NRF2病變）。該相互作用網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)了明顯的異質(zhì)性表型，如自身免疫、呼吸、消化、心血管、代謝和神經(jīng)退行性疾病，以及癌癥。重要的是，系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法在計(jì)算機(jī)上匹配并證實(shí)了在臨床開(kāi)發(fā)的不同階段在體內(nèi)驗(yàn)證的NRF2調(diào)節(jié)藥物的若干應(yīng)用。從藥理學(xué)上看，這些藥物的特征多樣，有親電的富馬酸二甲酯、合成的三萜類化合物如巴多索酮甲基和蘿卜硫素、蛋白-蛋白或DNA -蛋白相互作用抑制劑，甚至有注冊(cè)的藥物如二甲雙胍和他汀類藥物，它們可以激活NRF2并且可能被重新用于指示 NRF2疾病表型群。因此，NRF2代表了經(jīng)典和系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法充分接受的第一類目標(biāo)之一，這些方法通過(guò)關(guān)注一組似乎具有機(jī)械聯(lián)系的疾病表型來(lái)促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)和藥物新用。 因此，由此產(chǎn)生的NRF2藥物組可能會(huì)迅速為這類慢性疾病提供一些令人驚訝的臨床選擇。
圖1. NRF2作為細(xì)胞保護(hù)應(yīng)答的主要調(diào)節(jié)因子。 （A）NRF2通過(guò)其bZip結(jié)構(gòu)域與MAF家族成員異二聚體化。異二聚體與稱為ARE的增強(qiáng)子序列結(jié)合，所述增強(qiáng)子序列存在于超過(guò)250個(gè)基因（ARE基因）的調(diào)節(jié)區(qū)中。 （B）如所示，這些基因參與氧化還原代謝，炎癥和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡的控制。 NFE2L2中易感性SNPs的存在，腦部尸檢中其靶基因水平的升高以及臨床前研究的陽(yáng)性數(shù)據(jù)表明，NRF2激活可能抵消蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，氧化還原和炎癥控制的不平衡。 AC1: ATP檸檬酸裂解酶; ACC1: 乙酰輔酶A羧化酶1; CALCOCO2: 鈣結(jié)合和卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域2; cGS: c-谷氨酸半胱氨酸合成酶; FAS: 脂肪酸合成酶; G6PDH: 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶; Gpx: 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶; Gpx8: 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶8; GR: 谷胱甘肽還原酶; HMOX1: 血紅素加氧酶-1; IDH1: 異檸檬酸脫氫酶1; ME: 蘋果酸酶; MTHFD2: 亞甲基四氫葉酸脫氫酶2; PGD: 磷酸葡萄糖酸脫氫酶; PPAT: 磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶; PSMB7: 蛋白酶體亞基b-7型; SCD1: 硬脂酰輔酶A去飽和酶; TrxR: 硫氧還蛋白還原酶; ULK1: unc-51像自噬激活激酶1。
NRF2在臨床上的重要意義在于它可能具有藥理學(xué)靶向性，對(duì)患者有益。調(diào)節(jié)NRF2轉(zhuǎn)錄活性的主要機(jī)制是通過(guò)E3連接酶適配器KEAP1（具有Cap'n'collar同源性（ECH）的Kelch樣紅系細(xì)胞衍生蛋白 - 相關(guān)蛋白1）來(lái)控制蛋白的穩(wěn)定(圖2)。KEAP1是同型二聚體蛋白，其將NRF2與Cullin 3和RING-box蛋白1（CUL3 / RBX1）形成的E3連接酶復(fù)合物連接。在穩(wěn)態(tài)條件下，KEAP1同二聚體的N-末端結(jié)構(gòu)域在兩個(gè)氨基酸序列上與一個(gè)分子的NRF2結(jié)合，具有低（天冬氨酸，亮氨酸和甘氨酸; DLG）和高（谷氨酸，蘇氨酸，甘氨酸和谷氨酸; ETGE）親和力，因此，通過(guò)CUL3 / RBX1（Tong等人，2007）將NRF2呈現(xiàn)為泛素化，并隨后通過(guò)蛋白酶體降解。KEAP1是一種氧化還原和親電子傳感器，在關(guān)鍵半胱氨酸修飾后失去其抑制NRF2的能力（圖2；生物標(biāo)志物作為NRF2特征并參與監(jiān)測(cè)目標(biāo)）。調(diào)節(jié)NRF2穩(wěn)定性的另一種機(jī)制是由糖原合成酶激酶3（GSK-3）介導(dǎo)的磷酸化（圖2）。這種激酶磷酸化NRF2（天冬氨酸，絲氨酸，甘氨酸，異亮氨酸，絲氨酸; DSGIS）的結(jié)構(gòu)域，因此為含有E3泛素蛋白連接酶（b-TrCP）的E3連接酶接頭b-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)序列產(chǎn)生識(shí)別基序，該基序?qū)RF2呈遞給 CUL1 / RBX1復(fù)合物，導(dǎo)致NRF2泛素依賴性蛋白酶體降解的替代途徑。因此，KEAP1和GSK-3 / b-TrCP分別在氧化還原穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的情況下嚴(yán)格控制NRF2蛋白水平（Cuadrado，2015）。已經(jīng)報(bào)道了NRF2在蛋白質(zhì)，mRNA或基因水平上調(diào)節(jié)的其他機(jī)制（Hayes and Dinkova-Kostova，2014），但至少這兩種機(jī)制適合于藥理學(xué)調(diào)節(jié)。
圖2. KEAP1和β-TrCP對(duì)NRF2穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)及其藥理學(xué)靶向。（A）根據(jù)雙重調(diào)節(jié)模型（Rada等，2011），NRF2的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，稱為Neh2和Neh6，參與NRF2降解分別響應(yīng)氧化還原和親電子變化（KEAP1）和信號(hào)激酶（β-TrCP）。Neh2結(jié)構(gòu)域結(jié)合E3連接酶適配子KEAP1，其呈遞NRF2用于泛素化至CUL3 / RBX1復(fù)合物。 Neh6結(jié)構(gòu)域需要GSK-3的先前磷酸化以結(jié)合E3連接酶適配子β-TrCP并隨后通過(guò)CUL1/ RBX1復(fù)合物進(jìn)行泛素化（詳見(jiàn)文本）。（B）NRF2和KEAP1之間結(jié)合的細(xì)節(jié)以及當(dāng)前針對(duì)這種相互作用的策略。KEAP1同型二聚體在Neh2結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)基序處結(jié)合NRF2：低親和力（29-DLG-31）和高親和力（79-ETGE-82）結(jié)合位點(diǎn)。目前破壞這種相互作用的策略包括：改變半胱氨酸C151,273和288的巰基的親電試劑; 改變NRF2與KEAP1的DC結(jié)構(gòu)域的對(duì)接的PPI抑制劑。（C）NRF2和β-TrCP的假設(shè)結(jié)合，并提出了針對(duì)這種相互作用的策略。當(dāng)它被GSK-3（Rada等，2011,2012）磷酸化時(shí)，β-TrCP同型二聚體在磷酸基序334-DSGIS-338處與Nhe6結(jié)構(gòu)域結(jié)合，當(dāng)與磷酸基序373-DSAPGS-378結(jié)合時(shí)獨(dú)立于GSK-3（Chowdhry等，2013）。在該圖中，我們假設(shè)，與KEAP1類似，一個(gè)β-TrCP同二聚體在兩個(gè)磷酸基序上與一個(gè)NRF2分子相互作用，但仍缺乏實(shí)驗(yàn)證據(jù)。破壞這種相互作用的兩種可能策略包括使用GSK-3抑制劑和PPI抑制劑。
網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展提供了定量工具來(lái)表征基因與其相互作用（相互作用組）之間的相互作用如何與病理學(xué)相關(guān)（Barabasi等，2011； Vidal等，2011； Guney等，2016），分子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)在各種疾病中如何普遍（Menche等，2015），以及疾病如何在特定組織中表現(xiàn)（Kitsak等，2016）。為了從系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的角度理解NRF2在病理學(xué)中的相關(guān)性，首先我們已經(jīng)生成了人類相互作用組圖。我們整合并策劃了與NRF2調(diào)節(jié)途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)之間的物理相互作用的信息（Hayes and Dinkova-Kostova，2014; Cuadrado，2015）。交互數(shù)據(jù)來(lái)自最近發(fā)表的人類相互作用組，其匯編了幾種蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用（PPI）資源的數(shù)據(jù)（Turei等，2013; Menche等，2015）。然而，目前可用于NRF2相互作用組開(kāi)發(fā)的信息受限于以下事實(shí)：因?yàn)镹RF2是非常短的半衰期蛋白質(zhì)，所以可能未檢測(cè)到一些有意義的相互作用。然而，在相互作用組中發(fā)現(xiàn)了一些與NRF2物理性相互作用的眾所周知的蛋白質(zhì)，包括KEAP1，b-TrCP和MAF。另一組NRF2相互作用蛋白對(duì)應(yīng)于具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)功能的核蛋白。這些包括與bZip轉(zhuǎn)錄因子，核受體或共激活因子相關(guān)的蛋白質(zhì)，或涉及組蛋白乙?；牡鞍踪|(zhì)。因此，NRF2相互作用組證明除了與該轉(zhuǎn)錄因子直接相關(guān)的基因調(diào)控之外的其他基因調(diào)控機(jī)制。NRF2在幾個(gè)殘基處被磷酸化，因此預(yù)期它與幾種激酶相互作用，所述激酶包括GSK-3和幾種蛋白激酶C同種型。這些激酶是一些膜受體和銜接子/支架蛋白的下游。除了這種物理相互作用，我們已經(jīng)確定了NRF2鄰域中富集的幾種生物功能，包括代謝過(guò)程，如戊糖，四吡咯，血紅素，葡萄糖6-磷酸，半胱氨酸，GSH，甘油醛-3-磷酸和NADPH的生物合成。大多數(shù)這些調(diào)節(jié)蛋白不直接相互作用，而是通過(guò)作為介質(zhì)的蛋白質(zhì)連接（圖3;特定相互作用分子的更詳細(xì)描述可在這個(gè)網(wǎng)址找到http://sbi.imim.es/data/nrf2/）。
圖3. 在人類相互作用組中定位NRF2調(diào)節(jié)途徑。NRF2通過(guò)協(xié)調(diào)各種蛋白質(zhì)的活性在病理性ROS形成以及炎癥和代謝反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。這些相互作用構(gòu)成分子相互作用網(wǎng)絡(luò)，即NRF2相互作用組。參與NRF2調(diào)節(jié)途徑的蛋白質(zhì)之間的已知物理相互作用（即調(diào)節(jié)蛋白：棕色圓圈）和它們連接的蛋白質(zhì)（即，介體蛋白質(zhì)：綠色圓圈）用灰色連接顯示。涉及多于一種介體蛋白連接到NRF2的調(diào)節(jié)蛋白用藍(lán)色連接顯示。調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)來(lái)自文獻(xiàn)，它們的相互作用來(lái)自各種資源，包括IntAct，MINT，BioGRID，HPRD，KEGG和PhosphoSite?？稍诰€獲取人類相互作用組中與NRF2相互作用的所有蛋白質(zhì)列表，網(wǎng)址為http://sbi.imim.es/data/nrf2/。
已經(jīng)報(bào)道了幾種疾病中NRF2相互作用組的擾動(dòng)。我們基于DisGeNET (Pinero et al.， 2017)和GeneCards (Stelzer et al.， 2016)數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合部分動(dòng)物模型研究的知識(shí)，整理了37種nrf2相關(guān)疾病的列表，繪制了疾病組圖。我們還使用DisGeNET，OMIM和GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)檢索了這些病癥的疾病 - 基因關(guān)聯(lián)（Menche等，2015）（表1）。NRF2與每種NRF2相關(guān)疾病表型的已知疾病基因的基于相互作用組的接近度（Guney和Oliva，2014）顯示在圖4中。與隨機(jī)選擇的蛋白質(zhì)相比，NRF2與消化系統(tǒng)和癌癥（如前列腺，肝臟和肺腫瘤）的已知疾病基因顯著接近，突出了NRF2在這些病理中的關(guān)鍵功能作用。此外，發(fā)現(xiàn)NRF2與代謝和心血管疾病相關(guān)的各種蛋白質(zhì)均有近端表達(dá)，例如糖尿病，高血糖癥，局部缺血，大腦中動(dòng)脈梗塞和動(dòng)脈粥樣硬化。NRF2的蛋白質(zhì)相互作用還將其與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的基因（如哮喘，肺纖維化和肺氣腫）以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。ˋD），帕金森?。≒D）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS））聯(lián)系起來(lái)。
表1.有NRF2相關(guān)證據(jù)的疾病群集
從DisGeNet數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇具有與NRF2遺傳相關(guān)的證據(jù)的疾病表型。DisGeNet整合來(lái)自各種資源的疾病基因關(guān)聯(lián)信息，如UniProt，ClinVar，GWAS目錄和比較毒物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，并根據(jù)資源數(shù)量和支持這些關(guān)聯(lián)的出版物評(píng)估疾病基因關(guān)聯(lián)。該清單的制定基于以下標(biāo)準(zhǔn)：1）僅選擇在Pubmed中具有多于一個(gè)引用的病理表型; 2）可靠性評(píng)分設(shè)定為0.001的閾值; 3）具有非常相似的名稱或重疊術(shù)語(yǔ)的疾病條目被簡(jiǎn)化為單個(gè)條目。
圖4. 從人類相互作用組的角度看NRF2的系統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)。疾病是由擾亂蛋白質(zhì)及其相互作用的突變引發(fā)的，影響NRF2相互作用組中的某個(gè)鄰域?；谙嗷プ饔媒M的接近度（proximity）測(cè)量基因與那些疾病鄰域的距離。 條形圖顯示NRF2基因（NFE2L2）與參與NRF2相關(guān)病理表型的已知疾病基因的接近程度。這些條形圖強(qiáng)調(diào)了NRF2在消化系統(tǒng)疾病和癌癥中的作用。對(duì)于給定的疾病，接近度首先計(jì)算從NRF2到最接近的已知疾病基因的距離，然后將該距離與使用相互作用組中隨機(jī)選擇的蛋白質(zhì)之間的平均距離估計(jì)的隨機(jī)期望進(jìn)行比較。基于相互作用組的接近度報(bào)告的z分?jǐn)?shù)對(duì)應(yīng)于NRF2與疾病基因之間觀察到的距離的顯著性。負(fù)值表示觀察到的距離低于偶然預(yù)期的距離。根據(jù)z得分，條紋以不同的橙色調(diào)著色：分別為近端（深橙色），近端（橙色），非近端（淺橙色）。已知的疾病基因來(lái)自DisGeNet，OMIM和GWAS目錄。
因此，基于相互作用組的接近度提供了關(guān)于NRF2如何與各種病理狀況相關(guān)聯(lián)的觀點(diǎn)。之前已將疾病之間的關(guān)系概括為一種網(wǎng)絡(luò)，成為疾病組，其基于遺傳（Goh等人，2007）和臨床（Hidalgo等人，2009; Zhou等人，2014）的共同性來(lái)連接它們。在圖5中，我們基于共享基因，癥狀相似性和合并癥定義了疾病網(wǎng)絡(luò)，即NRF2疾病組。NRF2似乎連接基本上由炎癥過(guò)程控制的疾病，例如急性腎損傷，肝硬化和動(dòng)脈粥樣硬化。此外，AD，PD，亨廷頓舞蹈病和ALS等神經(jīng)退行性疾病構(gòu)成一個(gè)集群，與最近的研究一致，也暗示NRF2在神經(jīng)炎癥過(guò)程中的作用（Rojo等，2010; Lastres-Becker等，2012,2014; Jung等，2017; Wang等，2017b）。通過(guò)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)對(duì)NRF2的調(diào)控(Jung et al., 2017)可以解釋密切相關(guān)的癌癥簇，特別是支持NRF2參與結(jié)腸和乳腺腫瘤病理性ROS形成(Gonzalez-Donquiles et al., 2017；Lu et al., 2017)。
圖5. NRF2疾病組的當(dāng)前狀態(tài)。疾病之間的關(guān)系表示為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，其中病理表型由共同的遺傳和臨床描述符連接。圖中，節(jié)點(diǎn)(紅色六角形)代表疾病，邊緣根據(jù)共同的基因、共同的癥狀和共病(分別為灰色、橙色和藍(lán)色線條)表示疾病之間的相似性。與疾病相關(guān)的基因和癥狀被用來(lái)識(shí)別具有顯著遺傳和癥狀重疊的疾病對(duì)，這些重疊是使用Jaccard指數(shù)計(jì)算出來(lái)的。在顯著的疾病 - 疾病關(guān)系中（P <0.05，通過(guò)基于觀察到的基因或癥狀重疊的Fisher精確檢驗(yàn)評(píng)估），僅顯示具有升高的重疊和共病的鏈接以消除潛在的虛假連接。因此，圖中包含了至少10%的疾病相關(guān)基因和超過(guò)一半的相關(guān)癥狀。共病信息是從醫(yī)療保險(xiǎn)索賠中提取的，代表人群中容易同時(shí)發(fā)生的疾病對(duì)(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)>2)。
由于NRF2是氧化還原穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，因此它對(duì)NF-κB活性進(jìn)行間接控制。脂多糖（LPS）同時(shí)激活快速、促炎性的NF-κB反應(yīng)和緩慢的NRF2反應(yīng)。當(dāng)NRF2最大活性時(shí)，NF-κB響應(yīng)隨后被抑制（Cuadrado等，2014）。例如，Ras相關(guān)的C3肉毒桿菌毒素底物1（Rho家族的一個(gè)小G蛋白）激活NF-kB途徑，并且NRF2過(guò)表達(dá)被阻斷，而NRF2敲低增強(qiáng)NF-κB依賴性轉(zhuǎn)錄（Cuadrado等，2014）。一致地，在用LPS或腫瘤壞死因子(TNF)-α攻擊的NRF2缺陷型（Nrf2-/-）小鼠中，IKK的活性惡化并導(dǎo)致IκB的磷酸化和降解增加（Thimmulappa等，2006a）。
NRF2還誘導(dǎo)抗炎表型，其調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞（Sha等人，2015）以及巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的功能（Rojo等人，2010,2014a; Brune等人，2013）。這是因?yàn)镹RF2通過(guò)調(diào)節(jié)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和GSH合成酶?-谷氨酰半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)器和催化亞基[?-谷氨酰半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)劑亞基（GCLM）和?-谷氨酰半胱氨酸連接酶催化亞基(GCLC)]來(lái)增加巨噬細(xì)胞中的半胱氨酸和GSH水平。相反，GSH耗竭使巨噬細(xì)胞對(duì)LPS激活NRF2敏感（Diotallevi等，2017）。所有這些研究都指出NRF2是一種抗炎因子，對(duì)控制炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間至關(guān)重要（圖6）。
圖6. 通過(guò)NRF2直接和間接調(diào)節(jié)炎癥。直接作用機(jī)制包括抗炎基因的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)以及促炎基因的轉(zhuǎn)錄抑制。 在第二種情況下，引號(hào)表示在此功能中需要進(jìn)一步的工作來(lái)識(shí)別NRF2的bZip伙伴（如果有的話）。抵抗炎癥的間接機(jī)制涉及ROS / RNS調(diào)節(jié)和抑制免疫細(xì)胞的遷移/浸潤(rùn)?？傮w而言，這些途徑導(dǎo)致抗炎反應(yīng)，有助于正確解決炎癥。NFE2L2中多態(tài)性的存在與轉(zhuǎn)錄活性降低，患者中靶基因水平的改變以及來(lái)自臨床前研究的有希望的數(shù)據(jù)相關(guān)，支持NRF2在炎癥消退中的相關(guān)作用。
通過(guò)前饋和反饋機(jī)制產(chǎn)生NRF2和NF-κB串?dāng)_（圖7）。在轉(zhuǎn)錄水平，由于NFE2L2基因的啟動(dòng)子區(qū)域中存在幾個(gè)功能性結(jié)合位點(diǎn)，NF-κB激活NRF2表達(dá)，從而誘導(dǎo)負(fù)反饋環(huán)（Rushworth等，2012）。此外，NF-κB和NRF2轉(zhuǎn)錄因子都需要共激活因子CBP / p300，它是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，乙?；⒃黾覦NA結(jié)合能力。因此，NF-κB過(guò)表達(dá)阻礙了NRF2的CBP / p300的可用性，因此降低了其轉(zhuǎn)錄能力，而NF-kB敲低顯示出相反的效果（Liu等人，2008）。另外，NF-κB可以促進(jìn)組蛋白脫乙酰酶-3與MAF蛋白的相互作用，因此阻止它們與NRF2的二聚化（Liu等人，2008）。NF-κB將KEAP1結(jié)合并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，從而有利于NRF2在該細(xì)胞區(qū)室中的泛素化和降解（Yu等，2011）。 E3連接酶適配子β-TrCP標(biāo)記IκBα（Winston等人，1999）和NRF2（Rada等人，2011,2012; Cuadrado，2015）用于蛋白酶體降解，因此它可以導(dǎo)致增加的NF-kB活性。
圖7. NF-κB和NRF2之間的串?dāng)_發(fā)生在不同的水平。（A）已在NFE2L2的啟動(dòng)子區(qū)域中鑒定出響應(yīng)元件。（B）NRF2和NF-κB轉(zhuǎn)錄因子都競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合轉(zhuǎn)錄共激活因子CREB結(jié)合蛋白（CBP / p300）。（C）NF-κB活化激酶IKKb含有ETGE基序，其允許KEAP1結(jié)合和隨后的泛素蛋白-蛋白酶體降解。（D）據(jù)報(bào)道NF-κB結(jié)合并將KEAP1轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，從而促進(jìn)NRF2降解。（E）炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的ROS激活NF-κB和NRF2; 最后，NRF2減弱ROS并因此減弱NF-κB活性。（F）不同的促炎信號(hào)激活Rho GTP酶RAC1，導(dǎo)致NF-κB和NRF2活化。 然后NRF2抑制RAC1介導(dǎo)的NF-kB活化。
NRF2的抗炎活性被認(rèn)為僅依賴于氧化還原代謝的調(diào)節(jié)或與NF-κB的串?dāng)_。然而，NRF2還可以在暴露于LPS后直接阻斷巨噬細(xì)胞中促炎基因白細(xì)胞介素（IL）-6和IL-1β的轉(zhuǎn)錄（Kobayashi等，2016）。LPS暴露或NRF2的藥理學(xué)活化導(dǎo)致其與這些促炎基因的近端啟動(dòng)子結(jié)合并阻斷RNA pol II的募集。該機(jī)制似乎與NRF2與其成熟的ARE增強(qiáng)子的結(jié)合無(wú)關(guān)。在其他研究中，NRF2可以直接調(diào)節(jié)其他幾種巨噬細(xì)胞特異性基因的表達(dá)，例如具有膠原結(jié)構(gòu)的巨噬細(xì)胞受體，細(xì)菌吞噬作用所需的受體，或CD36，氧化低密度脂蛋白的清道夫受體（Harvey等，2011；Ishii和Mann，2014）。類似地，編碼促炎細(xì)胞因子IL-17D的基因含有AREs，并且該NRF2-T輔助因子（Th）17軸似乎賦予針對(duì)腫瘤發(fā)生和病毒感染的保護(hù)作用（Saddawi-Konefka等，2016）。
慢性炎癥過(guò)程涉及白細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮并滲入受損組織。兩種過(guò)程似乎都被NRF2與其編碼血紅素加氧酶-1（HO-1）的至少一種靶基因HMOX1一起調(diào)節(jié)。NRF2 / HO-1軸通過(guò)調(diào)節(jié)幾種細(xì)胞粘附分子如血管細(xì)胞粘附分子1的表達(dá)來(lái)抑制炎性細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附（Banning和Brigelius-Flohe，2005; Wenzel等，2015）。另外，NRF2 / HO-1抑制巨噬細(xì)胞中的金屬蛋白酶-9，這是組織內(nèi)免疫細(xì)胞遷移所必需的（Bourdonnay等，2009）。
許多臨床前研究報(bào)道，天然化合物（Satoh等，2013）或通過(guò)破壞其負(fù)調(diào)節(jié)因子KEAP1激活NRF2導(dǎo)致髓樣白細(xì)胞（Kong等，2011）和巨噬細(xì)胞（Lin等， 2008）的強(qiáng)效抗炎作用。 在觀察性研究中，NFE2L2中的多態(tài)性與轉(zhuǎn)錄活性降低相關(guān)，與炎癥性腸?。ˋrisawa等，2008b）和慢性胃炎（Arisawa等，2007）的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。NRF2的免疫調(diào)節(jié)作用的一個(gè)例子是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。受損神經(jīng)元釋放出趨化因子，一種特異性激活小膠質(zhì)細(xì)胞中磷脂酰肌醇3激酶/ AKT（PI3K / AKT）途徑的趨化因子，導(dǎo)致GSK-3β的抑制和NRF2的上調(diào)（LastresBecker等，2014）。在這項(xiàng)研究中，來(lái)自AD和進(jìn)行性核上性麻痹患者的尸檢顯示出趨化因子水平的補(bǔ)償性增加以及上調(diào)的NRF2蛋白，表明該途徑有助于限制病變大腦中的炎癥反應(yīng)。
MS是一種慢性炎性疾病，其特征在于自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。NRF2的缺失加劇了EAE的發(fā)展，EAE是MS的小鼠模型（Johnson等人，2010）。與NRF2缺乏相關(guān)的部分影響可能與HO-1水平降低有關(guān)。因此，具有骨髓特異性HO-1缺陷的小鼠表現(xiàn)出較高的病變發(fā)生率，伴隨著抗原呈遞細(xì)胞的活化和炎性Th17和髓鞘特異性T細(xì)胞的浸潤(rùn)（Tzima等人，2009）。敲除KEAP1（Kobayashi等，2016）或用各種激活NRF2的小分子治療（Buendia等，2016）抑制了疾病的發(fā)展和嚴(yán)重程度。NRF2在活躍的MS病變中強(qiáng)烈上調(diào)，并且NRF2應(yīng)答基因的表達(dá)主要在初始髓鞘破壞的區(qū)域中被發(fā)現(xiàn)（Licht-Mayer等，2015）。在MS腦中，NRF2及其靶標(biāo)NADPH：醌氧化還原酶（NQO1）和HO-1主要在浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞中表達(dá)，在較小程度上在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，最有可能作為對(duì)病理性ROS形成的代償性反應(yīng)。相反，在少突膠質(zhì)細(xì)胞中缺乏NRF2和抗氧化基因表達(dá)，這可能是它們?cè)贛S中的損傷和損失的基礎(chǔ)（van Horssen等，2010）。由于免疫和氧化還原穩(wěn)態(tài)的改變，MS患者外周血單核細(xì)胞中HO-1表達(dá)降低，并且在疾病惡化期間下調(diào)（Fagone等，2013）。值得注意的是，干擾素-β治療患者的基因表達(dá)譜分析鑒定出NRF2是長(zhǎng)期抗氧化反應(yīng)和神經(jīng)元保存的潛在介質(zhì)（Croze等，2013）。
SLE由高氧化環(huán)境、失調(diào)的細(xì)胞死亡和去除死細(xì)胞的缺陷而突出，這導(dǎo)致細(xì)胞壞死作為自身抗原的來(lái)源。NRF2缺陷的雌性小鼠隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)展為類似于SLE的多器官自身免疫性疾病，其特征為DNA氧化增加，脂質(zhì)過(guò)氧化，脾細(xì)胞凋亡，抗雙鏈DNA抗體和史密斯抗原的存在，以及伴隨重要的組織損傷（血管炎，腎小球腎炎，肝炎和心肌炎）（Li等，2004）。只有雌性小鼠出現(xiàn)SLE進(jìn)展的事實(shí)表明，雌性特異性因子可能有助于打破對(duì)自身抗原的免疫耐受（Li等，2004）。NRF2缺乏還導(dǎo)致CD4 + T細(xì)胞的增殖反應(yīng)增強(qiáng)、CD4 + / CD8 +比率改變、以及SLE中促炎性Th17的促進(jìn)（Ma等人，2006; Zhao等人，2016）。事實(shí)上，NRF2耗竭與狼瘡性腎炎發(fā)展過(guò)程中的Th17分化和功能有關(guān)，這似乎是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3 /磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）3途徑和IL-1b信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)的（Zhao 等，2016）。此外，Nrf2-/ -小鼠的唾液腺顯示出強(qiáng)烈的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，使人想起Sjögren綜合征，這通常與SLE有關(guān)（Ma等，2006）。SLE患者表現(xiàn)出氧化性DNA損傷修復(fù)機(jī)制的改變（Evans等，2000），高血清氧化蛋白水平，載脂蛋白C3（Morgan等，2007），氧化磷脂和抗氧化修飾脂蛋白的自身抗體（Frostegard等，2005）。NRF2多態(tài)性尚未與SLE易感性相關(guān)，盡管SNP rs35652124與墨西哥女性兒童期發(fā)病腎炎風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(Cordova等，2010)。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種全身炎癥性疾病，具有復(fù)雜但仍難以捉摸的自身免疫特性，在炎癥關(guān)節(jié)中，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被積極募集和激活。這導(dǎo)致促炎介質(zhì)如ROS / RNS，類二十烷酸，細(xì)胞因子（IL-17，TNF-α，干擾素-?，IL-6和IL-1β）和分解代謝酶的分泌增加，這些促炎介質(zhì)引發(fā)滑膜成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖， 關(guān)節(jié)腫脹，軟骨和骨的逐漸破壞（Roberts等，2015）。NRF2基因的缺失增加了實(shí)驗(yàn)性RA模型中關(guān)節(jié)改變的易感性。例如，在表達(dá)T細(xì)胞受體KRN和主要組織相容性復(fù)合體II類分子A(g7) (K/BN關(guān)節(jié)炎模型)的小鼠中，以及在抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中，NRF2缺乏加速了發(fā)病率并加重了疾病進(jìn)程（ Maicas等，2011; Wu等，2016b）。NRF2缺乏顯著上調(diào)炎癥細(xì)胞的遷移、環(huán)加氧酶-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)、ROS和RNS的產(chǎn)生以及促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。此外，NRF2可能是關(guān)節(jié)炎中骨代謝的保護(hù)因子（Maicas等，2011），NRF2 / HO-1活化在RA動(dòng)物模型和人滑膜成纖維細(xì)胞中發(fā)揮抗炎和抗氧化作用（Wu等，2016b）。有趣的是，抗風(fēng)濕金(I)化合物通過(guò)激活NRF2和上調(diào)HO-1和GCLC來(lái)刺激抗氧化反應(yīng)，證明其對(duì)RA的臨床療效(Kobayashi 等， 2016)。此外，NRF2 / HO-1激活介導(dǎo)了滑膜細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)和西洛他唑?qū)Υ傺准?xì)胞因子產(chǎn)生的抑制（Park等，2010）以及H2S和相關(guān)化合物的抗炎作用，它們能通過(guò)對(duì)KEAP1的半胱氨酸殘基進(jìn)行硫化物修飾（Wu等，2016b）。其他誘導(dǎo)NRF2和HO-1信號(hào)傳導(dǎo)的藥物，如瑞巴派特，可以轉(zhuǎn)導(dǎo)人和小鼠CD4+ T細(xì)胞向免疫抑制性Treg表型的分化，并通過(guò)特異性抑制STAT3來(lái)抑制TCD4+細(xì)胞向炎性Th17細(xì)胞的分化（Moon等，2014）。發(fā)炎的滑膜內(nèi)過(guò)量的ROS產(chǎn)生似乎有助于RA的發(fā)病機(jī)制，因?yàn)榛颊叩腞OS形成，脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)氧化，DNA損傷和抗氧化防御機(jī)制活性降低顯著增加，所有這些都促成了組織損傷和疾病進(jìn)展（Datta等，2014）。響應(yīng)于病理性ROS的形成，NRF2途徑在RA患者的滑膜細(xì)胞和抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)中被激活，但是該反應(yīng)顯然不足以抵消疾病進(jìn)展（Wu等，2016b）。
白癜風(fēng)是一種皮膚炎癥性疾病，其特征在于表皮中ROS的積累，其參與黑素細(xì)胞的死亡。這些分子修飾DNA和黑素體蛋白，形成自身抗原并激活針對(duì)黑素細(xì)胞的自身免疫應(yīng)答（Xie等，2016）。 遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)NRF2啟動(dòng)子SNPs與白癜風(fēng)易感性有關(guān)，如-650位點(diǎn)的SNP (Guan等， 2008)，而rs35652124的C等位基因在漢族人群中被證明具有保護(hù)作用(Song等， 2016)。NRF2及其下游解毒靶基因NQO1，GCLC和GCLM在白癜風(fēng)患者的表皮中上調(diào)，表明這種防御機(jī)制的激活不足（Natarajan等，2010）。
病理性ROS形成可能在慢性肺纖維化的發(fā)病機(jī)制中起作用。早期研究表明，博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化在Nrf2-/- 中比在野生型小鼠中更嚴(yán)重（Cho等，2004）。事實(shí)上，野生型小鼠通過(guò)上調(diào)NRF2誘導(dǎo)抗氧化和抗炎反應(yīng)，而這在Nrf2-/-小鼠中無(wú)法實(shí)現(xiàn)。后來(lái)證實(shí)，患有特發(fā)性肺纖維化或慢性結(jié)節(jié)病/過(guò)敏性肺炎的患者表現(xiàn)出NRF2的表達(dá)增加，并且支氣管肺泡灌洗液中的低摩爾.wt.抗氧化劑水平增加，如尿酸，抗壞血酸，視黃醇和α-生育酚 ，表明對(duì)ROS挑戰(zhàn)的適應(yīng)性反應(yīng)不成功（Markart等，2009）。機(jī)制地，NRF2缺乏增加肌成纖維細(xì)胞分化，而用SFN藥理誘導(dǎo)NRF2導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞數(shù)量減少和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）的促纖維化作用減弱（Artaud-Macari等人，2013）。
圖8. NRF2在慢性病的常見(jiàn)機(jī)制和病理表型中的作用。該圖提供了從圖5的NRF2疾病組中提取的一些實(shí)例。這些疾病的常見(jiàn)病理機(jī)制包括異常高的ROS水平和參與組織損傷的低度慢性炎癥。NRF2通過(guò)調(diào)節(jié)許多細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá)，提供針對(duì)這些和其他組織特異性改變的細(xì)胞保護(hù)特征。
GI的微生物群的共生作用之一是釋放適量的ROS，其引起由NRF2介導(dǎo)的上皮細(xì)胞和浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞中的細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)（Jones等，2015）。此外，在真核生物中受NRF2轉(zhuǎn)錄控制的細(xì)胞保護(hù)分子也可以由共生細(xì)菌產(chǎn)生。例如，微生物群中的HO-1同源物可能對(duì)胃腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)有很大的貢獻(xiàn)，這可以用于治療一氧化碳在腸道的局部遞送(Onyiah等， 2014)。
NRF2在維持胃腸道穩(wěn)態(tài)方面的作用已被證實(shí)，使NRF2這一轉(zhuǎn)錄因子成為IBD中有希望的治療靶點(diǎn)。因此，幾種化合物和膳食補(bǔ)充劑可能表現(xiàn)出有益效果，如褪黑激素，3-（3-吡啶基亞甲基）-2-吲哚滿酮，丁酸鹽，干酪乳桿菌，左旋肉堿，4-乙烯基-2,6-二甲氧基苯酚（卡諾爾）， 乳枸杞（脫脂牛奶中枸杞的配方產(chǎn)品）等（Orena等，2015）。因此，明確NRF2在消化道慢性和急性疾病中的參與情況，對(duì)于更好地指導(dǎo)NRF2通路的調(diào)節(jié)治療方法至關(guān)重要。
肝臟也是抵抗食物異生素的第一道防線。因此，NRF2疾病組強(qiáng)調(diào)該轉(zhuǎn)錄因子在與肝損傷相關(guān)的病理表型中的相關(guān)性也就不足為奇了。早期使用Nrf2-/-小鼠模型證明其對(duì)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷、苯并[a]芘誘導(dǎo)的腫瘤形成以及Fas-和TNF-α介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用（Aleksunes和Manautou，2007）。Nrf2-/-小鼠對(duì)化學(xué)毒性的較高敏感性與解毒酶的基礎(chǔ)表達(dá)和誘導(dǎo)表達(dá)降低相關(guān)。在人類中，導(dǎo)致NRF2表達(dá)降低的三種NRF2啟動(dòng)子SNPs的功能性單倍型與胃粘膜炎癥的發(fā)展顯著相關(guān)，無(wú)論是獨(dú)立地還是通過(guò)與幽門螺桿菌感染相互作用（Arisawa等，2007）。對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎患者NRF2轉(zhuǎn)錄特征的分析表明，這些患者表現(xiàn)出NRF2表達(dá)降低以及HO-1和GCLC蛋白水平低，這些損傷在肝硬化患者中更為嚴(yán)重（Wasik等，2017）。
病理性ROS形成是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝細(xì)胞損傷和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制（圖8）。該疾病分兩個(gè)階段發(fā)展，一個(gè)是肝細(xì)胞中脂肪酸的逐漸積累，另一個(gè)是肝損傷和炎性病理性ROS的形成（Wang等，2018）。因此，喂食高脂肪飲食（HFD）的小鼠出現(xiàn)了單純的脂肪變性，其特征是肝臟脂肪沉積增加而沒(méi)有炎癥或纖維化，但Nrf2-/-小鼠出現(xiàn)加劇的肝臟脂肪變性和大量炎癥，與NASH一致（Reccia等，2017）。然而有趣的是，肝細(xì)胞特異性KEAP1的缺失在減少肝臟脂肪變性的同時(shí)，并沒(méi)有改變NASH發(fā)展過(guò)程中的炎癥反應(yīng)，提示其具有代償機(jī)制(Ramadori等， 2016)。至少在NASH的大鼠模型中，飲食NRF2激活劑減弱了肝纖維化的進(jìn)展（Shimozono等，2013）。在NASH患者的肝臟活組織檢查中病理性ROS形成的標(biāo)志物增加，并且NRF2特征增加，表明其試圖減少氧化劑和炎癥負(fù)荷（Takahashi等人，2014）。
NRF2在內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)中最相關(guān)的靶點(diǎn)之一是HO-1，其通常與鐵蛋白的上調(diào)相平行，因此降低游離鐵水平，并阻止芬頓型反應(yīng)。由HO-1和膽綠素還原酶的聯(lián)合活性產(chǎn)生的膽紅素是清除ROS / RNS的最強(qiáng)大的內(nèi)源性抗氧化劑之一（Jansen等，2010），并且在體外預(yù)防脂質(zhì)過(guò)氧化方面非常有效（ Stocker等，1987）。Hmox1-/-小鼠顯示出慢性缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓升高（Christou等，2000），藥理學(xué)HO-1誘導(dǎo)可改善糖尿病并發(fā)癥（Kruger等，2006），以及硝酸甘油誘導(dǎo)的血管功能障礙（ 硝酸鹽耐受性）（Wenzel等，2007）。最近，Hmox1-/-小鼠在血管緊張素II響應(yīng)中顯示NADPH氧化酶-2上調(diào)、血管病理ROS形成、炎癥標(biāo)志物、內(nèi)皮功能障礙和血壓升高(Wenzel et al.， 2015)。事實(shí)上，高血清膽紅素水平與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)（Hopkins等，1996）。膽紅素阻止血管NADPH氧化酶的活化（Kwak等，1991），其參與心血管疾病的發(fā)展（Griendling和FitzGerald，2003a，b; Harrison等，2003; Jay等，2006）。外周動(dòng)脈疾病是動(dòng)脈粥樣硬化的常見(jiàn)表現(xiàn)，患有外周動(dòng)脈疾病的患者HO-1水平降低(Signorelli等， 2016)。
NRF2缺乏對(duì)高血糖的影響首先在Nrf2-/-小鼠中顯示，其中氧化和亞硝化改變?cè)鰪?qiáng)并導(dǎo)致早期腎損傷（Yoh等，2008）。 在隨后的研究中，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病Nrf2-/-小鼠表現(xiàn)出加劇的腎小球損傷，同時(shí)ROS產(chǎn)生增加和促纖維化標(biāo)志物TGF-β和纖連蛋白表達(dá)的增加（Jiang等人，2010）。在這個(gè)糖尿病模型中，NRF2對(duì)血視網(wǎng)膜屏障功能障礙和糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展具有保護(hù)作用(Xu等， 2014)。同樣，HFD誘導(dǎo)的血管ROS水平的增加在Nrf2-/-小鼠中顯著加劇，并伴有嚴(yán)重的內(nèi)皮功能障礙，表現(xiàn)為乙酰膽堿誘導(dǎo)的主動(dòng)脈松弛減弱和細(xì)胞間粘附分子-1和TNF-α表達(dá)增加（ Ungvari等，2011）。
NRF2在組織特異性胰島素抵抗中起復(fù)雜作用。因此，與野生型小鼠相比，HFD喂養(yǎng)的Nrf2-/-小鼠由于肝臟和骨骼肌中胰島素信號(hào)的增強(qiáng)而表現(xiàn)出更好的胰島素敏感性，但相反，這些小鼠由于與病理ROS形成相關(guān)的肝脂毒性過(guò)高而產(chǎn)生嚴(yán)重的NASH (Meakin等， 2014)。因此，該研究將肝胰島素抵抗與NASH的發(fā)展分離。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，隨后的研究表明，由于CYP2A5酶的表達(dá)減弱，HFD喂養(yǎng)的Nrf22-/-小鼠的肝臟由于GSH的顯著消耗而表現(xiàn)出更高的病理性ROS形成（Cui等人，2013）。NRF2在肝細(xì)胞中的敲低增強(qiáng)了棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，棕櫚酸是一種在胰島素抵抗性肥胖患者中高度升高的脂肪酸。這種效應(yīng)與病理性ROS的產(chǎn)生增加相關(guān)，再次強(qiáng)化了NRF2在NASH進(jìn)展中的關(guān)鍵作用（Pilar Valdecantos等，2015）。
為了進(jìn)一步研究NRF2在代謝綜合征中的作用，我們?cè)谑菟厝狈?ob/ob)小鼠模型中去除NRF2，該模型具有極好的正能量平衡(Xue等， 2013)。有趣的是，全身ob / ob / Nrf2-/-小鼠或脂肪細(xì)胞特異性ob/ob/ Nrf2-/-小鼠顯示白色脂肪量減少，顯示NRF2是脂肪生成的關(guān)鍵參與者。這些小鼠具有更嚴(yán)重的代謝綜合征，其特征在于高脂血癥，加重的胰島素抵抗和高血糖，表明代謝綜合征與病理性ROS形成之間的機(jī)制聯(lián)系。
另一組研究評(píng)估了持續(xù)誘導(dǎo)NRF2在葡萄糖代謝中的作用。NRF2基因誘導(dǎo)利用Keap1的一個(gè)亞型等位基因（Keap1flox/- 突變體）降低肥胖糖尿病db/db小鼠的血糖，是通過(guò)抑制肝細(xì)胞中cAMP-CREB信號(hào)傳導(dǎo)以及其他糖異生基因（例如過(guò)氧化物酶體增殖激活受體輔激活因子-1α）來(lái)抑制肝葡萄糖6磷酸酶（Uruno等，2013）。此外，Keap11敲低小鼠中NRF2活性的增強(qiáng)增加了肝臟中AMP活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，以及骨骼肌中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致葡萄糖耐量的顯著改善（Xu等，2013）。由于NRF2在T2DM背景下的多效活性，所有這些和其他研究的結(jié)果證明需要設(shè)計(jì)多種遺傳和藥理學(xué)策略來(lái)闡明參與全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)控制的組織中的全部NRF2功能。
除了年齡，體重和血糖等糖尿病因素外，與NRF2相關(guān)的遺傳因素在人類中研究較少。在中國(guó)人群中，SNP rs6721961與病理性ROS形成和新診斷的T2DM風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，并且還可能導(dǎo)致胰島素分泌能力受損和胰島素抵抗增加（Wang等，2015）。在墨西哥混血男性中，相同的SNP與糖尿病相關(guān)（Jimenez-Osorio等，2017）。在一項(xiàng)漢族志愿者參與的病例對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)T2DM患者無(wú)論有無(wú)并發(fā)癥，包括周圍神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍和微血管病變，NFE2L2基因4個(gè)SNPs的基因型和等位頻率存在顯著差異(Xu等， 2016b)。
Ramsey等人（2007）證明了NRF2在PD患者的多巴胺能神經(jīng)元中的核定位。其他研究發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白前體蛋白和tau損傷神經(jīng)元表達(dá)NRF2及其靶SQSTM1水平升高，可能是通過(guò)自噬清除這些毒性蛋白的補(bǔ)償機(jī)制（Lastres-Becker等，2014; Pajares等，2016）。與這些結(jié)果一致，AD和PD腦中HO-1、NQO1、GCLM和SQSTM1水平升高(van Muiswinkel等， 2004;Cuadrado等，2009;Schipper等，2009;LastresBecker等，2016)。此外，與NRF2表達(dá)相關(guān)的細(xì)胞保護(hù)蛋白，如NQO1和SQSTM1，在路易體中被部分隔離，表明PD患者中NRF2特征的神經(jīng)保護(hù)能力受損（Lastres-Becker等，2016）。這種差異的一種可能解釋是NRF2及其靶基因水平可能在衰老和疾病進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生變化。
NFE2L2的一些SNP單倍型與ALS，AD或PD的風(fēng)險(xiǎn)降低或延遲發(fā)作相關(guān)。在關(guān)于先前與高基因表達(dá)相關(guān)的三種功能性啟動(dòng)子SNPs的兩項(xiàng)研究中分析了ALS的發(fā)病。有趣的是，這種單倍型與ALS發(fā)病延遲4年有關(guān)（Bergstrom等，2014），但另一項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)性（LoGerfo等，2014）。關(guān)于AD，一個(gè)單倍型等位基因與AD的2年早期發(fā)病相關(guān)，表明NFE2L2基因的變體可能影響AD進(jìn)展（von Otter等，2010b）。已經(jīng)更詳細(xì)地分析了NFE2L2與PD的遺傳關(guān)聯(lián)。NFE2L2啟動(dòng)子中的三個(gè)SNPs（rs6721961，rs6706649和rs35652124）在病例對(duì)照研究中被證明為保護(hù)性單倍型（von Otter等，2010a）。這種單倍型在瑞典隊(duì)列中延遲了疾病的發(fā)作，甚至降低了波蘭隊(duì)列中PD的風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果得到了四項(xiàng)新的獨(dú)立的歐洲病例對(duì)照研究的支持（von Otter等，2014），但未在臺(tái)灣人群中復(fù)制（Chen等，2013），這表明種族和環(huán)境因素存在差異。另一種方法是將來(lái)自嗅黏膜的PD細(xì)胞暴露于煙提物或殺蟲(chóng)劑中，以評(píng)估基因-環(huán)境的相互作用，并且鑒定了幾種影響對(duì)這些毒素的易感性的SNPs（Todorovic等，2015）?？偠灾?，NRF2的輕微激活（例如對(duì)于NFE2L2基因的某些功能性單倍型所發(fā)現(xiàn)的）應(yīng)該足以觸發(fā)大腦中的保護(hù)機(jī)制。
不斷增加的ROS水平可以通過(guò)改變基因組穩(wěn)定性來(lái)維持腫瘤發(fā)生，同時(shí)激活特定的氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖的炎癥過(guò)程（Reuter等，2010）。因此，NRF2的上調(diào)代表癌細(xì)胞適應(yīng)的機(jī)制，以耐受推動(dòng)腫瘤進(jìn)展的高ROS水平（Schumacker，2006）以及維持導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移形成的癌癥干細(xì)胞（Ryoo等，2016）。例如，來(lái)自人類結(jié)腸直腸腫瘤的癌癥干細(xì)胞中的NRF2特征指出了由高水平的GCLC，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和硫氧還蛋白還原酶-1介導(dǎo)的保護(hù)機(jī)制，這是這些細(xì)胞抵抗應(yīng)激物和化學(xué)治療劑的能力的基礎(chǔ)（Emmink等，2013）。從這個(gè)角度來(lái)看，NRF2在癌細(xì)胞中表現(xiàn)得像一個(gè)致癌基因，通過(guò)誘導(dǎo)ARE介導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)的慢性激活，可以幫助其適應(yīng)其氧化環(huán)境（Panieri和Santoro，2016）。已經(jīng)報(bào)道了NRF2的惡性激活的幾種機(jī)制，包括體細(xì)胞突變，表觀遺傳學(xué)和致癌信號(hào)傳導(dǎo)改變。
據(jù)報(bào)道，沿著NFE2L2的編碼序列在癌癥中接近600個(gè)體細(xì)胞突變（Gao等人，2017）。在圖9中，我們顯示了來(lái)自10,000名癌癥患者的數(shù)據(jù)集的結(jié)果（Zehir等人，2017）。在大多數(shù)情況下，這些突變改變了NRF2的DLG和ETGE基序與KEAP1的相互作用，從而誘導(dǎo)NRF2在幾種實(shí)體瘤（包括食道癌，皮膚癌，肺癌和喉癌）中的過(guò)度活化（Kim等，2010b; Taguchi和 Yamamoto，2017）。例如，在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌中，NRF2功能獲得性突變與腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后不良相關(guān)，其原因包括增殖增加、獨(dú)立依附生存以及對(duì)化療和放療的抵抗(Shibata 等， 2011)。KEAP1基因中的功能喪失突變?cè)谝恍?shí)體腫瘤例如肺癌中也是常見(jiàn)的（Singh等人，2006）?；谶@一通路調(diào)控β-TrCP/NRF2的有力證據(jù)，奇怪的是在NRF2與β-TrCP的交界面未發(fā)現(xiàn)干擾體突變。這一事實(shí)表明，由于未知的原因，這些突變是不可生存的，或者β-TrCP逃逸導(dǎo)致NRF2水平的升高不足以驅(qū)動(dòng)致癌性。
盡管如此，體細(xì)胞突變僅在一小部分癌癥患者中引起長(zhǎng)期/慢性NRF2激活。在基因表達(dá)水平上，有趣的是位于人NRF2基因的ARE增強(qiáng)子的SNP rs6721961（-617C>A）的等位基因消除了NRF2的自身誘導(dǎo)，這與這些癌癥患者的顯著存活相關(guān)（Okano等，2013）。已經(jīng)在肺腫瘤中描述了由于KEAP1的三個(gè)CpG位點(diǎn)的啟動(dòng)子高甲基化引起的表觀遺傳變化，導(dǎo)致隨后的NRF2活化，其可以通過(guò)5-氮雜-2’-脫氧胞苷處理逆轉(zhuǎn)NRF2的活化（Wang等，2008)。最近已經(jīng)回顧了miRNAs在NRF2水平的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)中的作用（Kurinna和Werner，2015）。簡(jiǎn)而言之，miR200a靶向人乳腺癌細(xì)胞中的KEAP1 mRNA，導(dǎo)致其降解并隨后激活NRF2（Eades等，2011）。反過(guò)來(lái)，miR28促進(jìn)NRF2 mRNA的降解（Yang等人，2011）。
致癌基因或突變的腫瘤抑制因子可以增強(qiáng)癌癥中NRF2的活化。KRAS，BRAF或c-MYC的內(nèi)源性致癌等位基因上調(diào)NRF2，可能是通過(guò)致癌基因介導(dǎo)的ROS和隨后的KEAP1慢性失活（DeNicola等，2011）。腫瘤抑制因子p53的突變形式，通過(guò)增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)攝取和構(gòu)建塊的合成來(lái)維持癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，也可以通過(guò)與結(jié)合NRF2啟動(dòng)子的Sp1轉(zhuǎn)錄因子的串?dāng)_來(lái)上調(diào)NRF2（Tung等，2015）。
各種蛋白激酶對(duì)NRF2（磷酸-NRF2）的磷酸化是107種肝細(xì)胞癌中潛在的激活機(jī)制。增加的磷酸化NRF2水平與表現(xiàn)出這種獨(dú)特表型的患者的KEAP1表達(dá)降低和5年總體存活率差有關(guān)（Chen等，2016）。此外，磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）腫瘤抑制因子的突變維持過(guò)度活躍的和致癌的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT信號(hào)傳導(dǎo)，并由于為NRF2蛋白酶體降解的PTEN / GSK-3 / β-TrCP途徑的下調(diào)而導(dǎo)致NRF2活性增加。（Rada等，2011，2012; Cuadrado，2015）。針對(duì)PTEN / GSK-3 / β-TrCP途徑的治療干預(yù)措施應(yīng)考慮到GSK-3既可作為腫瘤抑制因子又可作為腫瘤啟動(dòng)子，并且還與癌癥干細(xì)胞的產(chǎn)生有關(guān)（McCubrey等，2014）。
一些應(yīng)激誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)與KEAP1相互作用，因此在癌細(xì)胞中,這些蛋白與KEAP1結(jié)合的NRF2競(jìng)爭(zhēng)。因此，NRF2逃脫了KEAP1介導(dǎo)的降解。NRF2與KEAP1結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手之一是自噬銜接蛋白SQSTM1的磷酸化形式，該蛋白發(fā)生在癌細(xì)胞用于維持自身生長(zhǎng)的選擇性自噬過(guò)程中(Shimizu等， 2016)。還證明了促進(jìn)癌癥干細(xì)胞中細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21通過(guò)其KRR基序與NRF2中的DLG和ETGE基序的相互作用抑制NRF2與KEAP1的結(jié)合（Chen等人，2009）。最近，顯示具有ETGE基序的二肽基肽酶3可以與NRF2競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合KEAP1（Hast等人，2013）。可能由氧化還原狀態(tài)的長(zhǎng)期改變誘導(dǎo)的二肽基肽酶3的過(guò)表達(dá)與ARE基因的表達(dá)增加和預(yù)后不良相關(guān)，特別是在雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌中（Lu等人，2017）。
NRF2誘導(dǎo)導(dǎo)致癌癥進(jìn)展的代謝變化。例如，一項(xiàng)多平臺(tái)非靶向代謝組學(xué)研究確定了乳腺腫瘤樣本中代謝物變化的模式（Tang等，2014）。他們發(fā)現(xiàn)GSH和3-（4-羥基苯基）乳酸通過(guò)與NRF2的相互作用與BRCA1參與氧化還原穩(wěn)態(tài)呈正相關(guān)。代謝組學(xué)研究還表明，NRF2可以增加癌細(xì)胞中的有氧糖酵解，以支持其高能量需求。這通過(guò)NRF2介導(dǎo)的錳-超氧化物歧化酶表達(dá)的誘導(dǎo)發(fā)生，導(dǎo)致線粒體過(guò)氧化氫的產(chǎn)生升高和AMPK的活化。該過(guò)程由caveolin-1調(diào)節(jié)，其直接結(jié)合NRF2和KEAP1，并阻礙NRF2活化并因此阻礙糖酵解轉(zhuǎn)變。這顯然解釋了為什么通常更具侵略性的糖酵解腫瘤具有caveolin-1低/ Mn超氧化物歧化酶高的表型（Hart等，2016）。NRF2還可以驅(qū)動(dòng)葡萄糖和谷氨酰胺向腫瘤細(xì)胞增殖所需的合成代謝途徑（Mitsuishi等，2012）。在PI3K-AKT信號(hào)通路活躍和KEAP1活性缺失的情況下，NRF2被證明可以誘導(dǎo)癌癥中葡萄糖代謝從糖酵解向合成代謝途徑(嘌呤合成)的轉(zhuǎn)移(Mitsuishi等， 2012;Xu等， 2016a)。以上這一點(diǎn)被強(qiáng)調(diào)通過(guò)NRF2介導(dǎo)的參與磷酸戊糖途徑的基因轉(zhuǎn)錄和NADPH（葡萄糖6磷酸脫氫酶;磷酸葡萄糖酸脫氫酶，蘋果酸酶1，異檸檬酸脫氫酶1，轉(zhuǎn)酮醇酶和轉(zhuǎn)醛酶）的產(chǎn)生以及涉及嘌呤核苷酸合成（磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶，亞甲基四氫葉酸脫氫酶2）的相關(guān)基因。
NRF2的激活賦予癌細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的事實(shí)可能會(huì)爭(zhēng)辯說(shuō)，在這項(xiàng)工作中提到的慢性疾病NRF2的藥理學(xué)活化可能意味著患癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)。然而，必須考慮到NRF2的致癌活性需要其基因或KEAP1發(fā)生突變，從而導(dǎo)致NRF2信號(hào)的持續(xù)高水平誘導(dǎo)。但在藥理學(xué)治療中并非如此，在藥理學(xué)治療中，調(diào)節(jié)藥物劑量和NRF2活性是可能的。此外，經(jīng)驗(yàn)證據(jù)表明，參與NRF2激活劑臨床試驗(yàn)的受試者沒(méi)有顯示出更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。自從2013年獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)以來(lái)，已經(jīng)服用NRF2活化劑富馬酸二甲酯數(shù)年的MS患者就是最好的例證。相反，在癌癥患者中使用NRF2抑制劑可能導(dǎo)致NRF2疾病組中描述的病理表型的表現(xiàn)。當(dāng)NRF2抑制劑到達(dá)臨床時(shí)，這種可能性需要進(jìn)一步研究。
圖9. 在MSK IMPACT臨床測(cè)序組（MSKCC）研究（Zehir等，2017）的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的體細(xì)胞突變和抑制NRF2的藥理學(xué)策略。（A）具有NRF2突變的腫瘤的百分比。 （B）沿NRF2多肽的突變分布。（C）NRM2 / MAFF異二聚體與ARE元件之間相互作用的PyMOL表示。 藍(lán)色：NRF2; 粉紅色：MAFF。 紅色箭頭表示可能通過(guò)小分子抑制NRF2的機(jī)制，這些小分子可以靶向NRF2和MAF蛋白之間相互作用的bZip結(jié)構(gòu)域（PPI抑制劑）或NRF2-MAF異二聚體與ARE相互作用的界面[DNA-蛋白質(zhì)相互作用(DPI)]
NRF2調(diào)制劑的至少30項(xiàng)近期專利在世界國(guó)際產(chǎn)權(quán)組織中被收錄。這些專利正在保護(hù)查爾酮衍生物，新型酰胺三萜衍生物，氘取代的富馬酸衍生物，3-烷基氨基-1H-吲哚丙烯酸酯衍生物，甲醇酰胺，含有活化乙烯基的芐基衍生物，穿心蓮內(nèi)酯或[S]+阿撲嗎啡，以及倍半萜內(nèi)酯衍生物（Sun等，2017）。盡管從臨床前概念驗(yàn)證的角度來(lái)看，大多數(shù)這些化合物在某種程度上被證明是有用的，但它們的臨床價(jià)值迄今通常非常有限。其中只有少數(shù)藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，而食品和藥物管理局(Food and Drug Administration)或歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)等監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥物更少。我們?cè)谶@項(xiàng)研究中討論了轉(zhuǎn)化管道中最發(fā)達(dá)的NRF2激活劑。
富馬酸酯是KEAP1改性劑的最突出的例子，并且富馬酸二甲酯（DMF）是迄今為止唯一的食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的藥物，其注冊(cè)為NRF2活化劑。單酯形式的DMF，富馬酸單甲酯（MMF）被描述為其活性代謝物。DMF和MMF是邁克爾受體，其直接與KEAP1中存在的半胱氨酸殘基反應(yīng)（Lin等，2011）。
從NRF2的功能尚不清楚開(kāi)始，DMF和其他富馬酸酯已經(jīng)用于治療牛皮癬超過(guò)50年。該化合物在歐洲以商品名Fumaderm獲得許可。臨床試驗(yàn)顯示，在DMF治療12-16周后，銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)降低至50％-80％（Altmeyer等，1994; Mrowietz等，1998）。最近，在III期試驗(yàn)（BRIDGE）中，DMF已證明其在治療患有中度至重度慢性斑塊狀銀屑病的成人中的功效（Mrowietz等，2017）。富馬酸鹽在銀屑病病變緩解中的作用機(jī)制包括外周T細(xì)胞數(shù)量的減少以及從Th1向Th2免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)變（Ghoreschi等，2011; Tahvili等，2015）。在另一種自身免疫性疾病SLE中，富馬酸酯已被用作治療嚴(yán)重、廣泛和難治性皮膚表現(xiàn)的全身聯(lián)合療法（Saracino和Orteu，2017）。
2013年，DMF以商品名Tecfidera被批準(zhǔn)用于治療MS（Xu等，2015）。在MS患者中使用DMF是通過(guò)在EAE的MS小鼠模型中獲得的陽(yáng)性結(jié)果推動(dòng)的。對(duì)疾病進(jìn)程和組織學(xué)的顯著治療效果與脊髓中巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥顯著減少有關(guān)。血液中的多重細(xì)胞因子分析證明DMF處理的動(dòng)物中抗炎細(xì)胞因子IL-10的增加（Schilling等人，2006）。此外，DMF還改善了野生型中髓鞘，軸突和神經(jīng)元的保存，但在Nrf2-/-小鼠中沒(méi)有（Ellrichmann等，2011）。在人類中，DMF顯示MS病變和年復(fù)發(fā)率顯著降低（Schimrigk等，2006）。兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)DEFINE和CONFIRM證實(shí)了這些結(jié)果（Fox等，2012; Gold等，2012）。因此，DMF目前被用作復(fù)發(fā)緩解型MS的第一線治療，其不能通過(guò)傳統(tǒng)療法治療。新的DMF配方正在測(cè)試和申請(qǐng)專利，以提高藥物的生物利用度和功效（Sun等，2017）。例如，MMF已被用于開(kāi)發(fā)第二代NRF2誘導(dǎo)物作為前藥（Zeidan等，2014）。鉛化合物ALKS-8700，一種MMF的2-（2,5-二氧代-1-吡咯烷基）乙酯衍生物，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為MMF，因此提高了其生物利用度并減少了胃腸道副作用。ALKS-8700目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)（EVOLVE MS）。
DMF和MMF調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。例如，它們通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子的釋放并因此減少DCs處理抗原的能力來(lái)抑制DCs的成熟。此外，DMF和MMF激活天然殺傷細(xì)胞以裂解DCs并增強(qiáng)DCs和T細(xì)胞的凋亡（Ghoreschi等，2011; Al-Jaderi和Maghazachi，2015）。因此，DMF和MMF阻礙T細(xì)胞介導(dǎo)的自身反應(yīng)。一些研究表明，DMF還通過(guò)觸發(fā)GSH耗竭誘導(dǎo)II型DCs，這導(dǎo)致HO-1活性增強(qiáng)和STAT1磷酸化抑制。這些經(jīng)典的II型DCs抑制Th1和Th17介導(dǎo)的反應(yīng)，支持Th2的反應(yīng)。此外，通過(guò)DCs增加IL-10的產(chǎn)生有利于CD4+T細(xì)胞向抑制性Treg表型的分化（Ockenfels等，1998; Ghoreschi等，2011）。DMF還抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)位（Peng等，2012），從而在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞（Brennan等，2017）以及外周血單核細(xì)胞（Eminel等，2017）中產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，如TNF-α，IL-1β，IL-6，趨化因子，粘附分子和一氧化氮。此外，DMF發(fā)揮抗血管生成作用，其依賴于內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2表達(dá)的下調(diào)（Meissner等，2011）。最近的研究結(jié)果表明，DMF減少了CD4+，CD8+，Th1和Th17細(xì)胞的數(shù)量，而CD4+/CD8+比例和Th2亞群在這些患者的血液中增加。有趣的是，DMF/MMF對(duì)T細(xì)胞活化的抑制作用主要局限于記憶T細(xì)胞(Wu等， 2017)。DMF或MMF的這些免疫調(diào)節(jié)活性對(duì)于保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞免受ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有重要意義（Scannevin等，2012）。
其他機(jī)制可以解釋NF-κB的抑制，而與NRF2活化無(wú)關(guān)。因此，DMF可能與幾種調(diào)節(jié)NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)中的半胱氨酸殘基相互作用（Blewett等，2016）。此外，DMF可以抑制泛素偶聯(lián)酶，從而防止NF-κB的IkB抑制因子在IL-1β或Toll樣受體激動(dòng)劑的作用下降解(McGuire等， 2016)。此外，DMF直接結(jié)合蛋白激酶C-θ中的特定半胱氨酸殘基，這是參與T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵激酶（Blewett等，2016）。此外，MMF和DMF激活羥基羧酸受體-2，導(dǎo)致NF-κB的抑制和促炎細(xì)胞因子和粘附分子的下調(diào)（Chen等，2014; Gillard等，2015）并導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少 （Chen等，2014）。盡管這些NRF2非依賴性作用與EAE的急性炎癥期相關(guān)，但DMF在慢性自身免疫性脫髓鞘中的神經(jīng)保護(hù)功效取決于NRF2活化（Linker等，2011）。在Nrf2-/-和野生型小鼠中DMF治療的臨床益處與炎性Th1和Th17細(xì)胞的減少以及抗炎M2單核細(xì)胞的誘導(dǎo)相關(guān)。同時(shí)，在野生型中觀察到CD80和CD86共刺激分子的表達(dá)降低，但在Nrf2-/-小鼠中未觀察到，表明至少這些作用是NRF2依賴性的（Schulze-Topphoff等，2016）。
DMF用于治療自身免疫疾病的成功表明，具有由慢性，低級(jí)炎癥和病理性ROS形成強(qiáng)調(diào)的共同病理機(jī)制的其他疾病可能受益于該藥物的重新定位。在亨廷頓舞蹈病的小鼠模型中，DMF治療保留了存活率、肌肉功能和體重，這與完整神經(jīng)元數(shù)量的增加有關(guān)（Ellrichmann等，2011）。此外，在最近的PD臨床前研究中，使用該疾病的α-突觸核蛋白病模型，由于自噬誘導(dǎo)受損，DMF在野生型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，但在Nrf2-/-小鼠中則不具有神經(jīng)保護(hù)作用（Lastres-Becker等，2016）。
DMF被證明可預(yù)防糖尿病小鼠的內(nèi)皮功能障礙和心血管病理性ROS形成和炎癥（Sharma等，2017），并且在注射鏈脲佐菌素后載脂蛋白E缺陷小鼠中動(dòng)脈粥樣硬化、腎功能不全和其他糖尿病并發(fā)癥減少（Tan等，2014）。此外，一些研究表明，DMF可能通過(guò)抑制NF-κB途徑發(fā)揮抗腫瘤活性，因此在治療侵襲性癌癥中增加了治療價(jià)值（Kastrati等，2016）。DMF是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法中老藥新用概念的相關(guān)實(shí)例。
合成三萜類化合物是2-氰基-3,12-二氧代 - 油酸-1,9（11） - 二烯-28-酸鹽（CDDO; 巴多索隆，RTA401）的衍生物，其類似于天然產(chǎn)物齊墩果酸。它們通過(guò)其α-β不飽和支架表現(xiàn)出邁克爾受體活性，并且代表了最有效的NRF2誘導(dǎo)劑（Sun等，2017）。它們與KEAP1的C151相互作用并阻礙其與CUL3的相互作用，從而導(dǎo)致NRF2激活（Cleasby等，2014）。原理證明研究強(qiáng)烈支持合成的三萜類化合物用于退行性疾病，并且正在成為Reata / Abbott作為炎癥抗氧化劑調(diào)節(jié)劑的深入研究的焦點(diǎn)。例如，CDDO-咪唑（CDDO-Im RTA403）在野生型而非Nrf2-/-小鼠的腹膜中性粒細(xì)胞中誘導(dǎo)各種抗氧化基因（Hmox1，Gclc，Gclm和Nqo1）的表達(dá)，并減弱LPS誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生和產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而降低死亡率（Thimmulappa等，2006b）。CDDO-乙基酰胺（RTA405）和CDDO-CDDO-三氟乙基酰胺（RTA 404）在毒素誘導(dǎo)的PD模型（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）中測(cè)量的所有終點(diǎn)均具有顯著作用 （Kaidery等，2013）。在MS的EAE模型中，CDDOCDDO-三氟乙基酰胺抑制炎癥、病理性ROS形成和髓鞘變性（Pareek等，2011）。
CDDO-甲酯（CDDO-Me，RTA 402）是在用于治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)中達(dá)到的第一個(gè)CDDO（Pergola等，2011）。雖然第二階段的結(jié)果非常令人鼓舞，但由于心血管安全問(wèn)題（Zhang，2013），CDDO-Me后來(lái)在第三階段（BEACON試驗(yàn)）被撤回，這與NRF2無(wú)關(guān)，但最有可能是脫靶改變內(nèi)皮素信號(hào)傳導(dǎo)（de Zeeuw等，2013; Chin等，2014）。目前，CDDO-Me正在進(jìn)行臨床研究，作為Alport綜合征和肺動(dòng)脈高壓的潛在治療方法（表2）。為了改善其安全性，進(jìn)一步的研究導(dǎo)致了CDDO-二氟丙酰胺(RTA-408, omaveloxone)的開(kāi)發(fā)，該藥物目前正在進(jìn)行二期試驗(yàn)，用于治療弗里德雷希的共濟(jì)失調(diào)、眼部炎癥和眼部手術(shù)后疼痛。
奧替普拉是一種有機(jī)硫化合物，用作抗血吸蟲(chóng)病藥物，目前正在進(jìn)行III期試驗(yàn)，用于治療非酒精性脂肪性肝炎。用于治療亨廷頓氏病的高級(jí)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)發(fā)中，米諾環(huán)素是一種抗生素，由于NRF2活化而具有神經(jīng)保護(hù)作用（Kuang等，2009）。用于治療急性腎病的I期臨床研究中的另一種NRF2誘導(dǎo)劑是CXA-10，一種通過(guò)激活NRF2具有抗炎特性的硝基脂肪酸（Batthyany和Lopez，2015）。近年來(lái)，許多具有相同作用機(jī)制的NRF2誘導(dǎo)劑已被描述(Buendia等， 2015a,b, 2016)，其中一些還處于臨床前研究階段，如化合物VEDA-1209，它是一種查爾酮衍生物，具有良好的抗炎作用，可用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療。
SFN是由有機(jī)硫化合物蘿卜硫苷的酶促裂解產(chǎn)生的異硫氰酸酯，其存在于西蘭花、卷心菜和其他十字花科植物的芽苗中。催化反應(yīng)由植物中發(fā)現(xiàn)的黑芥子酶和胃腸道的微生物群驅(qū)動(dòng)（Kensler等，2013）。催化反應(yīng)由植物中發(fā)現(xiàn)的黑芥子酶和胃腸道的微生物群驅(qū)動(dòng)（Kensler等，2013）。最近，SFN已經(jīng)通過(guò)化學(xué)合成獲得（Kim等，2015）。通過(guò)向患有T2DM的患者施用含有SFN的花椰菜芽粉，實(shí)現(xiàn)了SFN向臨床的轉(zhuǎn)化（Bahadoran等，2012）。西蘭花粉降低血漿丙二醛和氧化低密度脂蛋白（LDL），提高總抗氧化能力。心血管危險(xiǎn)因素如血清甘油三酯，氧化LDL/LDL比率和血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（甘油三酯對(duì)數(shù)/高密度脂蛋白比率）也降低。此外，促炎標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白和IL-6減少。在最近的一項(xiàng)研究中，SFN作為濃縮西蘭花芽提取物使用，通過(guò)NRF2的核轉(zhuǎn)位抑制肝細(xì)胞葡萄糖的生成，并降低參與糖異生的關(guān)鍵酶的表達(dá)。此外，SFN降低了患有T2DM的肥胖患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白（Axelsson等，2017）。SFN誘導(dǎo)的NRF2活化通過(guò)降低ROS負(fù)荷和抑制NF-κB和TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)保護(hù)腎細(xì)胞免于狼瘡性腎炎（Jiang等，2014a）。
關(guān)于神經(jīng)退行性疾病，已經(jīng)表明SFN穿過(guò)血腦屏障并提供足夠的腦生物利用度來(lái)激活NRF2特征并減少LPS誘發(fā)的神經(jīng)炎癥，這反映在促炎性標(biāo)志物（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、IL-6、TNF-α）的減少中和海馬中的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生（Innamorato等，2008）。SFN還保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受帕金森病毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶的影響，并減弱星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生（Jazwa等，2011）。與這些發(fā)現(xiàn)一致，SFN降低了磷酸化tau水平并增加了Beclin-1和LC3-II，表明NRF2活化可能通過(guò)大腦中的自噬促進(jìn)這種毒性蛋白的降解（Jo等，2014）。SFN處理的脊髓損傷大鼠炎癥因子水平明顯降低，挫傷體積減小，協(xié)調(diào)性改善(Wang等， 2012)。該藥還通過(guò)保留血腦屏障和減少病理性ROS形成和炎癥細(xì)胞數(shù)量來(lái)改善EAE（Li等，2013）。SFN迄今已用于至少32項(xiàng)針對(duì)慢性疾病的臨床研究，如癌癥、哮喘、慢性腎病、T2DM、囊性纖維化、自閉癥和精神分裂癥（Duran等，2016; Houghton等，2016）（表2）。
表2. 選擇的NRF2誘導(dǎo)劑作為KEAP1的親電子修飾劑
該引用對(duì)應(yīng)于ClinicalTrials.gov中的代碼。
總之，這些觀察結(jié)果為其他SFN衍生化合物的開(kāi)發(fā)鋪平了道路，這些化合物表現(xiàn)出更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。SFN是一種在親水性介質(zhì)中穩(wěn)定性較差的油性物質(zhì)。其物理化學(xué)特征促使Evgen Pharma（Wilmslow，Cheshire，England）開(kāi)發(fā)出一種環(huán)糊精復(fù)合物制劑Sulforadex，該制劑正在進(jìn)行用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的II期臨床試驗(yàn)。SFN還與褪黑激素雜交以產(chǎn)生ITH12674，該化合物被設(shè)計(jì)為具有用于治療腦缺血的雙重藥物-前藥作用機(jī)制（Egea等人，2015）。
姜黃素是姜黃中發(fā)現(xiàn)的主要類姜黃素，已被用于治療肥胖癥、代謝綜合征和前驅(qū)糖尿病。采用氣相色譜-電子沖擊質(zhì)譜法對(duì)姜黃素對(duì)大鼠肝臟的影響進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)研究。間斷攝入姜黃素可上調(diào)NRF2，并在抗肝損傷方面發(fā)揮抗氧化和抗炎作用（Qiu等，2016）。口服姜黃素可有效降低血清甘油三酯、IL-1β、IL-4和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，以及增加血液中脂聯(lián)素水平。在T2DM患者中，姜黃素降低空腹血糖，糖化血紅蛋白，血清游離脂肪酸，甘油三酯和尿酸的水平，并增加脂蛋白脂肪酶的水平（Na等，2013; Chuengsamarn等，2014）。
白藜蘆醇是一種保護(hù)植物免受真菌感染的多酚，存在于葡萄皮、紅葡萄酒、漿果和許多其他植物中。白藜蘆醇通過(guò)下調(diào)KEAP1表達(dá)和激活蛋白去乙?；竤irtuin-1來(lái)激活NRF2信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗氧化作用(Ungvari等， 2010)。在健康受試者中，白藜蘆醇的飲食施用防止了血漿中膽固醇、內(nèi)毒素、促氧化劑和炎性標(biāo)記物（p47phox，KEAP1，IL-1β和TNF-α）的升高。這些事件與NRF2活性的升高相關(guān)，NRF2活性升高是由NRF2靶標(biāo)NQO1和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)增強(qiáng)所確定的（Ghanim等，2011）。在T2DM患者中，治療4周后胰島素敏感性得到改善，這通過(guò)AKT增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，病理性ROS形成減少和糖化血紅蛋白水平降低來(lái)確定（Brasnyo等，2011; Bhatt等，2012）?？偟膩?lái)說(shuō)，白藜蘆醇在動(dòng)物模型和患者中可預(yù)防高血壓、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、糖尿病和代謝綜合征等主要心血管、炎癥、氧化和代謝并發(fā)癥(Xia等， 2017)。
經(jīng)常被忽視的問(wèn)題是親電KEAP1抑制劑缺乏選擇性。親電試劑與細(xì)胞中不同的親核試劑發(fā)生反應(yīng)，從而表現(xiàn)出非靶向和非預(yù)期的副作用。例如，CDDO-Im可與500多種不同的目標(biāo)相互作用（Yore等，2011）。通常，幾種蛋白磷酸酶在其催化中心含有對(duì)氧化還原敏感的半胱氨酸，并且一些KEAP1抑制劑可以修飾和滅活這些磷酸酶，因此擾亂信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。這些磷酸酶之一是PTEN（Lee等，2002; Kitagishi和Matsuda，2013; Han等，2015）。PTEN的催化C124殘基可以通過(guò)與強(qiáng)親電試劑例如CDDO-Im（Pitha-Rowe等，2009）和叔丁基氫醌（Rojo等，2014b）形成加合物來(lái)修飾。然后，PI3K/AKT通路的激活增加涉及GSK-3的抑制和NRF2隨后的穩(wěn)定(圖2C) (Rada等， 2011, 2012)。此外，KEAP1與其他同樣含有高親和力結(jié)合基序ETGE的蛋白相互作用(Hast等， 2013)，如Bcl-2和IKKβ (Kim等， 2010a;Cazanave等，2014)。因此，從KEAP1缺陷細(xì)胞獲得的一些結(jié)果可能不一定與NRF2活化有關(guān)。
最近對(duì)KEAP1/NRF2相互作用的新多肽和小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了綜述(Abed等， 2015;Jiang等， 2016)。簡(jiǎn)而言之，最初使用表面等離振子共振和熒光偏振測(cè)定評(píng)估一系列截短的NRF2肽作為PPI的直接抑制劑（Hu等，2013）。抑制能力最小的肽序列為L(zhǎng)DE-ETGE-FL的9-mer序列(Chen等， 2011;Inoyama等，2012)。與此同時(shí)，Wells和合作者（Hancock等，2013）使用噬菌體展示文庫(kù)結(jié)合高通量熒光偏振測(cè)定法搜索新推定的肽配體。他們發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)的天然肽相比，基于NRF2和SQSTM1的ETGE基序的雜合肽對(duì)KEAP1具有更高的結(jié)合活性。為了促進(jìn)細(xì)胞攝取，設(shè)計(jì)一種肽，其中ETGE基序與HIV-Tat蛋白的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和鈣蛋白酶的切割序列（DEETGE-Cal-Tat）融合。該肽在腦缺血的小鼠模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知保護(hù)作用（Tu等，2015）。
已經(jīng)描述了五個(gè)PPI抑制劑家族：四氫異喹啉（Jnoff等，2014; Richardson等，2015），硫嘧啶（Marcotte等，2013），萘（Jiang等，2014b），咔唑酮（Ranjan等，2014）和尿素衍生物（Sato等，2013）。表3匯總了最近針對(duì)這些小分子的專利。 盡管這些化合物非常有前途，但仍需要證明它們對(duì)KEAP1/NRF2相互作用具有選擇性，因?yàn)镵EAP1也至少靶向Bcl2和IKK（Kim等，2010a; Hast等，2013; Cazanave等，2014）。
從可用文庫(kù)中索引的大量化合物中，化合物L(fēng)H601，苯磺?；奏ね?，N-苯基-苯磺酰胺和一系列1,4-二苯基-1,2,3-三唑可能是KEAP1抑制PPI非常適合的候選者（Hu等，2013; Jnoff等，2014; Bertrand等，2015; Wen等，2015; Nasiri等，2016）。這些研究詳細(xì)描述了與KEAP1的原子相互作用、親和力和結(jié)合的熱力學(xué)參數(shù)。這些化合物的治療功效將在未來(lái)的工作中進(jìn)行分析，其中應(yīng)該解決安全性，效力和血腦屏障滲透性。
表3. 選擇的NRF2誘導(dǎo)劑充當(dāng)NRF2-KEAP1蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用抑制劑
從概念上講，β-TrCP-磷酸化NRF2相互作用的抑制劑也應(yīng)該導(dǎo)致NRF2活化，因?yàn)樗鼈儜?yīng)該破壞NRF2降解的這一分支（圖2）。β-TrCP的β-螺旋和含有NRF2磷酸二核的肽之間的分子相互作用已經(jīng)通過(guò)NMR解決（Rada等，2012）。正如KEAP1/EGTE所發(fā)生的那樣，最相關(guān)的氨基酸似乎是β-TrCP的幾個(gè)精氨酸殘基，其與DpSGIpS基序的兩個(gè)磷酸絲氨酸相互作用。然而，能夠抑制β-TrCP-磷酸化NRF2相互作用的小分子的發(fā)現(xiàn)仍在進(jìn)行中。
已經(jīng)開(kāi)發(fā)了其他策略來(lái)抑制NRF2抑制因子BACH1，這是一種bZip蛋白，可與MAF蛋白形成異二聚體并阻斷ARE基因的表達(dá)。已經(jīng)在體外描述了HPP-4382化合物對(duì)BACH1的有效抑制（Attucks等，2014），但是，在完整的臨床試驗(yàn)之前，必須在體內(nèi)證明HPP-4382的安全性和功效特征?？紤]到其他途徑也可能影響NRF2的活性，我們有理由推測(cè)，組合方法將是激活該轉(zhuǎn)錄因子的最佳途徑。
天然產(chǎn)物如鴉膽子苦醇（Ren等，2011; Olayanju等，2015），赭曲霉毒素A（Tarumoto等，2004; Limonciel和Jennings，2014）和葫蘆巴堿（Arlt等，2013）也有被發(fā)現(xiàn)抑制NRF2。然而，他們的作用機(jī)制還沒(méi)有完全明白。事實(shí)上，與現(xiàn)有化合物相關(guān)的一個(gè)重要問(wèn)題是它們可能具有的深遠(yuǎn)的脫靶效應(yīng)。例如，最近發(fā)現(xiàn)鴉膽子苦醇對(duì)蛋白質(zhì)合成具有普遍和非特異性抑制作用，導(dǎo)致NRF2水平下降，而且許多其他快速轉(zhuǎn)換蛋白下降，因此最近不鼓勵(lì)使用鴉膽子苦醇（Harder et al。，2017））。類似地，獸醫(yī)實(shí)踐中使用的抗原蟲(chóng)劑鹵蟲(chóng)酮通過(guò)抑制NRF2積累來(lái)增強(qiáng)癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性，但這種效應(yīng)似乎是間接的，它通過(guò)抑制核糖基轉(zhuǎn)移RNA的合成，這是NRF2以及許多其他含脯氨酸的蛋白質(zhì)的核糖體轉(zhuǎn)化所強(qiáng)烈需要的（Tsuchida等，2017）。
最近報(bào)道了一種識(shí)別選擇性NRF2抑制劑的新方法，即使用小分子抑制劑的高通量定量篩選(Singh等， 2016)。作者確定了一種名為ML385的一流化合物，它最有可能阻止NRF2與其他bZip共激活因子的結(jié)合。該化合物阻斷NRF2轉(zhuǎn)錄活性并使KEAP1缺陷細(xì)胞對(duì)卡鉑和其他化學(xué)治療藥物敏感。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確認(rèn)ML385是否對(duì)NRF2具有選擇性，或者它是否也抑制其他bZip轉(zhuǎn)錄因子。
鑒于NRF2在多種腫瘤病理表型中具有良好的全身效應(yīng)，用小分子抑制劑特異性靶向NRF2似乎提供了一種良好的臨床途徑。然而，有必要確定用NRF2抑制劑治療癌癥是否會(huì)增加NRF2疾病組中的其他病理表型的風(fēng)險(xiǎn)。
二甲雙胍是T2DM的一線單藥治療。根據(jù)圖6，它為與葡萄糖代謝相關(guān)的病理表型的NRF2亞群提供治療益處。事實(shí)上，SFN可降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，并改善T2DM患者的血糖控制（Axelsson等，2017）。有趣的是，一些證據(jù)表明，二甲雙胍可能有效預(yù)防NRF2疾病組中的其他非糖尿病病理表型，包括心血管疾?。∟esti和Natali，2017），呼吸系統(tǒng)疾?。⊿ato等，2016），消化系統(tǒng)（Bauer和Duca，2016），神經(jīng)退行性疾?。∕arkowicz-Piasecka等，2017），自身免疫（Schuiveling等，2017）和腫瘤（Heckman-Stoddard等，2017）疾病。二甲雙胍的作用機(jī)制尚不完全清楚，但它涉及抑制線粒體復(fù)合物I，從而增加AMP/ATP比值（El-Mir等，2000; Owen等，2000）并導(dǎo)致能量傳感器AMPK的激活（Hardie，2004; Rena等，2017）。重要的是，AMPK激活NRF2（Wang等，2017a; Zhao等，2017），并且該軸的藥理學(xué)靶向可減輕中風(fēng)后的炎癥（Wang等，2017c）或內(nèi)毒素暴露（Ci等，2017; Lv等，2017）。事實(shí)上，二甲雙胍以AMPK依賴的方式激活NRF2，從而抑制臨床前嚙齒動(dòng)物短暫性全腦缺血模型的炎癥反應(yīng)(Ashabi等， 2015;Kaisar等，2017)。葡萄糖代謝和炎癥可能不是二甲雙胍/NRF2作用的唯一病理機(jī)制。實(shí)際上，已經(jīng)描述了氧化還原的其他有益效果（Kocer等，2014; Kelleni等，2015）和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（Tsai等，2017）。
他汀類藥物可預(yù)防和減少心血管病變表型。除了降脂作用外，他汀類藥物似乎可以預(yù)防與NRF2網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的病理機(jī)制，如炎癥（Pantan等，2016; Wu等，2016a; Hwang等，2017）和病理性ROS形成（ Abdanipour等，2014）。它們是3-羥基-3-甲基-戊二酰-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其催化膽固醇合成中的限速反應(yīng)。其他多效性影響包括轉(zhuǎn)錄因子Krüppel樣因子2的上調(diào)，其在肝硬化進(jìn)展期間早期誘導(dǎo)，并減輕肝血管功能障礙的發(fā)展（Marrone等，2015）。最近的證據(jù)表明，至少一些他汀類藥物會(huì)激活NRF2。在分離的肝細(xì)胞中進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，高濃度的辛伐他汀激活了NRF2，可能作為一種防御機(jī)制（Cho等，2013）。用洛伐他汀預(yù)處理神經(jīng)干細(xì)胞激活NRF2途徑并引發(fā)針對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的保護(hù)（Abdanipour等，2014）。在肝硬化中，辛伐他汀激活由Krüppel樣因子2和NRF2形成的軸，以減少星狀細(xì)胞的氧化負(fù)荷和炎癥反應(yīng)，改善肝纖維化，內(nèi)皮功能障礙和門靜脈高壓。辛伐他汀激活NRF2的機(jī)制尚不完全清楚，但似乎涉及NRF2相互作用組中發(fā)現(xiàn)的元素，如絲裂原活化蛋白激酶、PI3K/AKT途徑（Jang等，2016）和GSK-3（Lin等，2016）。
從圖4的NRF2相互作用組可以推斷出藥物新用的其他病例，特別是信號(hào)激酶。如圖2C所示，GSK-3磷酸化NRF2的Neh6結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致β-TrCP的識(shí)別和進(jìn)一步泛素依賴性蛋白酶體降解。GSK-3在沒(méi)有刺激的情況下是活躍的，而在激活A(yù)KT和其他激酶的信號(hào)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致GSK-3在其N端偽底物域磷酸化時(shí)是不活躍的。因此，已知靶向信號(hào)激酶的藥物可用于上調(diào)（GSK-3抑制劑）或下調(diào)（PI3K/AKT抑制劑）NRF2特征。
GSK-3參與NRF2疾病組中發(fā)現(xiàn)的至少一些病理表型，例如糖尿病和神經(jīng)退行性疾?。˙eurel等，2015; Maqbool和Hoda，2017）。從天然和合成來(lái)源發(fā)現(xiàn)了廣泛的GSK-3抑制劑（Khan等，2017），但將GSK-3抑制劑重新利用來(lái)增加NRF2活性的最佳證據(jù)可能源于臨床使用鋰作為情緒穩(wěn)定劑（Chiu等，2013）。雖然此時(shí)在NRF2疾病組中未發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙和抑郁，但很明顯它們表現(xiàn)出神經(jīng)炎癥和退行性病變表型，至少在小鼠模型中暗示NRF2失調(diào)（Martin-de-Saavedra等，2013; Freitas等，2016; Yao等，2016）。
NRF2相互作用組也為阻斷信號(hào)激酶從而激活GSK-3的癌癥藥物抑制NRF2提供了一個(gè)理由。例如，表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑厄洛替尼導(dǎo)致NRF2抑制，參與非小細(xì)胞肺癌中的腫瘤細(xì)胞感覺(jué)（Xiaobo等，2016）。用于治療肝細(xì)胞癌的激酶級(jí)聯(lián)抑制劑索拉非尼也導(dǎo)致NRF2及其下游靶標(biāo)金屬硫蛋白-1（Houessinon等，2016）和亞甲基四氫葉酸脫氫酶1的抑制（Lee等人，2017）。
最后，在兩項(xiàng)相關(guān)研究中，迄今為止一直在尋找可能影響NRF2調(diào)節(jié)的再利用藥物。使用基于熒光相關(guān)光譜的篩選系統(tǒng)，1633種藥物中的兩種顯著增加HepG2細(xì)胞中的NRF2蛋白水平：葉綠酸和bonaphton（Yoshizaki等，2017）。在另一項(xiàng)研究中，分析了連接圖數(shù)據(jù)庫(kù)，其包含用1309種試劑處理的人細(xì)胞系的基因表達(dá)譜（Lamb等，2006; Iorio等，2010）（Zhang等，2017），通過(guò)激活NRF2以尋找有潛力的氧化還原調(diào)節(jié)劑（Xiong等，2014）。該研究發(fā)現(xiàn)阿司咪唑是一種有效的抗組胺藥，用于過(guò)敏性疾病，是一種新型的NRF2激活劑。
與NRF2轉(zhuǎn)錄相關(guān)的變化可用作監(jiān)測(cè)藥物功效的生物標(biāo)志物，所述藥物旨在通過(guò)黃嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶抑制劑減少病理性ROS形成。同樣，可以通過(guò)定義全局蛋白和基因表達(dá)譜來(lái)檢測(cè)和監(jiān)測(cè)環(huán)境化學(xué)品的暴露情況（Ghezzi等，2017a）。這種方法類似于第一階段藥物代謝酶的使用，其中細(xì)胞色素P450是各種異種生物通過(guò)Ah受體誘導(dǎo)的，可以作為海洋污染的指標(biāo)(Cajaraville等， 2000)。12周內(nèi)每日口服富馬酸酯與銀屑病患者皮膚中NRF2靶基因表達(dá)增加有關(guān)（Onderdijk等，2014）。同樣，在接受每日劑量CDDO-Me治療3周的癌癥患者外周血單核細(xì)胞中，NQO1的mRNA水平增加了5倍(Hong等， 2012)。
使用NRF2的轉(zhuǎn)錄特征作為生物標(biāo)記需要很好地了解ARE基因活化所涉及的機(jī)制，因?yàn)榇蠖鄶?shù)NRF2靶標(biāo)受另外的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)。因此，分析幾種ARE基因的表達(dá)很重要。例如，一項(xiàng)使用NRF2作為肺鱗癌治療反應(yīng)預(yù)測(cè)因子的研究提出使用28個(gè)基因來(lái)定義NRF2激活譜(Cescon等， 2015)。
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目 錄
縮寫：
AD: 阿爾茨海默病; ALS: 肌萎縮側(cè)索硬化癥; AMPK，AMP活化蛋白激酶; ARE: 抗氧化反應(yīng)元件; β-TrCP: 含有E3泛素蛋白連接酶的β-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)序列; bZip： 堿性區(qū)域 - 亮氨酸拉鏈; CDDO： 2-氰基-3,12-二氧代-油酸-1,9（11）- 二烯-28-酸; CDDO-Me： CDDO-甲酯; COPD：慢性阻塞性肺病; CUL3，Cullin 3; DC：樹(shù)突狀細(xì)胞; DMF： 富馬酸二甲酯; EAE：實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎; ECH：具有Cap'n'collar同源性的紅系細(xì)胞衍生蛋白; GCLC：g-谷氨酰半胱氨酸連接酶催化亞基; GCLM：g-谷氨酰半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)劑亞基; GI：胃腸道; GSH：谷胱甘肽; GSK-3：糖原合成酶激酶3; HFD，高脂飲食; HNSCC：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌; HO-1，血紅素加氧酶-1; IBD：炎癥性腸病; IκB：κ-B抑制劑; IKK：IκB激酶; IL：白細(xì)胞介素; KEAP1：kelch樣ECH相關(guān)蛋白1; LDL：低密度脂蛋白; LPS：脂多糖; MAF：肌肉腱膜纖維肉瘤蛋白; MMF：富馬酸單甲酯; MS：多發(fā)性硬化; NASH：非酒精性脂肪性肝炎; NF-κB：活化B細(xì)胞核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子的p65亞基; NQO1：NADPH：醌氧化還原酶; NRF2：核因子（紅細(xì)胞衍生的2）樣2; PD：帕金森病; PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶; PPI：蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用; PTEN：磷酸酶和張力蛋白同系物; RA： 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎; RBX1：RING-box蛋白1; RNS：活性氮物種; ROS：活性氧; SFN：蘿卜硫素; SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡; SNP：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性; SQSTM1：sequestosome 1; STAT：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子; T2DM：2型糖尿病; TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子; Th，T輔助子; TNF：腫瘤壞死因子; Treg：T調(diào)控。
運(yùn)用系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法闡明轉(zhuǎn)錄因子NRF2作為慢性疾病的治療靶標(biāo)
Antonio Cuadrado et al., PHARMACOLOGICAL REVIEWS, 2018
摘要
系統(tǒng)醫(yī)學(xué)是基于疾病機(jī)理，而非基于具體癥狀或器官的疾病研究方法，并以非假設(shè)驅(qū)動(dòng)的方式識(shí)別治療靶標(biāo)。本論文中，我們將系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法應(yīng)用于轉(zhuǎn)錄因子核因子( NRF2)的研究，通過(guò)交叉驗(yàn)證其在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（NRF2相互作用組）中的作用，該相互作用網(wǎng)絡(luò)在功能上與低水平應(yīng)激、慢性炎癥、代謝改變和活性氧形成有關(guān)的細(xì)胞保護(hù)相關(guān)聯(lián)。這些分子譜的多尺度網(wǎng)絡(luò)分析表明，NRF2表達(dá)和活性的改變是疾病子網(wǎng)路中的常見(jiàn)機(jī)制（NRF2病變）。該相互作用網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)了明顯的異質(zhì)性表型，如自身免疫、呼吸、消化、心血管、代謝和神經(jīng)退行性疾病，以及癌癥。重要的是，系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法在計(jì)算機(jī)上匹配并證實(shí)了在臨床開(kāi)發(fā)的不同階段在體內(nèi)驗(yàn)證的NRF2調(diào)節(jié)藥物的若干應(yīng)用。從藥理學(xué)上看，這些藥物的特征多樣，有親電的富馬酸二甲酯、合成的三萜類化合物如巴多索酮甲基和蘿卜硫素、蛋白-蛋白或DNA -蛋白相互作用抑制劑，甚至有注冊(cè)的藥物如二甲雙胍和他汀類藥物，它們可以激活NRF2并且可能被重新用于指示 NRF2疾病表型群。因此，NRF2代表了經(jīng)典和系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法充分接受的第一類目標(biāo)之一，這些方法通過(guò)關(guān)注一組似乎具有機(jī)械聯(lián)系的疾病表型來(lái)促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)和藥物新用。 因此，由此產(chǎn)生的NRF2藥物組可能會(huì)迅速為這類慢性疾病提供一些令人驚訝的臨床選擇。
Ⅰ. 引言
在上個(gè)世紀(jì)，壽命幾乎翻了一番，特定老齡化疾病現(xiàn)在變得普遍。然而，大多數(shù)疾病的病理機(jī)制很難理解，治療方法也是通過(guò)糾正癥狀或危險(xiǎn)因素來(lái)治療。此外，與迄今為止只考慮一種疾病、一種藥物的線性方法相反，慢性病顯示出高度的關(guān)聯(lián)性，需要更精確的、以機(jī)制為基礎(chǔ)的疾病定義，而不是目前以器官和癥狀為基礎(chǔ)的疾病定義。在人類基因組測(cè)序和分子網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展之后，一種新的疾病概念由此產(chǎn)生，疾病的診斷不僅是通過(guò)臨床癥狀，而且主要是通過(guò)潛在的分子特征識(shí)別(Goh et al., 2007)。不同的病理表型具有共同的分子機(jī)制，這一事實(shí)也為總結(jié)為“多種疾病，一種藥物”和藥物新用的治療新概念提供了理論基礎(chǔ)。網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué),即將網(wǎng)絡(luò)概念應(yīng)用于疾病和藥物之間的動(dòng)態(tài)聯(lián)系分析，為開(kāi)發(fā)這種新方法提供了新機(jī)會(huì)。老年人慢性病很可能的特征是衰老過(guò)程中體內(nèi)平衡的喪失或環(huán)境因素的影響，所有這些都會(huì)通過(guò)病理性形成活性氧（ROS），慢性炎癥和代謝失調(diào)導(dǎo)致低水平應(yīng)激?；诰W(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)方法，我們將在本文中提供大量證據(jù)，表明核因子(erythroid-derived 2)–like 2 (NRF2)作為多種細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)的主調(diào)控因子和特定疾病集群中的一個(gè)關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn)，為藥物開(kāi)發(fā)和藥物新用提供了一種新的策略。Ⅱ. 從NRF2相互作用組到NRF2疾病網(wǎng)絡(luò)
A. NRF2作為一個(gè)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)器
NRF2是一種堿性區(qū)域亮氨酸拉鏈(bZip)轉(zhuǎn)錄因子(圖1)，在細(xì)胞核內(nèi)與小肌筋膜纖維瘤蛋白(MAF) K、G、F形成異二聚體。異二聚體識(shí)別一個(gè)稱為抗氧化應(yīng)答元件（ARE）的增強(qiáng)子序列，其存在于超過(guò)250個(gè)基因（ARE基因）的調(diào)節(jié)區(qū)域中（Ma，2013；Hayes and Dinkova-Kostova，2014）。這些基因編碼參與I期、II期和III期生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)和抗氧化機(jī)制的合作酶網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生NADPH、谷胱甘肽(GSH)和硫氧還蛋白反應(yīng)；脂質(zhì)和鐵的分解代謝；以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用等(Hayes and Dinkova-Kostova, 2014)。最近，NRF2也被發(fā)現(xiàn)可調(diào)控多個(gè)蛋白酶體亞基和自噬基因的表達(dá)，為其調(diào)控蛋白酶體平衡提供了額外的研究興趣(Pajares et al.， 2015, 2016, 2017;de la Vega等，2016)。 NRF2在臨床上的重要意義在于它可能具有藥理學(xué)靶向性，對(duì)患者有益。調(diào)節(jié)NRF2轉(zhuǎn)錄活性的主要機(jī)制是通過(guò)E3連接酶適配器KEAP1（具有Cap'n'collar同源性（ECH）的Kelch樣紅系細(xì)胞衍生蛋白 - 相關(guān)蛋白1）來(lái)控制蛋白的穩(wěn)定(圖2)。KEAP1是同型二聚體蛋白，其將NRF2與Cullin 3和RING-box蛋白1（CUL3 / RBX1）形成的E3連接酶復(fù)合物連接。在穩(wěn)態(tài)條件下，KEAP1同二聚體的N-末端結(jié)構(gòu)域在兩個(gè)氨基酸序列上與一個(gè)分子的NRF2結(jié)合，具有低（天冬氨酸，亮氨酸和甘氨酸; DLG）和高（谷氨酸，蘇氨酸，甘氨酸和谷氨酸; ETGE）親和力，因此，通過(guò)CUL3 / RBX1（Tong等人，2007）將NRF2呈現(xiàn)為泛素化，并隨后通過(guò)蛋白酶體降解。KEAP1是一種氧化還原和親電子傳感器，在關(guān)鍵半胱氨酸修飾后失去其抑制NRF2的能力（圖2；生物標(biāo)志物作為NRF2特征并參與監(jiān)測(cè)目標(biāo)）。調(diào)節(jié)NRF2穩(wěn)定性的另一種機(jī)制是由糖原合成酶激酶3（GSK-3）介導(dǎo)的磷酸化（圖2）。這種激酶磷酸化NRF2（天冬氨酸，絲氨酸，甘氨酸，異亮氨酸，絲氨酸; DSGIS）的結(jié)構(gòu)域，因此為含有E3泛素蛋白連接酶（b-TrCP）的E3連接酶接頭b-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)序列產(chǎn)生識(shí)別基序，該基序?qū)RF2呈遞給 CUL1 / RBX1復(fù)合物，導(dǎo)致NRF2泛素依賴性蛋白酶體降解的替代途徑。因此，KEAP1和GSK-3 / b-TrCP分別在氧化還原穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的情況下嚴(yán)格控制NRF2蛋白水平（Cuadrado，2015）。已經(jīng)報(bào)道了NRF2在蛋白質(zhì)，mRNA或基因水平上調(diào)節(jié)的其他機(jī)制（Hayes and Dinkova-Kostova，2014），但至少這兩種機(jī)制適合于藥理學(xué)調(diào)節(jié)。
圖2. KEAP1和β-TrCP對(duì)NRF2穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)及其藥理學(xué)靶向。（A）根據(jù)雙重調(diào)節(jié)模型（Rada等，2011），NRF2的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，稱為Neh2和Neh6，參與NRF2降解分別響應(yīng)氧化還原和親電子變化（KEAP1）和信號(hào)激酶（β-TrCP）。Neh2結(jié)構(gòu)域結(jié)合E3連接酶適配子KEAP1，其呈遞NRF2用于泛素化至CUL3 / RBX1復(fù)合物。 Neh6結(jié)構(gòu)域需要GSK-3的先前磷酸化以結(jié)合E3連接酶適配子β-TrCP并隨后通過(guò)CUL1/ RBX1復(fù)合物進(jìn)行泛素化（詳見(jiàn)文本）。（B）NRF2和KEAP1之間結(jié)合的細(xì)節(jié)以及當(dāng)前針對(duì)這種相互作用的策略。KEAP1同型二聚體在Neh2結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)基序處結(jié)合NRF2：低親和力（29-DLG-31）和高親和力（79-ETGE-82）結(jié)合位點(diǎn)。目前破壞這種相互作用的策略包括：改變半胱氨酸C151,273和288的巰基的親電試劑; 改變NRF2與KEAP1的DC結(jié)構(gòu)域的對(duì)接的PPI抑制劑。（C）NRF2和β-TrCP的假設(shè)結(jié)合，并提出了針對(duì)這種相互作用的策略。當(dāng)它被GSK-3（Rada等，2011,2012）磷酸化時(shí)，β-TrCP同型二聚體在磷酸基序334-DSGIS-338處與Nhe6結(jié)構(gòu)域結(jié)合，當(dāng)與磷酸基序373-DSAPGS-378結(jié)合時(shí)獨(dú)立于GSK-3（Chowdhry等，2013）。在該圖中，我們假設(shè)，與KEAP1類似，一個(gè)β-TrCP同二聚體在兩個(gè)磷酸基序上與一個(gè)NRF2分子相互作用，但仍缺乏實(shí)驗(yàn)證據(jù)。破壞這種相互作用的兩種可能策略包括使用GSK-3抑制劑和PPI抑制劑。
B. NRF2及其調(diào)控途徑在人類相互作用組和疾病組的定位
編碼NRF2的基因，稱為NFE2L2，具有高度多態(tài)性，誘變頻率為每72 bp 1次。關(guān)于該主題的優(yōu)秀綜述在2015年報(bào)告了多達(dá)18個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs），其中大多數(shù)在5’調(diào)控區(qū)域和內(nèi)含子1中（Cho等人，2015）。這些SNPs中的一些可能構(gòu)成與慢性疾病發(fā)作或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的功能性單倍型。功能性單倍型的變異可能對(duì)表現(xiàn)出特定疾病的臨床癥狀的個(gè)體的比例具有微妙的影響，但是它們可能在群體水平上具有深遠(yuǎn)的影響,并且可能定義在精準(zhǔn)醫(yī)療中靶向該基因的具體策略。網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展提供了定量工具來(lái)表征基因與其相互作用（相互作用組）之間的相互作用如何與病理學(xué)相關(guān)（Barabasi等，2011； Vidal等，2011； Guney等，2016），分子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)在各種疾病中如何普遍（Menche等，2015），以及疾病如何在特定組織中表現(xiàn)（Kitsak等，2016）。為了從系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的角度理解NRF2在病理學(xué)中的相關(guān)性，首先我們已經(jīng)生成了人類相互作用組圖。我們整合并策劃了與NRF2調(diào)節(jié)途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)之間的物理相互作用的信息（Hayes and Dinkova-Kostova，2014; Cuadrado，2015）。交互數(shù)據(jù)來(lái)自最近發(fā)表的人類相互作用組，其匯編了幾種蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用（PPI）資源的數(shù)據(jù)（Turei等，2013; Menche等，2015）。然而，目前可用于NRF2相互作用組開(kāi)發(fā)的信息受限于以下事實(shí)：因?yàn)镹RF2是非常短的半衰期蛋白質(zhì)，所以可能未檢測(cè)到一些有意義的相互作用。然而，在相互作用組中發(fā)現(xiàn)了一些與NRF2物理性相互作用的眾所周知的蛋白質(zhì)，包括KEAP1，b-TrCP和MAF。另一組NRF2相互作用蛋白對(duì)應(yīng)于具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)功能的核蛋白。這些包括與bZip轉(zhuǎn)錄因子，核受體或共激活因子相關(guān)的蛋白質(zhì)，或涉及組蛋白乙?；牡鞍踪|(zhì)。因此，NRF2相互作用組證明除了與該轉(zhuǎn)錄因子直接相關(guān)的基因調(diào)控之外的其他基因調(diào)控機(jī)制。NRF2在幾個(gè)殘基處被磷酸化，因此預(yù)期它與幾種激酶相互作用，所述激酶包括GSK-3和幾種蛋白激酶C同種型。這些激酶是一些膜受體和銜接子/支架蛋白的下游。除了這種物理相互作用，我們已經(jīng)確定了NRF2鄰域中富集的幾種生物功能，包括代謝過(guò)程，如戊糖，四吡咯，血紅素，葡萄糖6-磷酸，半胱氨酸，GSH，甘油醛-3-磷酸和NADPH的生物合成。大多數(shù)這些調(diào)節(jié)蛋白不直接相互作用，而是通過(guò)作為介質(zhì)的蛋白質(zhì)連接（圖3;特定相互作用分子的更詳細(xì)描述可在這個(gè)網(wǎng)址找到http://sbi.imim.es/data/nrf2/）。
已經(jīng)報(bào)道了幾種疾病中NRF2相互作用組的擾動(dòng)。我們基于DisGeNET (Pinero et al.， 2017)和GeneCards (Stelzer et al.， 2016)數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合部分動(dòng)物模型研究的知識(shí)，整理了37種nrf2相關(guān)疾病的列表，繪制了疾病組圖。我們還使用DisGeNET，OMIM和GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)檢索了這些病癥的疾病 - 基因關(guān)聯(lián)（Menche等，2015）（表1）。NRF2與每種NRF2相關(guān)疾病表型的已知疾病基因的基于相互作用組的接近度（Guney和Oliva，2014）顯示在圖4中。與隨機(jī)選擇的蛋白質(zhì)相比，NRF2與消化系統(tǒng)和癌癥（如前列腺，肝臟和肺腫瘤）的已知疾病基因顯著接近，突出了NRF2在這些病理中的關(guān)鍵功能作用。此外，發(fā)現(xiàn)NRF2與代謝和心血管疾病相關(guān)的各種蛋白質(zhì)均有近端表達(dá)，例如糖尿病，高血糖癥，局部缺血，大腦中動(dòng)脈梗塞和動(dòng)脈粥樣硬化。NRF2的蛋白質(zhì)相互作用還將其與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的基因（如哮喘，肺纖維化和肺氣腫）以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。ˋD），帕金森?。≒D）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS））聯(lián)系起來(lái)。
表1.有NRF2相關(guān)證據(jù)的疾病群集
從DisGeNet數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇具有與NRF2遺傳相關(guān)的證據(jù)的疾病表型。DisGeNet整合來(lái)自各種資源的疾病基因關(guān)聯(lián)信息，如UniProt，ClinVar，GWAS目錄和比較毒物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，并根據(jù)資源數(shù)量和支持這些關(guān)聯(lián)的出版物評(píng)估疾病基因關(guān)聯(lián)。該清單的制定基于以下標(biāo)準(zhǔn)：1）僅選擇在Pubmed中具有多于一個(gè)引用的病理表型; 2）可靠性評(píng)分設(shè)定為0.001的閾值; 3）具有非常相似的名稱或重疊術(shù)語(yǔ)的疾病條目被簡(jiǎn)化為單個(gè)條目。
| 病理表型 | 可靠性分?jǐn)?shù) | 病理表型 | 可靠性分?jǐn)?shù) |
| 糖尿病腎病 | 0.2016 | 糖尿病性心肌病 | 0.0803 |
| 肝硬化 | 0.2005 | 大腦中動(dòng)脈梗塞 | 0.0800 |
| 非酒精性脂肪性肝炎 | 0.2005 | 乳腺腫瘤 | 0.0087 |
| 急性腎損傷 | 0.2000 | 白癜風(fēng) | 0.0076 |
| 肺纖維化 | 0.2000 | 動(dòng)脈粥樣硬化 | 0.0067 |
| 非小細(xì)胞肺癌 | 0.1252 | 哮喘 | 0.0043 |
| 鱗狀細(xì)胞癌 | 0.1243 | 白血病 | 0.0038 |
| 肝腫瘤 | 0.1238 | 結(jié)腸腫瘤 | 0.0038 |
| 高血糖 | 0.1208 | 胃腸疾病 | 0.0029 |
| 藥物性肝損傷 | 0.1200 | 帕金森綜合癥 | 0.0026 |
| 前列腺腫瘤 | 0.1200 | 系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎 | 0.0026 |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 0.0899 | 膠質(zhì)瘤 | 0.0024 |
| 結(jié)直腸腫瘤 | 0.0847 | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 0.0022 |
| 阿爾茨海默病 | 0.0837 | 缺血 | 0.0016 |
| 2型糖尿病 | 0.0814 | 肺氣腫 | 0.0013 |
| 慢性腎病 | 0.0808 | 胰腺腫瘤 | 0.0013 |
| 糖尿病性視網(wǎng)膜病變 | 0.0805 | 血管疾病 | 0.0013 |
| 亨廷頓氏病 | 0.0805 | 膿血癥 | 0.0013 |
因此，基于相互作用組的接近度提供了關(guān)于NRF2如何與各種病理狀況相關(guān)聯(lián)的觀點(diǎn)。之前已將疾病之間的關(guān)系概括為一種網(wǎng)絡(luò)，成為疾病組，其基于遺傳（Goh等人，2007）和臨床（Hidalgo等人，2009; Zhou等人，2014）的共同性來(lái)連接它們。在圖5中，我們基于共享基因，癥狀相似性和合并癥定義了疾病網(wǎng)絡(luò)，即NRF2疾病組。NRF2似乎連接基本上由炎癥過(guò)程控制的疾病，例如急性腎損傷，肝硬化和動(dòng)脈粥樣硬化。此外，AD，PD，亨廷頓舞蹈病和ALS等神經(jīng)退行性疾病構(gòu)成一個(gè)集群，與最近的研究一致，也暗示NRF2在神經(jīng)炎癥過(guò)程中的作用（Rojo等，2010; Lastres-Becker等，2012,2014; Jung等，2017; Wang等，2017b）。通過(guò)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)對(duì)NRF2的調(diào)控(Jung et al., 2017)可以解釋密切相關(guān)的癌癥簇，特別是支持NRF2參與結(jié)腸和乳腺腫瘤病理性ROS形成(Gonzalez-Donquiles et al., 2017；Lu et al., 2017)。
Ⅲ. NRF2在人類疾病狀態(tài)中的靶標(biāo)驗(yàn)證
A. NRF2在炎癥消退中的關(guān)鍵作用
持續(xù)性炎癥是NRF2疾病組中發(fā)現(xiàn)的所有病理表型的標(biāo)志。這很可能是因?yàn)檠装Y與活性氧（ROS）的局部和全身病理形成增加有關(guān)。事實(shí)上，ROS和活性氮物種（RNS）刺激和加重炎癥反應(yīng)，這些反應(yīng)與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活機(jī)制相關(guān)的激活機(jī)制相關(guān)（NF-κB：激活的B細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子的p65亞基）（Wenzel等，2017）。非常簡(jiǎn)化的，在靜息免疫細(xì)胞中，NF-κB通過(guò)與核κ-B抑制因子（IκBα）的相互作用保留在細(xì)胞溶質(zhì)中。源自微生物的病原體相關(guān)分子模式分子以及響應(yīng)于組織損傷而釋放的損傷相關(guān)分子模式分子刺激免疫細(xì)胞表達(dá)的同源受體，其導(dǎo)致IκB激酶(IKK)β的激活。該激酶使IκBα磷酸化，使其靶向降解并允許核轉(zhuǎn)位和NF-κB活化（Napetschnig和Wu，2013）。這些事件通過(guò)IκBα的幾種調(diào)節(jié)模式進(jìn)行氧化還原控制（Bowie和O'Neill，2000; Morgan和Liu，2011; Siomek，2012），但最近描述的一種模式涉及KEAP1對(duì)IKKβ穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。就像NRF2一樣，IKKβ具有ETGE基序，使其能夠與KEAP結(jié)合，進(jìn)行泛素化和蛋白酶體降解。因此，在基礎(chǔ)氧化還原條件下，活性KEAP1靶向IKKβ進(jìn)行降解，然后IκBα抑制NF-κB。相反，在存在ROS的情況下，KEAP1被抑制并且IKKβ穩(wěn)定，磷酸化IκBα并導(dǎo)致其降解并因此導(dǎo)致NF-κB的上調(diào)（Lee等人，2009）。由于NRF2是氧化還原穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，因此它對(duì)NF-κB活性進(jìn)行間接控制。脂多糖（LPS）同時(shí)激活快速、促炎性的NF-κB反應(yīng)和緩慢的NRF2反應(yīng)。當(dāng)NRF2最大活性時(shí)，NF-κB響應(yīng)隨后被抑制（Cuadrado等，2014）。例如，Ras相關(guān)的C3肉毒桿菌毒素底物1（Rho家族的一個(gè)小G蛋白）激活NF-kB途徑，并且NRF2過(guò)表達(dá)被阻斷，而NRF2敲低增強(qiáng)NF-κB依賴性轉(zhuǎn)錄（Cuadrado等，2014）。一致地，在用LPS或腫瘤壞死因子(TNF)-α攻擊的NRF2缺陷型（Nrf2-/-）小鼠中，IKK的活性惡化并導(dǎo)致IκB的磷酸化和降解增加（Thimmulappa等，2006a）。
NRF2還誘導(dǎo)抗炎表型，其調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞（Sha等人，2015）以及巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的功能（Rojo等人，2010,2014a; Brune等人，2013）。這是因?yàn)镹RF2通過(guò)調(diào)節(jié)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和GSH合成酶?-谷氨酰半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)器和催化亞基[?-谷氨酰半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)劑亞基（GCLM）和?-谷氨酰半胱氨酸連接酶催化亞基(GCLC)]來(lái)增加巨噬細(xì)胞中的半胱氨酸和GSH水平。相反，GSH耗竭使巨噬細(xì)胞對(duì)LPS激活NRF2敏感（Diotallevi等，2017）。所有這些研究都指出NRF2是一種抗炎因子，對(duì)控制炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間至關(guān)重要（圖6）。
通過(guò)前饋和反饋機(jī)制產(chǎn)生NRF2和NF-κB串?dāng)_（圖7）。在轉(zhuǎn)錄水平，由于NFE2L2基因的啟動(dòng)子區(qū)域中存在幾個(gè)功能性結(jié)合位點(diǎn)，NF-κB激活NRF2表達(dá)，從而誘導(dǎo)負(fù)反饋環(huán)（Rushworth等，2012）。此外，NF-κB和NRF2轉(zhuǎn)錄因子都需要共激活因子CBP / p300，它是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，乙?；⒃黾覦NA結(jié)合能力。因此，NF-κB過(guò)表達(dá)阻礙了NRF2的CBP / p300的可用性，因此降低了其轉(zhuǎn)錄能力，而NF-kB敲低顯示出相反的效果（Liu等人，2008）。另外，NF-κB可以促進(jìn)組蛋白脫乙酰酶-3與MAF蛋白的相互作用，因此阻止它們與NRF2的二聚化（Liu等人，2008）。NF-κB將KEAP1結(jié)合并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，從而有利于NRF2在該細(xì)胞區(qū)室中的泛素化和降解（Yu等，2011）。 E3連接酶適配子β-TrCP標(biāo)記IκBα（Winston等人，1999）和NRF2（Rada等人，2011,2012; Cuadrado，2015）用于蛋白酶體降解，因此它可以導(dǎo)致增加的NF-kB活性。
NRF2的抗炎活性被認(rèn)為僅依賴于氧化還原代謝的調(diào)節(jié)或與NF-κB的串?dāng)_。然而，NRF2還可以在暴露于LPS后直接阻斷巨噬細(xì)胞中促炎基因白細(xì)胞介素（IL）-6和IL-1β的轉(zhuǎn)錄（Kobayashi等，2016）。LPS暴露或NRF2的藥理學(xué)活化導(dǎo)致其與這些促炎基因的近端啟動(dòng)子結(jié)合并阻斷RNA pol II的募集。該機(jī)制似乎與NRF2與其成熟的ARE增強(qiáng)子的結(jié)合無(wú)關(guān)。在其他研究中，NRF2可以直接調(diào)節(jié)其他幾種巨噬細(xì)胞特異性基因的表達(dá)，例如具有膠原結(jié)構(gòu)的巨噬細(xì)胞受體，細(xì)菌吞噬作用所需的受體，或CD36，氧化低密度脂蛋白的清道夫受體（Harvey等，2011；Ishii和Mann，2014）。類似地，編碼促炎細(xì)胞因子IL-17D的基因含有AREs，并且該NRF2-T輔助因子（Th）17軸似乎賦予針對(duì)腫瘤發(fā)生和病毒感染的保護(hù)作用（Saddawi-Konefka等，2016）。
慢性炎癥過(guò)程涉及白細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮并滲入受損組織。兩種過(guò)程似乎都被NRF2與其編碼血紅素加氧酶-1（HO-1）的至少一種靶基因HMOX1一起調(diào)節(jié)。NRF2 / HO-1軸通過(guò)調(diào)節(jié)幾種細(xì)胞粘附分子如血管細(xì)胞粘附分子1的表達(dá)來(lái)抑制炎性細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附（Banning和Brigelius-Flohe，2005; Wenzel等，2015）。另外，NRF2 / HO-1抑制巨噬細(xì)胞中的金屬蛋白酶-9，這是組織內(nèi)免疫細(xì)胞遷移所必需的（Bourdonnay等，2009）。
許多臨床前研究報(bào)道，天然化合物（Satoh等，2013）或通過(guò)破壞其負(fù)調(diào)節(jié)因子KEAP1激活NRF2導(dǎo)致髓樣白細(xì)胞（Kong等，2011）和巨噬細(xì)胞（Lin等， 2008）的強(qiáng)效抗炎作用。 在觀察性研究中，NFE2L2中的多態(tài)性與轉(zhuǎn)錄活性降低相關(guān)，與炎癥性腸?。ˋrisawa等，2008b）和慢性胃炎（Arisawa等，2007）的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。NRF2的免疫調(diào)節(jié)作用的一個(gè)例子是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。受損神經(jīng)元釋放出趨化因子，一種特異性激活小膠質(zhì)細(xì)胞中磷脂酰肌醇3激酶/ AKT（PI3K / AKT）途徑的趨化因子，導(dǎo)致GSK-3β的抑制和NRF2的上調(diào)（LastresBecker等，2014）。在這項(xiàng)研究中，來(lái)自AD和進(jìn)行性核上性麻痹患者的尸檢顯示出趨化因子水平的補(bǔ)償性增加以及上調(diào)的NRF2蛋白，表明該途徑有助于限制病變大腦中的炎癥反應(yīng)。
B. NRF2在自身免疫性疾病中的作用
在NRF2疾病群的外圍，我們發(fā)現(xiàn)了幾種自身免疫疾病表型，如白癜風(fēng)，哮喘，多發(fā)性硬化癥（MS）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。實(shí)際上，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的動(dòng)物模型中的大量工作，以及MS和牛皮癬中的臨床證據(jù)進(jìn)一步指出NRF2在自身免疫疾病中的作用。氧化組織損傷和細(xì)胞凋亡可以增加自身抗原的產(chǎn)生，導(dǎo)致T細(xì)胞的活化和B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，例如，如對(duì)3-硝基酪氨酸陽(yáng)性蛋白所觀察到的那樣（Thomson等，2012）。此外，II相解毒酶的丟失，其中許多由NRF2轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，導(dǎo)致活性中間體的產(chǎn)生增加，這有助于形成半抗原或受損的大分子，有時(shí)變得具有免疫原性，從而增加引發(fā)自身免疫反應(yīng)的自身抗原庫(kù)。因?yàn)镹RF2調(diào)節(jié)的酶在許多化學(xué)物質(zhì)的解毒中起關(guān)鍵作用，因此可以認(rèn)為NRF2可能是一種保護(hù)機(jī)制，可以抵抗環(huán)境對(duì)自身免疫發(fā)病機(jī)制的作用(Ma, 2013)。NRF2介導(dǎo)的自身免疫調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制還涉及抑制促炎性Th1和Th17應(yīng)答以及免疫抑制性T調(diào)節(jié)（Treg）和Th2應(yīng)激的激活。還有越來(lái)越多的證據(jù)表明NRF2可以控制參與抗原呈遞和適應(yīng)性免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的樹(shù)突細(xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞的分化和功能。事實(shí)上，NRF2缺陷表明，通過(guò)增加共刺激分子的表達(dá)并因此增加抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)性來(lái)改變DCs的功能和表型（Al-Huseini等，2013）。MS是一種慢性炎性疾病，其特征在于自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。NRF2的缺失加劇了EAE的發(fā)展，EAE是MS的小鼠模型（Johnson等人，2010）。與NRF2缺乏相關(guān)的部分影響可能與HO-1水平降低有關(guān)。因此，具有骨髓特異性HO-1缺陷的小鼠表現(xiàn)出較高的病變發(fā)生率，伴隨著抗原呈遞細(xì)胞的活化和炎性Th17和髓鞘特異性T細(xì)胞的浸潤(rùn)（Tzima等人，2009）。敲除KEAP1（Kobayashi等，2016）或用各種激活NRF2的小分子治療（Buendia等，2016）抑制了疾病的發(fā)展和嚴(yán)重程度。NRF2在活躍的MS病變中強(qiáng)烈上調(diào)，并且NRF2應(yīng)答基因的表達(dá)主要在初始髓鞘破壞的區(qū)域中被發(fā)現(xiàn)（Licht-Mayer等，2015）。在MS腦中，NRF2及其靶標(biāo)NADPH：醌氧化還原酶（NQO1）和HO-1主要在浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞中表達(dá)，在較小程度上在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，最有可能作為對(duì)病理性ROS形成的代償性反應(yīng)。相反，在少突膠質(zhì)細(xì)胞中缺乏NRF2和抗氧化基因表達(dá)，這可能是它們?cè)贛S中的損傷和損失的基礎(chǔ)（van Horssen等，2010）。由于免疫和氧化還原穩(wěn)態(tài)的改變，MS患者外周血單核細(xì)胞中HO-1表達(dá)降低，并且在疾病惡化期間下調(diào)（Fagone等，2013）。值得注意的是，干擾素-β治療患者的基因表達(dá)譜分析鑒定出NRF2是長(zhǎng)期抗氧化反應(yīng)和神經(jīng)元保存的潛在介質(zhì)（Croze等，2013）。
SLE由高氧化環(huán)境、失調(diào)的細(xì)胞死亡和去除死細(xì)胞的缺陷而突出，這導(dǎo)致細(xì)胞壞死作為自身抗原的來(lái)源。NRF2缺陷的雌性小鼠隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)展為類似于SLE的多器官自身免疫性疾病，其特征為DNA氧化增加，脂質(zhì)過(guò)氧化，脾細(xì)胞凋亡，抗雙鏈DNA抗體和史密斯抗原的存在，以及伴隨重要的組織損傷（血管炎，腎小球腎炎，肝炎和心肌炎）（Li等，2004）。只有雌性小鼠出現(xiàn)SLE進(jìn)展的事實(shí)表明，雌性特異性因子可能有助于打破對(duì)自身抗原的免疫耐受（Li等，2004）。NRF2缺乏還導(dǎo)致CD4 + T細(xì)胞的增殖反應(yīng)增強(qiáng)、CD4 + / CD8 +比率改變、以及SLE中促炎性Th17的促進(jìn)（Ma等人，2006; Zhao等人，2016）。事實(shí)上，NRF2耗竭與狼瘡性腎炎發(fā)展過(guò)程中的Th17分化和功能有關(guān)，這似乎是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3 /磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）3途徑和IL-1b信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)的（Zhao 等，2016）。此外，Nrf2-/ -小鼠的唾液腺顯示出強(qiáng)烈的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，使人想起Sjögren綜合征，這通常與SLE有關(guān)（Ma等，2006）。SLE患者表現(xiàn)出氧化性DNA損傷修復(fù)機(jī)制的改變（Evans等，2000），高血清氧化蛋白水平，載脂蛋白C3（Morgan等，2007），氧化磷脂和抗氧化修飾脂蛋白的自身抗體（Frostegard等，2005）。NRF2多態(tài)性尚未與SLE易感性相關(guān)，盡管SNP rs35652124與墨西哥女性兒童期發(fā)病腎炎風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(Cordova等，2010)。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種全身炎癥性疾病，具有復(fù)雜但仍難以捉摸的自身免疫特性，在炎癥關(guān)節(jié)中，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被積極募集和激活。這導(dǎo)致促炎介質(zhì)如ROS / RNS，類二十烷酸，細(xì)胞因子（IL-17，TNF-α，干擾素-?，IL-6和IL-1β）和分解代謝酶的分泌增加，這些促炎介質(zhì)引發(fā)滑膜成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖， 關(guān)節(jié)腫脹，軟骨和骨的逐漸破壞（Roberts等，2015）。NRF2基因的缺失增加了實(shí)驗(yàn)性RA模型中關(guān)節(jié)改變的易感性。例如，在表達(dá)T細(xì)胞受體KRN和主要組織相容性復(fù)合體II類分子A(g7) (K/BN關(guān)節(jié)炎模型)的小鼠中，以及在抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中，NRF2缺乏加速了發(fā)病率并加重了疾病進(jìn)程（ Maicas等，2011; Wu等，2016b）。NRF2缺乏顯著上調(diào)炎癥細(xì)胞的遷移、環(huán)加氧酶-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)、ROS和RNS的產(chǎn)生以及促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。此外，NRF2可能是關(guān)節(jié)炎中骨代謝的保護(hù)因子（Maicas等，2011），NRF2 / HO-1活化在RA動(dòng)物模型和人滑膜成纖維細(xì)胞中發(fā)揮抗炎和抗氧化作用（Wu等，2016b）。有趣的是，抗風(fēng)濕金(I)化合物通過(guò)激活NRF2和上調(diào)HO-1和GCLC來(lái)刺激抗氧化反應(yīng)，證明其對(duì)RA的臨床療效(Kobayashi 等， 2016)。此外，NRF2 / HO-1激活介導(dǎo)了滑膜細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)和西洛他唑?qū)Υ傺准?xì)胞因子產(chǎn)生的抑制（Park等，2010）以及H2S和相關(guān)化合物的抗炎作用，它們能通過(guò)對(duì)KEAP1的半胱氨酸殘基進(jìn)行硫化物修飾（Wu等，2016b）。其他誘導(dǎo)NRF2和HO-1信號(hào)傳導(dǎo)的藥物，如瑞巴派特，可以轉(zhuǎn)導(dǎo)人和小鼠CD4+ T細(xì)胞向免疫抑制性Treg表型的分化，并通過(guò)特異性抑制STAT3來(lái)抑制TCD4+細(xì)胞向炎性Th17細(xì)胞的分化（Moon等，2014）。發(fā)炎的滑膜內(nèi)過(guò)量的ROS產(chǎn)生似乎有助于RA的發(fā)病機(jī)制，因?yàn)榛颊叩腞OS形成，脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)氧化，DNA損傷和抗氧化防御機(jī)制活性降低顯著增加，所有這些都促成了組織損傷和疾病進(jìn)展（Datta等，2014）。響應(yīng)于病理性ROS的形成，NRF2途徑在RA患者的滑膜細(xì)胞和抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)中被激活，但是該反應(yīng)顯然不足以抵消疾病進(jìn)展（Wu等，2016b）。
白癜風(fēng)是一種皮膚炎癥性疾病，其特征在于表皮中ROS的積累，其參與黑素細(xì)胞的死亡。這些分子修飾DNA和黑素體蛋白，形成自身抗原并激活針對(duì)黑素細(xì)胞的自身免疫應(yīng)答（Xie等，2016）。 遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)NRF2啟動(dòng)子SNPs與白癜風(fēng)易感性有關(guān)，如-650位點(diǎn)的SNP (Guan等， 2008)，而rs35652124的C等位基因在漢族人群中被證明具有保護(hù)作用(Song等， 2016)。NRF2及其下游解毒靶基因NQO1，GCLC和GCLM在白癜風(fēng)患者的表皮中上調(diào)，表明這種防御機(jī)制的激活不足（Natarajan等，2010）。
C. NRF2在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的作用
NRF2在呼吸系統(tǒng)疾病中的相關(guān)性在2010年得到了回顧（Cho和Kleeberger，2010），在這項(xiàng)工作中，我們將僅重點(diǎn)介紹最相關(guān)的發(fā)現(xiàn)（圖8）。香煙煙霧是慢性阻塞性肺?。–OPD）的主要危險(xiǎn)因素。COPD患者具有功能失調(diào)的肺泡巨噬細(xì)胞，其導(dǎo)致不受控制的ROS產(chǎn)生，促炎介質(zhì)，吞噬作用缺陷和一系列參與組織損傷的金屬蛋白酶。慢性阻塞性肺病(COPD)患者的肺泡巨噬細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致ROS生成失控、促炎介質(zhì)、有缺陷的吞噬作用以及一系列參與組織損傷的金屬蛋白酶。事實(shí)上，肺氣腫肺組織顯示實(shí)質(zhì)中肺泡巨噬細(xì)胞密度與肺破壞嚴(yán)重程度之間存在直接關(guān)系（Finkelstein等，1995）。肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬活性受損是引起COPD急性加重的細(xì)菌和病毒復(fù)發(fā)的主要原因，并且是發(fā)病率和死亡率的主要來(lái)源。Nrf2-/- 小鼠對(duì)香煙煙霧誘發(fā)的肺氣腫表現(xiàn)出增強(qiáng)的易感性（Rangasamy等，2004）。重要的是，用異硫氰酸酯蘿卜硫素（SFN）激活NRF2可恢復(fù)對(duì)細(xì)菌的識(shí)別和吞噬作用，增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)肺細(xì)菌的清除，并減少野生型小鼠的炎癥，但對(duì)于暴露于接觸香煙煙霧的Nrf2-/-小鼠不會(huì)發(fā)生（Harvey等，2011）。在人類中，與吸煙和非吸煙的非肺氣腫患者相比，吸煙相關(guān)性肺氣腫患者肺泡巨噬細(xì)胞中NRF2的轉(zhuǎn)錄特征降低(Goven等， 2008)。NRF2表達(dá)降低與脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物4-羥基壬烯醛巨噬細(xì)胞表達(dá)增加有關(guān)。在NFE2L2啟動(dòng)子中，由三個(gè)SNPs和一個(gè)三聯(lián)體重復(fù)構(gòu)成的功能性單倍型，產(chǎn)生低至中等NRF2表達(dá)的多態(tài)性（Yamamoto等，2004），與發(fā)生COPD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（Hua等，2010）。低表達(dá)單倍型是發(fā)展呼吸衰竭的重要預(yù)測(cè)因子。因此，SNP rs6721961的-617A等位基因發(fā)生急性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)顯著較高（Marzec等，2007）。病理性ROS形成可能在慢性肺纖維化的發(fā)病機(jī)制中起作用。早期研究表明，博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化在Nrf2-/- 中比在野生型小鼠中更嚴(yán)重（Cho等，2004）。事實(shí)上，野生型小鼠通過(guò)上調(diào)NRF2誘導(dǎo)抗氧化和抗炎反應(yīng)，而這在Nrf2-/-小鼠中無(wú)法實(shí)現(xiàn)。后來(lái)證實(shí)，患有特發(fā)性肺纖維化或慢性結(jié)節(jié)病/過(guò)敏性肺炎的患者表現(xiàn)出NRF2的表達(dá)增加，并且支氣管肺泡灌洗液中的低摩爾.wt.抗氧化劑水平增加，如尿酸，抗壞血酸，視黃醇和α-生育酚 ，表明對(duì)ROS挑戰(zhàn)的適應(yīng)性反應(yīng)不成功（Markart等，2009）。機(jī)制地，NRF2缺乏增加肌成纖維細(xì)胞分化，而用SFN藥理誘導(dǎo)NRF2導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞數(shù)量減少和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）的促纖維化作用減弱（Artaud-Macari等人，2013）。
D. 消化系統(tǒng)中的NRF2
NRF2疾病組中消化系統(tǒng)病理表型的顯著地位突出了NRF2的轉(zhuǎn)錄特征作為一種對(duì)異生素引發(fā)的慢性氧化損傷和炎癥應(yīng)激的有效適應(yīng)機(jī)制的相關(guān)性。在胃腸道（GI）中，長(zhǎng)期接觸異生素可引發(fā)腸腔微生物群與免疫系統(tǒng)之間功能失調(diào)的相互作用（Aviello和Knaus，2017）。這可導(dǎo)致胃腸道的慢性疾病，如包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的炎性腸?。↖BD）表型，其中存在激活保護(hù)性NRF2應(yīng)答的證據(jù)。例如，在來(lái)自IBD患者的結(jié)腸組織中，結(jié)腸上皮細(xì)胞通過(guò)與蛋白酶體蛋白表達(dá)增加相關(guān)的NRF2依賴性適應(yīng)對(duì)炎癥信號(hào)起反應(yīng)（Kruse等，2016）。來(lái)自IBD患者的單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞證明了特異性NRF2依賴性基因表達(dá)譜，其響應(yīng)于LPS而加重，進(jìn)一步表明這是一種減輕炎癥反應(yīng)的嘗試(Baillie等， 2017)。在遺傳水平上，NFE2L2基因的特定基因型（-686-684）與日本隊(duì)列研究中的潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)展相關(guān)，尤其是在女性中（Arisawa等，2008a）。事實(shí)上，GI中的病理過(guò)程高度依賴于宿主的遺傳背景，與腸腔微生物群和免疫系統(tǒng)之間的功能失調(diào)相互作用有關(guān)（Aviello和Knaus，2017）。GI的微生物群的共生作用之一是釋放適量的ROS，其引起由NRF2介導(dǎo)的上皮細(xì)胞和浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞中的細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)（Jones等，2015）。此外，在真核生物中受NRF2轉(zhuǎn)錄控制的細(xì)胞保護(hù)分子也可以由共生細(xì)菌產(chǎn)生。例如，微生物群中的HO-1同源物可能對(duì)胃腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)有很大的貢獻(xiàn)，這可以用于治療一氧化碳在腸道的局部遞送(Onyiah等， 2014)。
NRF2在維持胃腸道穩(wěn)態(tài)方面的作用已被證實(shí)，使NRF2這一轉(zhuǎn)錄因子成為IBD中有希望的治療靶點(diǎn)。因此，幾種化合物和膳食補(bǔ)充劑可能表現(xiàn)出有益效果，如褪黑激素，3-（3-吡啶基亞甲基）-2-吲哚滿酮，丁酸鹽，干酪乳桿菌，左旋肉堿，4-乙烯基-2,6-二甲氧基苯酚（卡諾爾）， 乳枸杞（脫脂牛奶中枸杞的配方產(chǎn)品）等（Orena等，2015）。因此，明確NRF2在消化道慢性和急性疾病中的參與情況，對(duì)于更好地指導(dǎo)NRF2通路的調(diào)節(jié)治療方法至關(guān)重要。
肝臟也是抵抗食物異生素的第一道防線。因此，NRF2疾病組強(qiáng)調(diào)該轉(zhuǎn)錄因子在與肝損傷相關(guān)的病理表型中的相關(guān)性也就不足為奇了。早期使用Nrf2-/-小鼠模型證明其對(duì)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷、苯并[a]芘誘導(dǎo)的腫瘤形成以及Fas-和TNF-α介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用（Aleksunes和Manautou，2007）。Nrf2-/-小鼠對(duì)化學(xué)毒性的較高敏感性與解毒酶的基礎(chǔ)表達(dá)和誘導(dǎo)表達(dá)降低相關(guān)。在人類中，導(dǎo)致NRF2表達(dá)降低的三種NRF2啟動(dòng)子SNPs的功能性單倍型與胃粘膜炎癥的發(fā)展顯著相關(guān)，無(wú)論是獨(dú)立地還是通過(guò)與幽門螺桿菌感染相互作用（Arisawa等，2007）。對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎患者NRF2轉(zhuǎn)錄特征的分析表明，這些患者表現(xiàn)出NRF2表達(dá)降低以及HO-1和GCLC蛋白水平低，這些損傷在肝硬化患者中更為嚴(yán)重（Wasik等，2017）。
病理性ROS形成是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝細(xì)胞損傷和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制（圖8）。該疾病分兩個(gè)階段發(fā)展，一個(gè)是肝細(xì)胞中脂肪酸的逐漸積累，另一個(gè)是肝損傷和炎性病理性ROS的形成（Wang等，2018）。因此，喂食高脂肪飲食（HFD）的小鼠出現(xiàn)了單純的脂肪變性，其特征是肝臟脂肪沉積增加而沒(méi)有炎癥或纖維化，但Nrf2-/-小鼠出現(xiàn)加劇的肝臟脂肪變性和大量炎癥，與NASH一致（Reccia等，2017）。然而有趣的是，肝細(xì)胞特異性KEAP1的缺失在減少肝臟脂肪變性的同時(shí)，并沒(méi)有改變NASH發(fā)展過(guò)程中的炎癥反應(yīng)，提示其具有代償機(jī)制(Ramadori等， 2016)。至少在NASH的大鼠模型中，飲食NRF2激活劑減弱了肝纖維化的進(jìn)展（Shimozono等，2013）。在NASH患者的肝臟活組織檢查中病理性ROS形成的標(biāo)志物增加，并且NRF2特征增加，表明其試圖減少氧化劑和炎癥負(fù)荷（Takahashi等人，2014）。
E. 心血管系統(tǒng)中的NRF2
NRF2疾病群指出心血管系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞氧化還原平衡的變化以及眾所周知的動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和糖尿病等共病的發(fā)展具有高度敏感性(Griendling and FitzGerald, 2003a,b;Harrison等，2003;Jay等，2006)（圖8）。NRF2在預(yù)防這些病理表型方面的作用已經(jīng)在NRF2 -/-小鼠中得到證實(shí)，NRF2 -/-小鼠在慢性耐力運(yùn)動(dòng)中表現(xiàn)出心臟結(jié)構(gòu)受損(更多的重塑事件)和功能受損(較少縮短分?jǐn)?shù))(Shanmugam等， 2017a)。它們也更容易在心肌梗塞后發(fā)生心力衰竭（Strom和Chen，2017）。相反，NRF2的組成型活化產(chǎn)生還原狀態(tài)，其特征書是心臟GSH /谷胱甘肽二硫化物比率增加和ROS形成和丙二醛水平降低（Shanmugam等，2017b）。在人類中，Tako-Tsubo心肌病的微陣列分析表明，在這種收縮功能障礙的急性期，病理性ROS水平增加，NRF2代償性上調(diào)（Nef等，2008）。最近，血液透析患者的全身性炎癥和病理性ROS形成與NRF2的下調(diào)相關(guān)（Pedruzzi等，2015），并且兩種啟動(dòng)子多態(tài)性（rs35652124和rs6721961）與這些患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（Shimoyama等，2014）。NRF2在內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)中最相關(guān)的靶點(diǎn)之一是HO-1，其通常與鐵蛋白的上調(diào)相平行，因此降低游離鐵水平，并阻止芬頓型反應(yīng)。由HO-1和膽綠素還原酶的聯(lián)合活性產(chǎn)生的膽紅素是清除ROS / RNS的最強(qiáng)大的內(nèi)源性抗氧化劑之一（Jansen等，2010），并且在體外預(yù)防脂質(zhì)過(guò)氧化方面非常有效（ Stocker等，1987）。Hmox1-/-小鼠顯示出慢性缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓升高（Christou等，2000），藥理學(xué)HO-1誘導(dǎo)可改善糖尿病并發(fā)癥（Kruger等，2006），以及硝酸甘油誘導(dǎo)的血管功能障礙（ 硝酸鹽耐受性）（Wenzel等，2007）。最近，Hmox1-/-小鼠在血管緊張素II響應(yīng)中顯示NADPH氧化酶-2上調(diào)、血管病理ROS形成、炎癥標(biāo)志物、內(nèi)皮功能障礙和血壓升高(Wenzel et al.， 2015)。事實(shí)上，高血清膽紅素水平與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)（Hopkins等，1996）。膽紅素阻止血管NADPH氧化酶的活化（Kwak等，1991），其參與心血管疾病的發(fā)展（Griendling和FitzGerald，2003a，b; Harrison等，2003; Jay等，2006）。外周動(dòng)脈疾病是動(dòng)脈粥樣硬化的常見(jiàn)表現(xiàn)，患有外周動(dòng)脈疾病的患者HO-1水平降低(Signorelli等， 2016)。
F. 代謝性疾病中的NRF2
2型糖尿?。═2DM）是最常見(jiàn)的慢性代謝疾病之一，并且在NRF2疾病組中尤為突出。胰島素敏感組織以及胰腺中的病理性ROS形成已在T2DM患者中發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞分泌胰島素和外周組織胰島素作用嚴(yán)重受損（Uruno等，2015）（圖 8）。同樣，由于蛋白質(zhì)的非酶促糖化，病理性ROS水平也有助于糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理。這已在糖尿病腎病中得到證實(shí)，其中腎小球表現(xiàn)出病理性ROS水平和NRF2的代償性升高（Jiang等人，2010）。自2007年以來(lái)，一些研究利用動(dòng)物模型和細(xì)胞系研究了NRF2在T2DM及其并發(fā)癥中的作用。體外對(duì)人體細(xì)胞的研究表明，NRF2的激活是在急性高糖環(huán)境下實(shí)現(xiàn)的，而較長(zhǎng)時(shí)間的培育時(shí)間或振蕩的葡萄糖濃度均不能激活NRF2 (Ungvari等， 2011;Liu等， 2014)。因此，這些研究指出NRF2活化依賴于葡萄糖濃度和動(dòng)力學(xué)。相反，NRF2在前驅(qū)糖尿病和糖尿病患者的外周血單核細(xì)胞中下調(diào)，表明NRF2可能是重要的治療靶點(diǎn)（Jimenez-Osorio等，2014）。NRF2缺乏對(duì)高血糖的影響首先在Nrf2-/-小鼠中顯示，其中氧化和亞硝化改變?cè)鰪?qiáng)并導(dǎo)致早期腎損傷（Yoh等，2008）。 在隨后的研究中，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病Nrf2-/-小鼠表現(xiàn)出加劇的腎小球損傷，同時(shí)ROS產(chǎn)生增加和促纖維化標(biāo)志物TGF-β和纖連蛋白表達(dá)的增加（Jiang等人，2010）。在這個(gè)糖尿病模型中，NRF2對(duì)血視網(wǎng)膜屏障功能障礙和糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展具有保護(hù)作用(Xu等， 2014)。同樣，HFD誘導(dǎo)的血管ROS水平的增加在Nrf2-/-小鼠中顯著加劇，并伴有嚴(yán)重的內(nèi)皮功能障礙，表現(xiàn)為乙酰膽堿誘導(dǎo)的主動(dòng)脈松弛減弱和細(xì)胞間粘附分子-1和TNF-α表達(dá)增加（ Ungvari等，2011）。
NRF2在組織特異性胰島素抵抗中起復(fù)雜作用。因此，與野生型小鼠相比，HFD喂養(yǎng)的Nrf2-/-小鼠由于肝臟和骨骼肌中胰島素信號(hào)的增強(qiáng)而表現(xiàn)出更好的胰島素敏感性，但相反，這些小鼠由于與病理ROS形成相關(guān)的肝脂毒性過(guò)高而產(chǎn)生嚴(yán)重的NASH (Meakin等， 2014)。因此，該研究將肝胰島素抵抗與NASH的發(fā)展分離。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，隨后的研究表明，由于CYP2A5酶的表達(dá)減弱，HFD喂養(yǎng)的Nrf22-/-小鼠的肝臟由于GSH的顯著消耗而表現(xiàn)出更高的病理性ROS形成（Cui等人，2013）。NRF2在肝細(xì)胞中的敲低增強(qiáng)了棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，棕櫚酸是一種在胰島素抵抗性肥胖患者中高度升高的脂肪酸。這種效應(yīng)與病理性ROS的產(chǎn)生增加相關(guān)，再次強(qiáng)化了NRF2在NASH進(jìn)展中的關(guān)鍵作用（Pilar Valdecantos等，2015）。
為了進(jìn)一步研究NRF2在代謝綜合征中的作用，我們?cè)谑菟厝狈?ob/ob)小鼠模型中去除NRF2，該模型具有極好的正能量平衡(Xue等， 2013)。有趣的是，全身ob / ob / Nrf2-/-小鼠或脂肪細(xì)胞特異性ob/ob/ Nrf2-/-小鼠顯示白色脂肪量減少，顯示NRF2是脂肪生成的關(guān)鍵參與者。這些小鼠具有更嚴(yán)重的代謝綜合征，其特征在于高脂血癥，加重的胰島素抵抗和高血糖，表明代謝綜合征與病理性ROS形成之間的機(jī)制聯(lián)系。
另一組研究評(píng)估了持續(xù)誘導(dǎo)NRF2在葡萄糖代謝中的作用。NRF2基因誘導(dǎo)利用Keap1的一個(gè)亞型等位基因（Keap1flox/- 突變體）降低肥胖糖尿病db/db小鼠的血糖，是通過(guò)抑制肝細(xì)胞中cAMP-CREB信號(hào)傳導(dǎo)以及其他糖異生基因（例如過(guò)氧化物酶體增殖激活受體輔激活因子-1α）來(lái)抑制肝葡萄糖6磷酸酶（Uruno等，2013）。此外，Keap11敲低小鼠中NRF2活性的增強(qiáng)增加了肝臟中AMP活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，以及骨骼肌中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致葡萄糖耐量的顯著改善（Xu等，2013）。由于NRF2在T2DM背景下的多效活性，所有這些和其他研究的結(jié)果證明需要設(shè)計(jì)多種遺傳和藥理學(xué)策略來(lái)闡明參與全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)控制的組織中的全部NRF2功能。
除了年齡，體重和血糖等糖尿病因素外，與NRF2相關(guān)的遺傳因素在人類中研究較少。在中國(guó)人群中，SNP rs6721961與病理性ROS形成和新診斷的T2DM風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，并且還可能導(dǎo)致胰島素分泌能力受損和胰島素抵抗增加（Wang等，2015）。在墨西哥混血男性中，相同的SNP與糖尿病相關(guān)（Jimenez-Osorio等，2017）。在一項(xiàng)漢族志愿者參與的病例對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)T2DM患者無(wú)論有無(wú)并發(fā)癥，包括周圍神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍和微血管病變，NFE2L2基因4個(gè)SNPs的基因型和等位頻率存在顯著差異(Xu等， 2016b)。
G. 神經(jīng)退行性疾病中的NRF2
NRF2疾病組提供NRF2參與幾種神經(jīng)退行性疾病的證據(jù)，包括AD和PD，其代表老年人最普遍的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙。在神經(jīng)退行性疾病中，低級(jí)病理性ROS形成與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)之間的聯(lián)系尤為重要，因?yàn)榇蠖鄶?shù)這些病理表型的特征在于特定蛋白質(zhì)的異常聚集（圖8）。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中提供了指向蛋白病變中病理ROS形成以及NRF2作為蛋白酶體和自噬調(diào)節(jié)因子的證據(jù)(Pajares等， 2017)。最初，據(jù)報(bào)道自噬貨物蛋白質(zhì)sequestosome 1（SQSTM1）與NRF2競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合KEAP1。最初，有報(bào)道稱自噬貨物蛋白sequestosome 1 (SQSTM1)與NRF2競(jìng)爭(zhēng)與KEAP1的結(jié)合。SQSTM1將KEAP1置于自噬體降解途徑，因此上調(diào)NRF2（Komatsu等，2010）。SQSTM1將KEAP1置于自噬體降解途徑，因此上調(diào)NRF2（Komatsu等，2010）。最近，發(fā)現(xiàn)NRF2調(diào)節(jié)參與自噬起始、貨物識(shí)別、延伸和自溶酶體清除的自噬基因的表達(dá)（Pajares等，2016）。在本研究中，Nrf2-/-小鼠中，轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)人突變淀粉樣前體蛋白和tau蛋白導(dǎo)致淀粉樣病變和tau蛋白病加重。NRF2缺乏癥和神經(jīng)退行性變之間的聯(lián)系被越來(lái)越多的動(dòng)物模型證據(jù)所支持(Johnson and Johnson, 2015)。一般的觀點(diǎn)是受損的神經(jīng)元試圖激活NRF2依賴性轉(zhuǎn)錄，可能是為了增加它們自身的存活率。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞中NRF2的上調(diào)參與代謝補(bǔ)償，包括增加GSH的供應(yīng)以增強(qiáng)其增殖能力（Bolanos，2016），而小膠質(zhì)細(xì)胞中的NRF2上調(diào)使該免疫細(xì)胞恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)（Rojo等，2014a）。Ramsey等人（2007）證明了NRF2在PD患者的多巴胺能神經(jīng)元中的核定位。其他研究發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白前體蛋白和tau損傷神經(jīng)元表達(dá)NRF2及其靶SQSTM1水平升高，可能是通過(guò)自噬清除這些毒性蛋白的補(bǔ)償機(jī)制（Lastres-Becker等，2014; Pajares等，2016）。與這些結(jié)果一致，AD和PD腦中HO-1、NQO1、GCLM和SQSTM1水平升高(van Muiswinkel等， 2004;Cuadrado等，2009;Schipper等，2009;LastresBecker等，2016)。此外，與NRF2表達(dá)相關(guān)的細(xì)胞保護(hù)蛋白，如NQO1和SQSTM1，在路易體中被部分隔離，表明PD患者中NRF2特征的神經(jīng)保護(hù)能力受損（Lastres-Becker等，2016）。這種差異的一種可能解釋是NRF2及其靶基因水平可能在衰老和疾病進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生變化。
NFE2L2的一些SNP單倍型與ALS，AD或PD的風(fēng)險(xiǎn)降低或延遲發(fā)作相關(guān)。在關(guān)于先前與高基因表達(dá)相關(guān)的三種功能性啟動(dòng)子SNPs的兩項(xiàng)研究中分析了ALS的發(fā)病。有趣的是，這種單倍型與ALS發(fā)病延遲4年有關(guān)（Bergstrom等，2014），但另一項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)性（LoGerfo等，2014）。關(guān)于AD，一個(gè)單倍型等位基因與AD的2年早期發(fā)病相關(guān)，表明NFE2L2基因的變體可能影響AD進(jìn)展（von Otter等，2010b）。已經(jīng)更詳細(xì)地分析了NFE2L2與PD的遺傳關(guān)聯(lián)。NFE2L2啟動(dòng)子中的三個(gè)SNPs（rs6721961，rs6706649和rs35652124）在病例對(duì)照研究中被證明為保護(hù)性單倍型（von Otter等，2010a）。這種單倍型在瑞典隊(duì)列中延遲了疾病的發(fā)作，甚至降低了波蘭隊(duì)列中PD的風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果得到了四項(xiàng)新的獨(dú)立的歐洲病例對(duì)照研究的支持（von Otter等，2014），但未在臺(tái)灣人群中復(fù)制（Chen等，2013），這表明種族和環(huán)境因素存在差異。另一種方法是將來(lái)自嗅黏膜的PD細(xì)胞暴露于煙提物或殺蟲(chóng)劑中，以評(píng)估基因-環(huán)境的相互作用，并且鑒定了幾種影響對(duì)這些毒素的易感性的SNPs（Todorovic等，2015）?？偠灾?，NRF2的輕微激活（例如對(duì)于NFE2L2基因的某些功能性單倍型所發(fā)現(xiàn)的）應(yīng)該足以觸發(fā)大腦中的保護(hù)機(jī)制。
IV. 癌癥中Keap1的悖論
NRF2在腫瘤發(fā)生和進(jìn)一步腫瘤進(jìn)展中的作用似乎存在明顯的二分法。一方面，通過(guò)激活生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，NRF2可以防止化學(xué)誘導(dǎo)的癌癥發(fā)生。臨床前研究表明NRF2在大鼠體內(nèi)經(jīng)藥理激活后，對(duì)黃曲霉毒素B(1)誘導(dǎo)的肝癌具有完全的保護(hù)作用(Johnson等， 2014)。相反，NRF2引發(fā)的保護(hù)性反應(yīng)在確定的癌癥中提供了生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，這將是本節(jié)的重點(diǎn)。不斷增加的ROS水平可以通過(guò)改變基因組穩(wěn)定性來(lái)維持腫瘤發(fā)生，同時(shí)激活特定的氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖的炎癥過(guò)程（Reuter等，2010）。因此，NRF2的上調(diào)代表癌細(xì)胞適應(yīng)的機(jī)制，以耐受推動(dòng)腫瘤進(jìn)展的高ROS水平（Schumacker，2006）以及維持導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移形成的癌癥干細(xì)胞（Ryoo等，2016）。例如，來(lái)自人類結(jié)腸直腸腫瘤的癌癥干細(xì)胞中的NRF2特征指出了由高水平的GCLC，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和硫氧還蛋白還原酶-1介導(dǎo)的保護(hù)機(jī)制，這是這些細(xì)胞抵抗應(yīng)激物和化學(xué)治療劑的能力的基礎(chǔ)（Emmink等，2013）。從這個(gè)角度來(lái)看，NRF2在癌細(xì)胞中表現(xiàn)得像一個(gè)致癌基因，通過(guò)誘導(dǎo)ARE介導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)的慢性激活，可以幫助其適應(yīng)其氧化環(huán)境（Panieri和Santoro，2016）。已經(jīng)報(bào)道了NRF2的惡性激活的幾種機(jī)制，包括體細(xì)胞突變，表觀遺傳學(xué)和致癌信號(hào)傳導(dǎo)改變。
據(jù)報(bào)道，沿著NFE2L2的編碼序列在癌癥中接近600個(gè)體細(xì)胞突變（Gao等人，2017）。在圖9中，我們顯示了來(lái)自10,000名癌癥患者的數(shù)據(jù)集的結(jié)果（Zehir等人，2017）。在大多數(shù)情況下，這些突變改變了NRF2的DLG和ETGE基序與KEAP1的相互作用，從而誘導(dǎo)NRF2在幾種實(shí)體瘤（包括食道癌，皮膚癌，肺癌和喉癌）中的過(guò)度活化（Kim等，2010b; Taguchi和 Yamamoto，2017）。例如，在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌中，NRF2功能獲得性突變與腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后不良相關(guān)，其原因包括增殖增加、獨(dú)立依附生存以及對(duì)化療和放療的抵抗(Shibata 等， 2011)。KEAP1基因中的功能喪失突變?cè)谝恍?shí)體腫瘤例如肺癌中也是常見(jiàn)的（Singh等人，2006）?；谶@一通路調(diào)控β-TrCP/NRF2的有力證據(jù)，奇怪的是在NRF2與β-TrCP的交界面未發(fā)現(xiàn)干擾體突變。這一事實(shí)表明，由于未知的原因，這些突變是不可生存的，或者β-TrCP逃逸導(dǎo)致NRF2水平的升高不足以驅(qū)動(dòng)致癌性。
盡管如此，體細(xì)胞突變僅在一小部分癌癥患者中引起長(zhǎng)期/慢性NRF2激活。在基因表達(dá)水平上，有趣的是位于人NRF2基因的ARE增強(qiáng)子的SNP rs6721961（-617C>A）的等位基因消除了NRF2的自身誘導(dǎo)，這與這些癌癥患者的顯著存活相關(guān)（Okano等，2013）。已經(jīng)在肺腫瘤中描述了由于KEAP1的三個(gè)CpG位點(diǎn)的啟動(dòng)子高甲基化引起的表觀遺傳變化，導(dǎo)致隨后的NRF2活化，其可以通過(guò)5-氮雜-2’-脫氧胞苷處理逆轉(zhuǎn)NRF2的活化（Wang等，2008)。最近已經(jīng)回顧了miRNAs在NRF2水平的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)中的作用（Kurinna和Werner，2015）。簡(jiǎn)而言之，miR200a靶向人乳腺癌細(xì)胞中的KEAP1 mRNA，導(dǎo)致其降解并隨后激活NRF2（Eades等，2011）。反過(guò)來(lái)，miR28促進(jìn)NRF2 mRNA的降解（Yang等人，2011）。
致癌基因或突變的腫瘤抑制因子可以增強(qiáng)癌癥中NRF2的活化。KRAS，BRAF或c-MYC的內(nèi)源性致癌等位基因上調(diào)NRF2，可能是通過(guò)致癌基因介導(dǎo)的ROS和隨后的KEAP1慢性失活（DeNicola等，2011）。腫瘤抑制因子p53的突變形式，通過(guò)增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)攝取和構(gòu)建塊的合成來(lái)維持癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，也可以通過(guò)與結(jié)合NRF2啟動(dòng)子的Sp1轉(zhuǎn)錄因子的串?dāng)_來(lái)上調(diào)NRF2（Tung等，2015）。
各種蛋白激酶對(duì)NRF2（磷酸-NRF2）的磷酸化是107種肝細(xì)胞癌中潛在的激活機(jī)制。增加的磷酸化NRF2水平與表現(xiàn)出這種獨(dú)特表型的患者的KEAP1表達(dá)降低和5年總體存活率差有關(guān)（Chen等，2016）。此外，磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）腫瘤抑制因子的突變維持過(guò)度活躍的和致癌的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT信號(hào)傳導(dǎo)，并由于為NRF2蛋白酶體降解的PTEN / GSK-3 / β-TrCP途徑的下調(diào)而導(dǎo)致NRF2活性增加。（Rada等，2011，2012; Cuadrado，2015）。針對(duì)PTEN / GSK-3 / β-TrCP途徑的治療干預(yù)措施應(yīng)考慮到GSK-3既可作為腫瘤抑制因子又可作為腫瘤啟動(dòng)子，并且還與癌癥干細(xì)胞的產(chǎn)生有關(guān)（McCubrey等，2014）。
一些應(yīng)激誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)與KEAP1相互作用，因此在癌細(xì)胞中,這些蛋白與KEAP1結(jié)合的NRF2競(jìng)爭(zhēng)。因此，NRF2逃脫了KEAP1介導(dǎo)的降解。NRF2與KEAP1結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手之一是自噬銜接蛋白SQSTM1的磷酸化形式，該蛋白發(fā)生在癌細(xì)胞用于維持自身生長(zhǎng)的選擇性自噬過(guò)程中(Shimizu等， 2016)。還證明了促進(jìn)癌癥干細(xì)胞中細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21通過(guò)其KRR基序與NRF2中的DLG和ETGE基序的相互作用抑制NRF2與KEAP1的結(jié)合（Chen等人，2009）。最近，顯示具有ETGE基序的二肽基肽酶3可以與NRF2競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合KEAP1（Hast等人，2013）。可能由氧化還原狀態(tài)的長(zhǎng)期改變誘導(dǎo)的二肽基肽酶3的過(guò)表達(dá)與ARE基因的表達(dá)增加和預(yù)后不良相關(guān)，特別是在雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌中（Lu等人，2017）。
NRF2誘導(dǎo)導(dǎo)致癌癥進(jìn)展的代謝變化。例如，一項(xiàng)多平臺(tái)非靶向代謝組學(xué)研究確定了乳腺腫瘤樣本中代謝物變化的模式（Tang等，2014）。他們發(fā)現(xiàn)GSH和3-（4-羥基苯基）乳酸通過(guò)與NRF2的相互作用與BRCA1參與氧化還原穩(wěn)態(tài)呈正相關(guān)。代謝組學(xué)研究還表明，NRF2可以增加癌細(xì)胞中的有氧糖酵解，以支持其高能量需求。這通過(guò)NRF2介導(dǎo)的錳-超氧化物歧化酶表達(dá)的誘導(dǎo)發(fā)生，導(dǎo)致線粒體過(guò)氧化氫的產(chǎn)生升高和AMPK的活化。該過(guò)程由caveolin-1調(diào)節(jié)，其直接結(jié)合NRF2和KEAP1，并阻礙NRF2活化并因此阻礙糖酵解轉(zhuǎn)變。這顯然解釋了為什么通常更具侵略性的糖酵解腫瘤具有caveolin-1低/ Mn超氧化物歧化酶高的表型（Hart等，2016）。NRF2還可以驅(qū)動(dòng)葡萄糖和谷氨酰胺向腫瘤細(xì)胞增殖所需的合成代謝途徑（Mitsuishi等，2012）。在PI3K-AKT信號(hào)通路活躍和KEAP1活性缺失的情況下，NRF2被證明可以誘導(dǎo)癌癥中葡萄糖代謝從糖酵解向合成代謝途徑(嘌呤合成)的轉(zhuǎn)移(Mitsuishi等， 2012;Xu等， 2016a)。以上這一點(diǎn)被強(qiáng)調(diào)通過(guò)NRF2介導(dǎo)的參與磷酸戊糖途徑的基因轉(zhuǎn)錄和NADPH（葡萄糖6磷酸脫氫酶;磷酸葡萄糖酸脫氫酶，蘋果酸酶1，異檸檬酸脫氫酶1，轉(zhuǎn)酮醇酶和轉(zhuǎn)醛酶）的產(chǎn)生以及涉及嘌呤核苷酸合成（磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶，亞甲基四氫葉酸脫氫酶2）的相關(guān)基因。
NRF2的激活賦予癌細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的事實(shí)可能會(huì)爭(zhēng)辯說(shuō)，在這項(xiàng)工作中提到的慢性疾病NRF2的藥理學(xué)活化可能意味著患癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)。然而，必須考慮到NRF2的致癌活性需要其基因或KEAP1發(fā)生突變，從而導(dǎo)致NRF2信號(hào)的持續(xù)高水平誘導(dǎo)。但在藥理學(xué)治療中并非如此，在藥理學(xué)治療中，調(diào)節(jié)藥物劑量和NRF2活性是可能的。此外，經(jīng)驗(yàn)證據(jù)表明，參與NRF2激活劑臨床試驗(yàn)的受試者沒(méi)有顯示出更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。自從2013年獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)以來(lái)，已經(jīng)服用NRF2活化劑富馬酸二甲酯數(shù)年的MS患者就是最好的例證。相反，在癌癥患者中使用NRF2抑制劑可能導(dǎo)致NRF2疾病組中描述的病理表型的表現(xiàn)。當(dāng)NRF2抑制劑到達(dá)臨床時(shí)，這種可能性需要進(jìn)一步研究。
V. NRF2藥物組
本節(jié)試圖開(kāi)發(fā)一種NRF2藥物組，該藥物組可用于未來(lái)的臨床指導(dǎo)，以NRF2疾病組的病理表型為中心靶向NRF2進(jìn)行治療。如圖2B中所述，通過(guò)靶向KEAP1來(lái)正在尋求NRF2的藥理學(xué)活化以增加其穩(wěn)定性。這些策略基于發(fā)現(xiàn)改變KEAP1結(jié)構(gòu)的親電化合物或阻止NRF2與KEAP1對(duì)接的小分子。雖然尚未經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，但GSK-3抑制劑應(yīng)阻止b-TrCP識(shí)別NRF2，并且可發(fā)現(xiàn)一些化合物以防止NRF2與b-TrCP的結(jié)合。用靶向bZip二聚化結(jié)構(gòu)域的化合物分析NRF2的抑制作用，以防止形成活性NRF2 / MAF異二聚體。通過(guò)與其他轉(zhuǎn)錄因子比較，可能發(fā)現(xiàn)阻礙NRF2 / MAF異二聚體與ARE結(jié)合的小分子（圖9C）。本節(jié)總結(jié)了新藥物發(fā)現(xiàn)和重新調(diào)整藥物用途的轉(zhuǎn)化觀點(diǎn)中最重要的發(fā)現(xiàn)。 A. 親電NRF2誘導(dǎo)劑
大多數(shù)已知的生理學(xué)或藥理學(xué)NRF2誘導(dǎo)劑是親電分子，其通過(guò)氧化或烷基化共價(jià)修飾富含硫醇的KEAP1蛋白中存在的半胱氨酸殘基（Hur和Gray，2011; Satoh等，2013）。KEAP1是最適合作為親電子或氧化還原傳感器的蛋白質(zhì)之一，因?yàn)樗谌梭w中含有27個(gè)半胱氨酸殘基，并起到親電子陷阱的作用。KEAP1的半胱氨酸C151，C273和C288似乎是最容易發(fā)生親電子反應(yīng)的（圖2B），盡管存在一些特異性（Yamamoto等，2008; Saito等，2015）。親電子加合物以兩種不同的方式抑制KEAP1。 一種是誘導(dǎo)KEAP1的構(gòu)象變化，這將導(dǎo)致其對(duì)NRF2的結(jié)合能力喪失。另一個(gè)是阻斷KEAP1和CUL3 / RBX1之間的相互作用，導(dǎo)致KEAP1與NRF2的隔離以及新合成的NRF2的進(jìn)一步穩(wěn)定化（Rachakonda等，2008; Baird和Dinkova-Kostova，2013; Cleasby等， 2014; Saito等，2015）。NRF2調(diào)制劑的至少30項(xiàng)近期專利在世界國(guó)際產(chǎn)權(quán)組織中被收錄。這些專利正在保護(hù)查爾酮衍生物，新型酰胺三萜衍生物，氘取代的富馬酸衍生物，3-烷基氨基-1H-吲哚丙烯酸酯衍生物，甲醇酰胺，含有活化乙烯基的芐基衍生物，穿心蓮內(nèi)酯或[S]+阿撲嗎啡，以及倍半萜內(nèi)酯衍生物（Sun等，2017）。盡管從臨床前概念驗(yàn)證的角度來(lái)看，大多數(shù)這些化合物在某種程度上被證明是有用的，但它們的臨床價(jià)值迄今通常非常有限。其中只有少數(shù)藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，而食品和藥物管理局(Food and Drug Administration)或歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)等監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥物更少。我們?cè)谶@項(xiàng)研究中討論了轉(zhuǎn)化管道中最發(fā)達(dá)的NRF2激活劑。
富馬酸酯是KEAP1改性劑的最突出的例子，并且富馬酸二甲酯（DMF）是迄今為止唯一的食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的藥物，其注冊(cè)為NRF2活化劑。單酯形式的DMF，富馬酸單甲酯（MMF）被描述為其活性代謝物。DMF和MMF是邁克爾受體，其直接與KEAP1中存在的半胱氨酸殘基反應(yīng)（Lin等，2011）。
從NRF2的功能尚不清楚開(kāi)始，DMF和其他富馬酸酯已經(jīng)用于治療牛皮癬超過(guò)50年。該化合物在歐洲以商品名Fumaderm獲得許可。臨床試驗(yàn)顯示，在DMF治療12-16周后，銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)降低至50％-80％（Altmeyer等，1994; Mrowietz等，1998）。最近，在III期試驗(yàn)（BRIDGE）中，DMF已證明其在治療患有中度至重度慢性斑塊狀銀屑病的成人中的功效（Mrowietz等，2017）。富馬酸鹽在銀屑病病變緩解中的作用機(jī)制包括外周T細(xì)胞數(shù)量的減少以及從Th1向Th2免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)變（Ghoreschi等，2011; Tahvili等，2015）。在另一種自身免疫性疾病SLE中，富馬酸酯已被用作治療嚴(yán)重、廣泛和難治性皮膚表現(xiàn)的全身聯(lián)合療法（Saracino和Orteu，2017）。
2013年，DMF以商品名Tecfidera被批準(zhǔn)用于治療MS（Xu等，2015）。在MS患者中使用DMF是通過(guò)在EAE的MS小鼠模型中獲得的陽(yáng)性結(jié)果推動(dòng)的。對(duì)疾病進(jìn)程和組織學(xué)的顯著治療效果與脊髓中巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥顯著減少有關(guān)。血液中的多重細(xì)胞因子分析證明DMF處理的動(dòng)物中抗炎細(xì)胞因子IL-10的增加（Schilling等人，2006）。此外，DMF還改善了野生型中髓鞘，軸突和神經(jīng)元的保存，但在Nrf2-/-小鼠中沒(méi)有（Ellrichmann等，2011）。在人類中，DMF顯示MS病變和年復(fù)發(fā)率顯著降低（Schimrigk等，2006）。兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)DEFINE和CONFIRM證實(shí)了這些結(jié)果（Fox等，2012; Gold等，2012）。因此，DMF目前被用作復(fù)發(fā)緩解型MS的第一線治療，其不能通過(guò)傳統(tǒng)療法治療。新的DMF配方正在測(cè)試和申請(qǐng)專利，以提高藥物的生物利用度和功效（Sun等，2017）。例如，MMF已被用于開(kāi)發(fā)第二代NRF2誘導(dǎo)物作為前藥（Zeidan等，2014）。鉛化合物ALKS-8700，一種MMF的2-（2,5-二氧代-1-吡咯烷基）乙酯衍生物，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為MMF，因此提高了其生物利用度并減少了胃腸道副作用。ALKS-8700目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)（EVOLVE MS）。
DMF和MMF調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。例如，它們通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子的釋放并因此減少DCs處理抗原的能力來(lái)抑制DCs的成熟。此外，DMF和MMF激活天然殺傷細(xì)胞以裂解DCs并增強(qiáng)DCs和T細(xì)胞的凋亡（Ghoreschi等，2011; Al-Jaderi和Maghazachi，2015）。因此，DMF和MMF阻礙T細(xì)胞介導(dǎo)的自身反應(yīng)。一些研究表明，DMF還通過(guò)觸發(fā)GSH耗竭誘導(dǎo)II型DCs，這導(dǎo)致HO-1活性增強(qiáng)和STAT1磷酸化抑制。這些經(jīng)典的II型DCs抑制Th1和Th17介導(dǎo)的反應(yīng)，支持Th2的反應(yīng)。此外，通過(guò)DCs增加IL-10的產(chǎn)生有利于CD4+T細(xì)胞向抑制性Treg表型的分化（Ockenfels等，1998; Ghoreschi等，2011）。DMF還抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)位（Peng等，2012），從而在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞（Brennan等，2017）以及外周血單核細(xì)胞（Eminel等，2017）中產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，如TNF-α，IL-1β，IL-6，趨化因子，粘附分子和一氧化氮。此外，DMF發(fā)揮抗血管生成作用，其依賴于內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2表達(dá)的下調(diào)（Meissner等，2011）。最近的研究結(jié)果表明，DMF減少了CD4+，CD8+，Th1和Th17細(xì)胞的數(shù)量，而CD4+/CD8+比例和Th2亞群在這些患者的血液中增加。有趣的是，DMF/MMF對(duì)T細(xì)胞活化的抑制作用主要局限于記憶T細(xì)胞(Wu等， 2017)。DMF或MMF的這些免疫調(diào)節(jié)活性對(duì)于保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞免受ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有重要意義（Scannevin等，2012）。
其他機(jī)制可以解釋NF-κB的抑制，而與NRF2活化無(wú)關(guān)。因此，DMF可能與幾種調(diào)節(jié)NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)中的半胱氨酸殘基相互作用（Blewett等，2016）。此外，DMF可以抑制泛素偶聯(lián)酶，從而防止NF-κB的IkB抑制因子在IL-1β或Toll樣受體激動(dòng)劑的作用下降解(McGuire等， 2016)。此外，DMF直接結(jié)合蛋白激酶C-θ中的特定半胱氨酸殘基，這是參與T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵激酶（Blewett等，2016）。此外，MMF和DMF激活羥基羧酸受體-2，導(dǎo)致NF-κB的抑制和促炎細(xì)胞因子和粘附分子的下調(diào)（Chen等，2014; Gillard等，2015）并導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少 （Chen等，2014）。盡管這些NRF2非依賴性作用與EAE的急性炎癥期相關(guān)，但DMF在慢性自身免疫性脫髓鞘中的神經(jīng)保護(hù)功效取決于NRF2活化（Linker等，2011）。在Nrf2-/-和野生型小鼠中DMF治療的臨床益處與炎性Th1和Th17細(xì)胞的減少以及抗炎M2單核細(xì)胞的誘導(dǎo)相關(guān)。同時(shí)，在野生型中觀察到CD80和CD86共刺激分子的表達(dá)降低，但在Nrf2-/-小鼠中未觀察到，表明至少這些作用是NRF2依賴性的（Schulze-Topphoff等，2016）。
DMF用于治療自身免疫疾病的成功表明，具有由慢性，低級(jí)炎癥和病理性ROS形成強(qiáng)調(diào)的共同病理機(jī)制的其他疾病可能受益于該藥物的重新定位。在亨廷頓舞蹈病的小鼠模型中，DMF治療保留了存活率、肌肉功能和體重，這與完整神經(jīng)元數(shù)量的增加有關(guān)（Ellrichmann等，2011）。此外，在最近的PD臨床前研究中，使用該疾病的α-突觸核蛋白病模型，由于自噬誘導(dǎo)受損，DMF在野生型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，但在Nrf2-/-小鼠中則不具有神經(jīng)保護(hù)作用（Lastres-Becker等，2016）。
DMF被證明可預(yù)防糖尿病小鼠的內(nèi)皮功能障礙和心血管病理性ROS形成和炎癥（Sharma等，2017），并且在注射鏈脲佐菌素后載脂蛋白E缺陷小鼠中動(dòng)脈粥樣硬化、腎功能不全和其他糖尿病并發(fā)癥減少（Tan等，2014）。此外，一些研究表明，DMF可能通過(guò)抑制NF-κB途徑發(fā)揮抗腫瘤活性，因此在治療侵襲性癌癥中增加了治療價(jià)值（Kastrati等，2016）。DMF是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法中老藥新用概念的相關(guān)實(shí)例。
合成三萜類化合物是2-氰基-3,12-二氧代 - 油酸-1,9（11） - 二烯-28-酸鹽（CDDO; 巴多索隆，RTA401）的衍生物，其類似于天然產(chǎn)物齊墩果酸。它們通過(guò)其α-β不飽和支架表現(xiàn)出邁克爾受體活性，并且代表了最有效的NRF2誘導(dǎo)劑（Sun等，2017）。它們與KEAP1的C151相互作用并阻礙其與CUL3的相互作用，從而導(dǎo)致NRF2激活（Cleasby等，2014）。原理證明研究強(qiáng)烈支持合成的三萜類化合物用于退行性疾病，并且正在成為Reata / Abbott作為炎癥抗氧化劑調(diào)節(jié)劑的深入研究的焦點(diǎn)。例如，CDDO-咪唑（CDDO-Im RTA403）在野生型而非Nrf2-/-小鼠的腹膜中性粒細(xì)胞中誘導(dǎo)各種抗氧化基因（Hmox1，Gclc，Gclm和Nqo1）的表達(dá)，并減弱LPS誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生和產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而降低死亡率（Thimmulappa等，2006b）。CDDO-乙基酰胺（RTA405）和CDDO-CDDO-三氟乙基酰胺（RTA 404）在毒素誘導(dǎo)的PD模型（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）中測(cè)量的所有終點(diǎn)均具有顯著作用 （Kaidery等，2013）。在MS的EAE模型中，CDDOCDDO-三氟乙基酰胺抑制炎癥、病理性ROS形成和髓鞘變性（Pareek等，2011）。
CDDO-甲酯（CDDO-Me，RTA 402）是在用于治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)中達(dá)到的第一個(gè)CDDO（Pergola等，2011）。雖然第二階段的結(jié)果非常令人鼓舞，但由于心血管安全問(wèn)題（Zhang，2013），CDDO-Me后來(lái)在第三階段（BEACON試驗(yàn)）被撤回，這與NRF2無(wú)關(guān)，但最有可能是脫靶改變內(nèi)皮素信號(hào)傳導(dǎo)（de Zeeuw等，2013; Chin等，2014）。目前，CDDO-Me正在進(jìn)行臨床研究，作為Alport綜合征和肺動(dòng)脈高壓的潛在治療方法（表2）。為了改善其安全性，進(jìn)一步的研究導(dǎo)致了CDDO-二氟丙酰胺(RTA-408, omaveloxone)的開(kāi)發(fā)，該藥物目前正在進(jìn)行二期試驗(yàn)，用于治療弗里德雷希的共濟(jì)失調(diào)、眼部炎癥和眼部手術(shù)后疼痛。
奧替普拉是一種有機(jī)硫化合物，用作抗血吸蟲(chóng)病藥物，目前正在進(jìn)行III期試驗(yàn)，用于治療非酒精性脂肪性肝炎。用于治療亨廷頓氏病的高級(jí)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)發(fā)中，米諾環(huán)素是一種抗生素，由于NRF2活化而具有神經(jīng)保護(hù)作用（Kuang等，2009）。用于治療急性腎病的I期臨床研究中的另一種NRF2誘導(dǎo)劑是CXA-10，一種通過(guò)激活NRF2具有抗炎特性的硝基脂肪酸（Batthyany和Lopez，2015）。近年來(lái)，許多具有相同作用機(jī)制的NRF2誘導(dǎo)劑已被描述(Buendia等， 2015a,b, 2016)，其中一些還處于臨床前研究階段，如化合物VEDA-1209，它是一種查爾酮衍生物，具有良好的抗炎作用，可用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療。
SFN是由有機(jī)硫化合物蘿卜硫苷的酶促裂解產(chǎn)生的異硫氰酸酯，其存在于西蘭花、卷心菜和其他十字花科植物的芽苗中。催化反應(yīng)由植物中發(fā)現(xiàn)的黑芥子酶和胃腸道的微生物群驅(qū)動(dòng)（Kensler等，2013）。催化反應(yīng)由植物中發(fā)現(xiàn)的黑芥子酶和胃腸道的微生物群驅(qū)動(dòng)（Kensler等，2013）。最近，SFN已經(jīng)通過(guò)化學(xué)合成獲得（Kim等，2015）。通過(guò)向患有T2DM的患者施用含有SFN的花椰菜芽粉，實(shí)現(xiàn)了SFN向臨床的轉(zhuǎn)化（Bahadoran等，2012）。西蘭花粉降低血漿丙二醛和氧化低密度脂蛋白（LDL），提高總抗氧化能力。心血管危險(xiǎn)因素如血清甘油三酯，氧化LDL/LDL比率和血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（甘油三酯對(duì)數(shù)/高密度脂蛋白比率）也降低。此外，促炎標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白和IL-6減少。在最近的一項(xiàng)研究中，SFN作為濃縮西蘭花芽提取物使用，通過(guò)NRF2的核轉(zhuǎn)位抑制肝細(xì)胞葡萄糖的生成，并降低參與糖異生的關(guān)鍵酶的表達(dá)。此外，SFN降低了患有T2DM的肥胖患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白（Axelsson等，2017）。SFN誘導(dǎo)的NRF2活化通過(guò)降低ROS負(fù)荷和抑制NF-κB和TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)保護(hù)腎細(xì)胞免于狼瘡性腎炎（Jiang等，2014a）。
關(guān)于神經(jīng)退行性疾病，已經(jīng)表明SFN穿過(guò)血腦屏障并提供足夠的腦生物利用度來(lái)激活NRF2特征并減少LPS誘發(fā)的神經(jīng)炎癥，這反映在促炎性標(biāo)志物（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、IL-6、TNF-α）的減少中和海馬中的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生（Innamorato等，2008）。SFN還保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受帕金森病毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶的影響，并減弱星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生（Jazwa等，2011）。與這些發(fā)現(xiàn)一致，SFN降低了磷酸化tau水平并增加了Beclin-1和LC3-II，表明NRF2活化可能通過(guò)大腦中的自噬促進(jìn)這種毒性蛋白的降解（Jo等，2014）。SFN處理的脊髓損傷大鼠炎癥因子水平明顯降低，挫傷體積減小，協(xié)調(diào)性改善(Wang等， 2012)。該藥還通過(guò)保留血腦屏障和減少病理性ROS形成和炎癥細(xì)胞數(shù)量來(lái)改善EAE（Li等，2013）。SFN迄今已用于至少32項(xiàng)針對(duì)慢性疾病的臨床研究，如癌癥、哮喘、慢性腎病、T2DM、囊性纖維化、自閉癥和精神分裂癥（Duran等，2016; Houghton等，2016）（表2）。
表2. 選擇的NRF2誘導(dǎo)劑作為KEAP1的親電子修飾劑
該引用對(duì)應(yīng)于ClinicalTrials.gov中的代碼。
總之，這些觀察結(jié)果為其他SFN衍生化合物的開(kāi)發(fā)鋪平了道路，這些化合物表現(xiàn)出更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。SFN是一種在親水性介質(zhì)中穩(wěn)定性較差的油性物質(zhì)。其物理化學(xué)特征促使Evgen Pharma（Wilmslow，Cheshire，England）開(kāi)發(fā)出一種環(huán)糊精復(fù)合物制劑Sulforadex，該制劑正在進(jìn)行用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的II期臨床試驗(yàn)。SFN還與褪黑激素雜交以產(chǎn)生ITH12674，該化合物被設(shè)計(jì)為具有用于治療腦缺血的雙重藥物-前藥作用機(jī)制（Egea等人，2015）。
姜黃素是姜黃中發(fā)現(xiàn)的主要類姜黃素，已被用于治療肥胖癥、代謝綜合征和前驅(qū)糖尿病。采用氣相色譜-電子沖擊質(zhì)譜法對(duì)姜黃素對(duì)大鼠肝臟的影響進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)研究。間斷攝入姜黃素可上調(diào)NRF2，并在抗肝損傷方面發(fā)揮抗氧化和抗炎作用（Qiu等，2016）。口服姜黃素可有效降低血清甘油三酯、IL-1β、IL-4和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，以及增加血液中脂聯(lián)素水平。在T2DM患者中，姜黃素降低空腹血糖，糖化血紅蛋白，血清游離脂肪酸，甘油三酯和尿酸的水平，并增加脂蛋白脂肪酶的水平（Na等，2013; Chuengsamarn等，2014）。
白藜蘆醇是一種保護(hù)植物免受真菌感染的多酚，存在于葡萄皮、紅葡萄酒、漿果和許多其他植物中。白藜蘆醇通過(guò)下調(diào)KEAP1表達(dá)和激活蛋白去乙?；竤irtuin-1來(lái)激活NRF2信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗氧化作用(Ungvari等， 2010)。在健康受試者中，白藜蘆醇的飲食施用防止了血漿中膽固醇、內(nèi)毒素、促氧化劑和炎性標(biāo)記物（p47phox，KEAP1，IL-1β和TNF-α）的升高。這些事件與NRF2活性的升高相關(guān)，NRF2活性升高是由NRF2靶標(biāo)NQO1和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)增強(qiáng)所確定的（Ghanim等，2011）。在T2DM患者中，治療4周后胰島素敏感性得到改善，這通過(guò)AKT增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，病理性ROS形成減少和糖化血紅蛋白水平降低來(lái)確定（Brasnyo等，2011; Bhatt等，2012）?？偟膩?lái)說(shuō)，白藜蘆醇在動(dòng)物模型和患者中可預(yù)防高血壓、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、糖尿病和代謝綜合征等主要心血管、炎癥、氧化和代謝并發(fā)癥(Xia等， 2017)。
經(jīng)常被忽視的問(wèn)題是親電KEAP1抑制劑缺乏選擇性。親電試劑與細(xì)胞中不同的親核試劑發(fā)生反應(yīng)，從而表現(xiàn)出非靶向和非預(yù)期的副作用。例如，CDDO-Im可與500多種不同的目標(biāo)相互作用（Yore等，2011）。通常，幾種蛋白磷酸酶在其催化中心含有對(duì)氧化還原敏感的半胱氨酸，并且一些KEAP1抑制劑可以修飾和滅活這些磷酸酶，因此擾亂信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。這些磷酸酶之一是PTEN（Lee等，2002; Kitagishi和Matsuda，2013; Han等，2015）。PTEN的催化C124殘基可以通過(guò)與強(qiáng)親電試劑例如CDDO-Im（Pitha-Rowe等，2009）和叔丁基氫醌（Rojo等，2014b）形成加合物來(lái)修飾。然后，PI3K/AKT通路的激活增加涉及GSK-3的抑制和NRF2隨后的穩(wěn)定(圖2C) (Rada等， 2011, 2012)。此外，KEAP1與其他同樣含有高親和力結(jié)合基序ETGE的蛋白相互作用(Hast等， 2013)，如Bcl-2和IKKβ (Kim等， 2010a;Cazanave等，2014)。因此，從KEAP1缺陷細(xì)胞獲得的一些結(jié)果可能不一定與NRF2活化有關(guān)。
B. 用于NRF2激活的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用抑制劑
為了克服選擇性的缺陷，出現(xiàn)了一類阻止NRF2與KEAP1對(duì)接的新型NRF2誘導(dǎo)劑（Richardson等，2015）。通過(guò)先前闡明KEAP1（Padmanabhan等人，2006）的X射線晶體結(jié)構(gòu)與含有NRF2的高親和力結(jié)合ETGE基序的肽結(jié)合，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了PPI抑制劑的使用（Lo等，2006）。KEAP1包含六葉β螺旋槳，具有特定的疏水和親水殘基，參與采用β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)的EGGE基序的對(duì)接。對(duì)接主要受KEAP1的幾個(gè)精氨酸與ETGE基序中的兩個(gè)谷氨酸之間的靜電相互作用的支持（Lo等人，2006; Padmanabhan等人，2006）。NRF2的低親和力DLG基序與KEAP1的對(duì)接也被表征(Tong等， 2007)?；谶@些相互作用，擬肽化合物是PPI抑制劑的第一個(gè)例子，其對(duì)親電試劑的選擇性顯著提高（Hu等，2013; Marcotte等，2013; Winkel等，2015）。這些抑制劑在細(xì)胞中表現(xiàn)出較弱的活性，現(xiàn)在已經(jīng)報(bào)道了一種新的基于循環(huán)肽的激發(fā)策略。這些肽之一顯示出對(duì)KEAP1的高結(jié)合親和力和NRF2的激活，并在小鼠巨噬細(xì)胞中引發(fā)抗炎作用（Lu等，2018）。最近對(duì)KEAP1/NRF2相互作用的新多肽和小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了綜述(Abed等， 2015;Jiang等， 2016)。簡(jiǎn)而言之，最初使用表面等離振子共振和熒光偏振測(cè)定評(píng)估一系列截短的NRF2肽作為PPI的直接抑制劑（Hu等，2013）。抑制能力最小的肽序列為L(zhǎng)DE-ETGE-FL的9-mer序列(Chen等， 2011;Inoyama等，2012)。與此同時(shí)，Wells和合作者（Hancock等，2013）使用噬菌體展示文庫(kù)結(jié)合高通量熒光偏振測(cè)定法搜索新推定的肽配體。他們發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)的天然肽相比，基于NRF2和SQSTM1的ETGE基序的雜合肽對(duì)KEAP1具有更高的結(jié)合活性。為了促進(jìn)細(xì)胞攝取，設(shè)計(jì)一種肽，其中ETGE基序與HIV-Tat蛋白的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和鈣蛋白酶的切割序列（DEETGE-Cal-Tat）融合。該肽在腦缺血的小鼠模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知保護(hù)作用（Tu等，2015）。
已經(jīng)描述了五個(gè)PPI抑制劑家族：四氫異喹啉（Jnoff等，2014; Richardson等，2015），硫嘧啶（Marcotte等，2013），萘（Jiang等，2014b），咔唑酮（Ranjan等，2014）和尿素衍生物（Sato等，2013）。表3匯總了最近針對(duì)這些小分子的專利。 盡管這些化合物非常有前途，但仍需要證明它們對(duì)KEAP1/NRF2相互作用具有選擇性，因?yàn)镵EAP1也至少靶向Bcl2和IKK（Kim等，2010a; Hast等，2013; Cazanave等，2014）。
從可用文庫(kù)中索引的大量化合物中，化合物L(fēng)H601，苯磺?；奏ね?，N-苯基-苯磺酰胺和一系列1,4-二苯基-1,2,3-三唑可能是KEAP1抑制PPI非常適合的候選者（Hu等，2013; Jnoff等，2014; Bertrand等，2015; Wen等，2015; Nasiri等，2016）。這些研究詳細(xì)描述了與KEAP1的原子相互作用、親和力和結(jié)合的熱力學(xué)參數(shù)。這些化合物的治療功效將在未來(lái)的工作中進(jìn)行分析，其中應(yīng)該解決安全性，效力和血腦屏障滲透性。
表3. 選擇的NRF2誘導(dǎo)劑充當(dāng)NRF2-KEAP1蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用抑制劑
C. 用于NRF2激活的Keap1以外的藥物靶
蛋白激酶GSK-3磷酸化NRF2的DSGIS序列中的兩個(gè)絲氨酸殘基以產(chǎn)生一個(gè)磷酸化依賴性降解基序或磷酸化二核（圖2）。該磷酸二核被E3連接酶適配子β-TrCP識(shí)別，導(dǎo)致NRF2的泛素依賴性蛋白酶體降解。因此，GSK-3抑制劑應(yīng)通過(guò)阻止這種磷酸二核的產(chǎn)生來(lái)阻止NRF2降解。GSK-3是AD和其他病理表型中的重要激酶。它使細(xì)胞骨架蛋白tau磷酸化，促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，神經(jīng)原纖維纏結(jié)是病理性細(xì)胞內(nèi)聚集體，其干擾軸突運(yùn)輸并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡（Silva等，2014）。因此，推測(cè)GSK-3抑制可能具有防止神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成和NRF2降解的雙重益處。不幸的是，大多數(shù)用于開(kāi)發(fā)GSK-3抑制劑的管道由于無(wú)效而已經(jīng)停止，盡管在大多數(shù)情況下沒(méi)有很好的證據(jù)表明靶標(biāo)調(diào)節(jié)（Palomo和Martinez，2017）。從概念上講，β-TrCP-磷酸化NRF2相互作用的抑制劑也應(yīng)該導(dǎo)致NRF2活化，因?yàn)樗鼈儜?yīng)該破壞NRF2降解的這一分支（圖2）。β-TrCP的β-螺旋和含有NRF2磷酸二核的肽之間的分子相互作用已經(jīng)通過(guò)NMR解決（Rada等，2012）。正如KEAP1/EGTE所發(fā)生的那樣，最相關(guān)的氨基酸似乎是β-TrCP的幾個(gè)精氨酸殘基，其與DpSGIpS基序的兩個(gè)磷酸絲氨酸相互作用。然而，能夠抑制β-TrCP-磷酸化NRF2相互作用的小分子的發(fā)現(xiàn)仍在進(jìn)行中。
已經(jīng)開(kāi)發(fā)了其他策略來(lái)抑制NRF2抑制因子BACH1，這是一種bZip蛋白，可與MAF蛋白形成異二聚體并阻斷ARE基因的表達(dá)。已經(jīng)在體外描述了HPP-4382化合物對(duì)BACH1的有效抑制（Attucks等，2014），但是，在完整的臨床試驗(yàn)之前，必須在體內(nèi)證明HPP-4382的安全性和功效特征?？紤]到其他途徑也可能影響NRF2的活性，我們有理由推測(cè)，組合方法將是激活該轉(zhuǎn)錄因子的最佳途徑。
D. NRF2抑制劑
NRF2在構(gòu)成性和高度過(guò)表達(dá)時(shí)具有與其致癌活性相關(guān)的“陰暗面”。因此，已提出NRF2抑制作為使癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療藥物或放射療法敏感的機(jī)制（Milkovic等，2017）?？梢栽O(shè)想兩種策略用小分子抑制NRF2：破壞NRF2和MAFs之間的bZip相互作用的PPI抑制劑，以及阻斷NRF2-MAF與ARE結(jié)合的DNA-蛋白質(zhì)相互作用抑制劑（圖9C）。這兩種策略都受到了阻礙，因?yàn)檫@類藥物需要克服蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間以及蛋白質(zhì)-DNA界面（在較小程度上）之間的大量自由能。 然而，已發(fā)現(xiàn)其他bZip轉(zhuǎn)錄因子如STAT3-STAT3，MYC-MAX和JUNFOS（Yap等，2011），并且正在描述NRF2-MAF的新的小分子。例如，malabaricone-A是一種促氧化合物，通過(guò)靶向NRF2克服了白血病抗性（Manna等，2015）。抗壞血酸(維生素C)，一種著名的ROS清除劑，被發(fā)現(xiàn)通過(guò)降低NRF2/ARE復(fù)合物水平，降低GCLC基因的表達(dá)，降低GSH水平，來(lái)增強(qiáng)伊馬替尼耐藥癌細(xì)胞的敏感性（Tarumoto等，2004）。全反式維甲酸是NRF2抑制劑的另一個(gè)實(shí)例，其在體外和體內(nèi)顯著降低有效的親電NRF2誘導(dǎo)物對(duì)NRF2的活化。它激活視黃酸受體α，其與NRF2形成復(fù)合物，因此阻礙轉(zhuǎn)錄因子與ARE基因的結(jié)合（Wang等，2007）。天然產(chǎn)物如鴉膽子苦醇（Ren等，2011; Olayanju等，2015），赭曲霉毒素A（Tarumoto等，2004; Limonciel和Jennings，2014）和葫蘆巴堿（Arlt等，2013）也有被發(fā)現(xiàn)抑制NRF2。然而，他們的作用機(jī)制還沒(méi)有完全明白。事實(shí)上，與現(xiàn)有化合物相關(guān)的一個(gè)重要問(wèn)題是它們可能具有的深遠(yuǎn)的脫靶效應(yīng)。例如，最近發(fā)現(xiàn)鴉膽子苦醇對(duì)蛋白質(zhì)合成具有普遍和非特異性抑制作用，導(dǎo)致NRF2水平下降，而且許多其他快速轉(zhuǎn)換蛋白下降，因此最近不鼓勵(lì)使用鴉膽子苦醇（Harder et al。，2017））。類似地，獸醫(yī)實(shí)踐中使用的抗原蟲(chóng)劑鹵蟲(chóng)酮通過(guò)抑制NRF2積累來(lái)增強(qiáng)癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性，但這種效應(yīng)似乎是間接的，它通過(guò)抑制核糖基轉(zhuǎn)移RNA的合成，這是NRF2以及許多其他含脯氨酸的蛋白質(zhì)的核糖體轉(zhuǎn)化所強(qiáng)烈需要的（Tsuchida等，2017）。
最近報(bào)道了一種識(shí)別選擇性NRF2抑制劑的新方法，即使用小分子抑制劑的高通量定量篩選(Singh等， 2016)。作者確定了一種名為ML385的一流化合物，它最有可能阻止NRF2與其他bZip共激活因子的結(jié)合。該化合物阻斷NRF2轉(zhuǎn)錄活性并使KEAP1缺陷細(xì)胞對(duì)卡鉑和其他化學(xué)治療藥物敏感。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確認(rèn)ML385是否對(duì)NRF2具有選擇性，或者它是否也抑制其他bZip轉(zhuǎn)錄因子。
鑒于NRF2在多種腫瘤病理表型中具有良好的全身效應(yīng)，用小分子抑制劑特異性靶向NRF2似乎提供了一種良好的臨床途徑。然而，有必要確定用NRF2抑制劑治療癌癥是否會(huì)增加NRF2疾病組中的其他病理表型的風(fēng)險(xiǎn)。
E. 藥物新用代替新藥物的發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)
如前所述，許多化合物正在開(kāi)發(fā)中，為與NRF2疾病組相關(guān)的病理表型提供益處。另一種方法是給已經(jīng)在臨床中用于某種病理機(jī)制的藥物一個(gè)新的用途，用于治療與NRF2有關(guān)的其他病理機(jī)制。本節(jié)根據(jù)一些常用藥物在NRF2調(diào)控中的作用，為其重新定位提供依據(jù)。二甲雙胍是T2DM的一線單藥治療。根據(jù)圖6，它為與葡萄糖代謝相關(guān)的病理表型的NRF2亞群提供治療益處。事實(shí)上，SFN可降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，并改善T2DM患者的血糖控制（Axelsson等，2017）。有趣的是，一些證據(jù)表明，二甲雙胍可能有效預(yù)防NRF2疾病組中的其他非糖尿病病理表型，包括心血管疾?。∟esti和Natali，2017），呼吸系統(tǒng)疾?。⊿ato等，2016），消化系統(tǒng)（Bauer和Duca，2016），神經(jīng)退行性疾?。∕arkowicz-Piasecka等，2017），自身免疫（Schuiveling等，2017）和腫瘤（Heckman-Stoddard等，2017）疾病。二甲雙胍的作用機(jī)制尚不完全清楚，但它涉及抑制線粒體復(fù)合物I，從而增加AMP/ATP比值（El-Mir等，2000; Owen等，2000）并導(dǎo)致能量傳感器AMPK的激活（Hardie，2004; Rena等，2017）。重要的是，AMPK激活NRF2（Wang等，2017a; Zhao等，2017），并且該軸的藥理學(xué)靶向可減輕中風(fēng)后的炎癥（Wang等，2017c）或內(nèi)毒素暴露（Ci等，2017; Lv等，2017）。事實(shí)上，二甲雙胍以AMPK依賴的方式激活NRF2，從而抑制臨床前嚙齒動(dòng)物短暫性全腦缺血模型的炎癥反應(yīng)(Ashabi等， 2015;Kaisar等，2017)。葡萄糖代謝和炎癥可能不是二甲雙胍/NRF2作用的唯一病理機(jī)制。實(shí)際上，已經(jīng)描述了氧化還原的其他有益效果（Kocer等，2014; Kelleni等，2015）和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（Tsai等，2017）。
他汀類藥物可預(yù)防和減少心血管病變表型。除了降脂作用外，他汀類藥物似乎可以預(yù)防與NRF2網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的病理機(jī)制，如炎癥（Pantan等，2016; Wu等，2016a; Hwang等，2017）和病理性ROS形成（ Abdanipour等，2014）。它們是3-羥基-3-甲基-戊二酰-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其催化膽固醇合成中的限速反應(yīng)。其他多效性影響包括轉(zhuǎn)錄因子Krüppel樣因子2的上調(diào)，其在肝硬化進(jìn)展期間早期誘導(dǎo)，并減輕肝血管功能障礙的發(fā)展（Marrone等，2015）。最近的證據(jù)表明，至少一些他汀類藥物會(huì)激活NRF2。在分離的肝細(xì)胞中進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，高濃度的辛伐他汀激活了NRF2，可能作為一種防御機(jī)制（Cho等，2013）。用洛伐他汀預(yù)處理神經(jīng)干細(xì)胞激活NRF2途徑并引發(fā)針對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的保護(hù)（Abdanipour等，2014）。在肝硬化中，辛伐他汀激活由Krüppel樣因子2和NRF2形成的軸，以減少星狀細(xì)胞的氧化負(fù)荷和炎癥反應(yīng)，改善肝纖維化，內(nèi)皮功能障礙和門靜脈高壓。辛伐他汀激活NRF2的機(jī)制尚不完全清楚，但似乎涉及NRF2相互作用組中發(fā)現(xiàn)的元素，如絲裂原活化蛋白激酶、PI3K/AKT途徑（Jang等，2016）和GSK-3（Lin等，2016）。
從圖4的NRF2相互作用組可以推斷出藥物新用的其他病例，特別是信號(hào)激酶。如圖2C所示，GSK-3磷酸化NRF2的Neh6結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致β-TrCP的識(shí)別和進(jìn)一步泛素依賴性蛋白酶體降解。GSK-3在沒(méi)有刺激的情況下是活躍的，而在激活A(yù)KT和其他激酶的信號(hào)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致GSK-3在其N端偽底物域磷酸化時(shí)是不活躍的。因此，已知靶向信號(hào)激酶的藥物可用于上調(diào)（GSK-3抑制劑）或下調(diào)（PI3K/AKT抑制劑）NRF2特征。
GSK-3參與NRF2疾病組中發(fā)現(xiàn)的至少一些病理表型，例如糖尿病和神經(jīng)退行性疾?。˙eurel等，2015; Maqbool和Hoda，2017）。從天然和合成來(lái)源發(fā)現(xiàn)了廣泛的GSK-3抑制劑（Khan等，2017），但將GSK-3抑制劑重新利用來(lái)增加NRF2活性的最佳證據(jù)可能源于臨床使用鋰作為情緒穩(wěn)定劑（Chiu等，2013）。雖然此時(shí)在NRF2疾病組中未發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙和抑郁，但很明顯它們表現(xiàn)出神經(jīng)炎癥和退行性病變表型，至少在小鼠模型中暗示NRF2失調(diào)（Martin-de-Saavedra等，2013; Freitas等，2016; Yao等，2016）。
NRF2相互作用組也為阻斷信號(hào)激酶從而激活GSK-3的癌癥藥物抑制NRF2提供了一個(gè)理由。例如，表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑厄洛替尼導(dǎo)致NRF2抑制，參與非小細(xì)胞肺癌中的腫瘤細(xì)胞感覺(jué)（Xiaobo等，2016）。用于治療肝細(xì)胞癌的激酶級(jí)聯(lián)抑制劑索拉非尼也導(dǎo)致NRF2及其下游靶標(biāo)金屬硫蛋白-1（Houessinon等，2016）和亞甲基四氫葉酸脫氫酶1的抑制（Lee等人，2017）。
最后，在兩項(xiàng)相關(guān)研究中，迄今為止一直在尋找可能影響NRF2調(diào)節(jié)的再利用藥物。使用基于熒光相關(guān)光譜的篩選系統(tǒng)，1633種藥物中的兩種顯著增加HepG2細(xì)胞中的NRF2蛋白水平：葉綠酸和bonaphton（Yoshizaki等，2017）。在另一項(xiàng)研究中，分析了連接圖數(shù)據(jù)庫(kù)，其包含用1309種試劑處理的人細(xì)胞系的基因表達(dá)譜（Lamb等，2006; Iorio等，2010）（Zhang等，2017），通過(guò)激活NRF2以尋找有潛力的氧化還原調(diào)節(jié)劑（Xiong等，2014）。該研究發(fā)現(xiàn)阿司咪唑是一種有效的抗組胺藥，用于過(guò)敏性疾病，是一種新型的NRF2激活劑。
VI. 生物標(biāo)志物作為NRF2特征和參與監(jiān)測(cè)目標(biāo)
由于ROS的半衰期短，在毫秒或納秒的范圍內(nèi)，對(duì)患者或群體研究中的氧化還原狀態(tài)的評(píng)估受到阻礙（Ghezzi等，2017b）。因此，病理性ROS形成的生物標(biāo)志物基于測(cè)量ROS留下的痕跡，ROS通常是細(xì)胞分子的末端氧化產(chǎn)物，其中許多是非特異性的（Frijhoff等，2015）。相反，NRF2的激活和其靶基因的后續(xù)表達(dá)是對(duì)生物體對(duì)病理性ROS形成的總暴露的間接但可靠的估計(jì)。由于NRF2激活是對(duì)環(huán)境應(yīng)激源的一種成熟的細(xì)胞反應(yīng)，所以它被認(rèn)為是暴露于異生素的生物標(biāo)志物。在肺部，通過(guò)對(duì)多個(gè)轉(zhuǎn)錄研究的數(shù)據(jù)挖掘，并結(jié)合獨(dú)創(chuàng)性通路分析，報(bào)道了NRF2信號(hào)在健康吸煙者中上調(diào)，因此表明NRF2調(diào)控的抗氧化基因在預(yù)防煙草煙霧的毒性作用中發(fā)揮核心作用(Comandini等， 2010)。類似地，NRF2調(diào)控的一種酶NQO1在過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚患者的肝組織中含量是正常水平的15倍(Aleksunes等， 2006)。疾病與營(yíng)養(yǎng)之間的關(guān)聯(lián)通?；诓豢煽康淖晕覉?bào)告（Archer等，2015）。通過(guò)激活NRF2來(lái)測(cè)量對(duì)營(yíng)養(yǎng)素響應(yīng)的生物標(biāo)志物，據(jù)稱具有有益效果，這可以提供一種可靠的方法來(lái)驗(yàn)證營(yíng)養(yǎng)研究。但是，這種可能性仍未得到探索。與NRF2轉(zhuǎn)錄相關(guān)的變化可用作監(jiān)測(cè)藥物功效的生物標(biāo)志物，所述藥物旨在通過(guò)黃嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶抑制劑減少病理性ROS形成。同樣，可以通過(guò)定義全局蛋白和基因表達(dá)譜來(lái)檢測(cè)和監(jiān)測(cè)環(huán)境化學(xué)品的暴露情況（Ghezzi等，2017a）。這種方法類似于第一階段藥物代謝酶的使用，其中細(xì)胞色素P450是各種異種生物通過(guò)Ah受體誘導(dǎo)的，可以作為海洋污染的指標(biāo)(Cajaraville等， 2000)。12周內(nèi)每日口服富馬酸酯與銀屑病患者皮膚中NRF2靶基因表達(dá)增加有關(guān)（Onderdijk等，2014）。同樣，在接受每日劑量CDDO-Me治療3周的癌癥患者外周血單核細(xì)胞中，NQO1的mRNA水平增加了5倍(Hong等， 2012)。
使用NRF2的轉(zhuǎn)錄特征作為生物標(biāo)記需要很好地了解ARE基因活化所涉及的機(jī)制，因?yàn)榇蠖鄶?shù)NRF2靶標(biāo)受另外的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)。因此，分析幾種ARE基因的表達(dá)很重要。例如，一項(xiàng)使用NRF2作為肺鱗癌治療反應(yīng)預(yù)測(cè)因子的研究提出使用28個(gè)基因來(lái)定義NRF2激活譜(Cescon等， 2015)。
VII. 結(jié)論
系統(tǒng)醫(yī)學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)共同強(qiáng)調(diào)了NRF2在慢性疾病中起基礎(chǔ)性作用的一組病理表型。這些疾病具有共同的機(jī)制，包括氧化，炎癥和代謝改變。 本研究中提出的NRF2相互作用組，NRF2疾病組和NRF2藥物組仍處于早期發(fā)展階段，但它們代表了將NRF2構(gòu)建為一種常見(jiàn)的治療和系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法的首次嘗試。 即將完善的現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)和即將公布的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)將進(jìn)一步提高這一新方法的準(zhǔn)確性，這一新方法是以藥理學(xué)和機(jī)制為基礎(chǔ)的藥物新用。本文為藥物發(fā)現(xiàn)激活或抑制NRF2的綜合策略提供了路線圖，并強(qiáng)調(diào)需要為新藥的開(kāi)發(fā)或針對(duì)NRF2作為慢性病常見(jiàn)成分的藥物的重新利用的轉(zhuǎn)化而努力。Ⅷ. 參考文獻(xiàn)
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